DE1420015C - 2 Hydroxy 5,9-dimethyl 6,7 benzomor phane - Google Patents

Description

2'- Hydroxy- 5,9-dirrtethyl-6,7- benzomorphane
allgemeinen Formel

HO

CU,-

in der R, den Propyl- oder Allylrest bedeutet, sowie deren Säurcadditionssalzc und quaternäre Ammoniu'mverbindungen, mit Propyl- oder Allylchlorid, -bromid oder -jodid wirken im Tierversuch stark analgetisch, ohne die Nebenwirkungen des Morphins aufzuweisen.

Die Herstellung dieser Verbindungen erfolgt durch Umsetzung des 2'-Hydroxy-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphans mit einem Alkylierungsmittel in äquimolaren Mengen, das zur Einführung des Propyl- oder Allylrestes geeignet ist, z. B. das Chlorid, Bromid oder Jodid, und gewünschtenfalls überführung in ein physiologisch unbedenkliches Salz mit einer anorganischen oder organischen Saure oder Quaternisierung mit Propyl- oder Allylchlorid, -bromid oder -jodid.'

Man setzt die Reaktionskomponenten in einem organischen Lösungsmittel, worin sie löslich sind, z. B. in Alkoholen oder Tetrahydrofuran, vorzugsweise unter Ausschluß von Wasser und bei erhöhten Temperaturen, z. B. der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, um.

Das Verfahren liefert besonders gute Ausbeuten, wenn dem Reaktionsgemisch ein Überschuß eines säurebindenden Mittels zugesetzt wird. Als besonders geeignet hat sich der Zusatz von Alkalihydrogencarbonat erwiesen.

Die erhaltenen tertiären Basen können über ihre Salze mit beliebigen Säuren gereinigt werden. Lediglich dann, wenn sie in Form von Salzen pharmazeutisch angewandt werden sollen, darf das Anion der zur Salzbildung dienenden Säure die Toxizität der Base nicht erhöhen oder ihre physiologisch erwünschten Eigenschaften nicht in anderer Weise beeinträchtigen. Als Beispiele für physiologisch unbedenkliche Säuren seien erwähnt: Salzsäure, Bromwasserstoff, Jodwasserstoff, Schwefelsäure, Weinsäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure, Methansulfosäure, Benzoesäure und Toluolsulfonsäure.

Die Quaternisierung der tertiären Basen erfolgt zweckmäßigerweise in Anwesenheit eines für die Reaktion inerten organischen Lösungsmittels und bei erhöhten Temperaturen, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches. Als inerte Lösungsmittel haben sich insbesondere Ketone bewährt. Statt in einem inerten Lösungsmittel kann man aber auch mit einem großen Überschuß des Quaternisierungsmittels arbeiten.

Bei der Herstellung solcher quartärer Salze, in denen die gleiche Gruppe R₁ noch einmal eingeführt werden der soll, kann die Einführung beider Reste in das 2'-Hydroxy-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan in einer Stufe erfolgen, doch werden hierbei weniger gute Ausbeuten erhalten. Es ist daher vorzuziehen, Alkylierung und Quaternisierung in zwei durch die Isolierung der tertiären Base getrennten Stufen durchzuführen, wie dies im Fall der Verschiedenheit des durch die Quaternisierung einzuführenden Restes von R₁ unerläßlich ist. Ist dies der Fall, so kann die Abänderung der ίο Reihenfolge der Einführung dieser Substituenten zu stereoisomeren Formen führen.

Das alsAusgangsstoff verwendete 2'-Hydroxy-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan kann man beispielsweise nach M a y und E d d y, J. org. Chem.,24,294(1959), dadurch herstellen, daß man 2'-Acetoxy-2,5,9-trimethyl-6,7-benzomorphan einem Bromcyanabbau unterwirft.

Beispiel 1

2 g 2'-Hydroxy-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan, 1,12 g Natriumhydrogencarbonat und 1,12 g Allylbromid werden in 50 ml absolutem Alkohol 7 Stunden unter Rühren und Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen wird die Reaktionsmischung im Vakuum zur Trockne gebracht. Der Rückstand wird mit drei Portionen Chloroform zu je 50 ml heiß extrahiert, und die vereinigten Chloroformextrakte werden im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 20 ml 1 n-HCl aufgenommen und V2 Stunde mit Entfärbungskohle (etwa 0,3 g) geschüttelt; die Lösung wird filtriert, im Eisbad gekühlt und unter Rühren mit konzentriertem Ammoniak alkalisch gemacht. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 1,5 g praktisch reines 2'-Hydroxy-5,9-dimethyl-2-allyl-6,7-benzomorphan vom Schmelzpunkt 145 bis 152° C. Eine zur Analyse aus Aceton umkristallisierte Probe schmilzt bei 150 bis 153°C.

Das Hydrochlorid kristallisiert aus Alkohol —Äther und schmilzt bei 154° C.

Beispiel 2 2'-Hydroxy-5,9-dimethyl-2-propyl-6,7-benzomorphan

1,5 g 2'-Hydroxy-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan. 1,18 g n-Propyljodid und 0,70 g Natriumhydrogencarbonat werden in 50 ml Alkohol wie im Beispiel 1 beschrieben umgesetzt, und das Reaktionsgemiscr wird entsprechend aufgearbeitet. Es werden 1,1 | 2' - Hydroxy - 5,9 - dimethyl - 2 - propyl - 6,7 - benzomorphan isoliert. Die Base kristallisiert aus Methano und schmilzt bei 174° C.

Das Hydrobromid (aus Aceton) schmilzt bei 130° C

Beispiel 3

2'-Hydroxy-5,9-dimethyl-2,2-diallyl-6,7-benzomorphaniumbromid

750 mg 2'-Hydroxy-5,9-dimethyl-2-allyl-6,7-benzo morphan werden in 25 ml Aceton gelöst und zusam men mit 25 ml Allylbromid 5 Stunden unter Rückflu erhitzt. Nach dieser Zeit hat sich die quartäre Verbin dung als kristalliner Niederschlag abgeschieden. Nac 12stündigem Kühlen auf +5° C wird abgesaugt un mit eiskaltem Aceton gewaschen. Umkristallisjei wird aus Alkohol, Fp. 228 bis 230° C. Ausbeute 820 mg.

Claims (2)

Im Tierversuch läßt sich das Fehlen der dem Morphin entsprechenden unerwünschten Nebenwirkungen am besten durch den Nachweis der sogenannten »morphinantagonistischen Wirkung« demonstrieren, da nach der herrschenden Lehrmeinung das Vorhandensein einer derartigen Wirkung bei einem Analgetikum als Hinweis für das Fehlen einer suchtmachenden Wirkung anzusehen ist (vgl. C. A. W i η t e r, Journal of Pharmacol, and Exp. Therapeutics, Bd. 98, S. 121 [1950]). Die Prüfung auf Morphinantagonismus der neuen Verbindungen im Vergleich zu dem bekannten 2'-Hydroxy-2,5,9-trimethyl-6,7-benzomorphan erfolgt an weißen Mäusen nach der Methode von F. Haffner (vgl. Deutsche Med. Wochenschrift, Bd. 54, S. 731 bis 733 [1929]). Hierbei erhalten die Tiere je 15 mg/kg Morphin subcutan injiziert, das ist die Dosis, die bei 50% der * Tiere eine vollständige Analgesie hervorruft. Anschließend erhalten die Tiere steigende Mengen der zu : untersuchenden Substanzen subcutan injiziert; ein ίο Morphinantagonismus liegt vor, wenn der Prozentsatz von 50% analgetischer Tiere bei steigenden Mengen des Antagonisten geringer wird und auf 0% absinkt. Tabelle 1 Bei Mäusen, die eine ED50 von Morphin s. c. erhalten haben, sind nach Zugabe von 0,05 mg/kg2/-Hydroxy-2-allyl-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan-50%der Tiere analgetischhydrochlorid0,1 mg/kgdesgl.40%. desgl.0,5 mg/kgdesgl.30%desgl.1,0 mg/kgdesgl.30%desgl.2,0 mg/kgdesgl.0%desgl.10,0 mg/kgdesgl.0%desgl.0,005 mg/kg2'-Hydroxy-2-propyl-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan-50%der Tiere analgetischhydrochlorid0,01 mg/kgdesgl.50%desgl.0,1 mg/kgdesgl.10%desgl.1,0 mg/kgdesgl.0%desgl.! 10,0 mg/kgdesgl.0%desgl.3,0 mg/kg2'-Hydroxy-2,2-diallyl-5,9-dimethyl-benzomorphanium-40%der Tiere analgetischbromid10,0 mg/kgdesgl.20%desgl.30,0 mg/kgdesgl.0%desgl.100,0 mg/kg2'-Hydroxy-2,5,9-trimethyl-6,7-benzomorphanhydro- chlorid70%der Tiere analgetischBei dieser Substanz addieren sich analgetischePatentansprüche: Eigenwirkung und Morphinwirkung. Die akuten Toxizitäten für die erfindungsgemäßen Verbindungen und für die Vergleichsverbindung sind wie folgt: Tabelle 2

1. 2'-Hydroxy-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphane der allgemeinen Formel

HO

Verbindung LD₅₀, Maus, s. c,
mg/kg 2'-Hydroxy-2-allyl-5,9-dimethyl- 6,7-benzomorphan 119 2'-Hydroxy-2,2-diallyl-5,9-dimethyl- 6,7-benzomorphaniumbromid 150 2'-Hydroxy-2-propyl-5,9-dimethyl- 6,7-benzomorphan 130 2'-Hydroxy-2,5,9-trimethyl-6,7-benzo- morphan 175

worin R₁ den Propyl- oder Allylrest bedeutet, sowie deren Säureadditionssalze und quaternäre Ammoniumverbindungen mit Propyl- oder Allylchlorid, -bromid oder -jodid.

2. 2'-Hydroxy-5,9-dimethyl-2,2-diallyl-6,7-benzomorphaniumbromid.