DE4207154A1 - Verfahren zur herstellung von l-lysin durch fermentation - Google Patents
Verfahren zur herstellung von l-lysin durch fermentationInfo
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Description
L-Lysin ist eine wichtige Aminosäure, die als Futterzusatz für
Haustiere, wie Hühner, Schweine, usw. verwendet wird, da L-
Lysin in Futterpflanzen wie Mais in unzureichender Menge
enthalten ist. Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren
zur Herstellung von L-Lysin durch Fermentation.
Bei üblichen bekannten Verfahren zur Herstellung von L-Lysin
durch Fermentation werde Mirkoorganismen des Genus
Brevibacterium oder Corynebacterium, die aus natürlichen
Quellen isoliert wurden (im folgenden als Wildstämme
bezeichnet) mit Eigenschaften versehen, die für die L-Lysin-
Produktion erforderlich sind, wie Homoserin-Auxotrophie,
Resistenz gegen S-(2-Aminoethyl)-L-cystein oder α-
Chlorcaprolactam. Die so erhaltenen Mikroorganismen werden in
einem Kohlenstoff- und Stickstoffquellen enthaltenden Medium,
gezüchtet, und das gebildete und in der Kulturbrühe
angereicherte L-Lysin wird gewonnen, beispielsweise durch
Adsorption an einem Harz.
Man hat außerdem weitere Verfahren unter Verwendung
verbesserter Stämme dieser L-Lysin produzierenden
Mikroorganismen untersucht, beispielsweise unter Verwendung von
Stämmen mit L-Alanin-Auxotrophie, Fluorpyruvat-Empfindlichkeit,
oder Stämmen mit Resistenz gegen L-Leucin-Analoge; die
Ausbeute an L-Lysin mit Hilfe dieser Fermentationsverfahren ist
jedoch noch nicht zufriedenstellend. Es ist daher
wünschenswert, ein leistungsfähigeres Verfahren zur Herstellung
von L-Lysin mit geringeren Kosten als in den herkömmlichen
Verfahren zu entwickeln, wobei L-Lysin produzierende
Mikroorganismen oder Mutanten dieser verwendet werden, die eine
höhere L-Lysin-Produktivität und eine verbesserte
Fermentationsausbeute zeigen.
Es ist daher Aufgabe der Erfindung ein wirksames Verfahren zur
Herstellung von L-Lysin zur Verfügung zu stellen, welches
wirtschaftlicher ist als die üblichen Verfahren, in dem die L-
Lysin-Produktivität von L-Lysin produzierenden Mikroorganismen
oder deren verbesserten Mutanten weiter gesteigert und die
Fermentationsausbeute verbessert wird.
Um die L-Lysin-Produktivität der L-Lysin produzierenden
Mikroorganismen oder der verbesserten Mutanten derselben weiter
zu verbessern und die Fermentationsausbeute zu vergrößern
wurden umfassende Untersuchungen durchgeführt und als Ergebnis
gefunden, daß L-Lysin bildende Mutanten, welche Resistenz gegen
Acyllysin und/oder methyliertes Acyllysin erlangt haben, für
diesen Zweck geeignet sind. Diese Erkenntnis liegt der
folgenden Erfindung zugrunde.
Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur
Herstellung von L-Lysin durch Fermentation, bei dem ein
Mikroorganismus vom Genus Brevibacterium oder Corynebacterium
mit der Fähigkeit zur L-Lysin-Produktion gezüchtet wird und das
gebildete und in der Kulturbrühe angereicherte L-Lysin gewonnen
wird, das dadurch gekennzeichnet ist, daß ein Mikroorganismus
des Genus Brevibacterium oder Corynebacterium verwendet wird,
der Resistenz gegen Acyllysin und/oder methyliertes Acyllysin
aufweist.
Erfindungsgemäß werden unter Acyllysin Verbindungen verstanden,
welche einen durch eine Acylbindung an die Aminogruppe in der
α- und/oder ε-Stellung des L- oder DL-Lysin gebundenen
Fettsäurerest mit 5 bis 20 Kohlenstoffatomen aufweisen.
Beispiele für solche Verbindungen schließen Nα-Stearoyl-L-
lysin, Nε-Decanoyl-L-lysin, Nε-Myristoyl-L-lysin, Nε-Palmitoyl-
L-lysin, Na,Nε-Dioctanoyl-L-lysin, Nα,NεDilauroyl-L-lysin,
usw., ein. Unter methyliertem Acyllysin werden an der
Aminogruppe in α-Stellung methylierte Acyllysine verstanden.
Beispiele für solche Verbindungen schließen Nα-Methyl-Nε-
stearoyl-L-lysin, Nα,Nα-Dimethyl-Nε-decanoyl-DL-lysin, Nα,Na-
Dimethyl-Nε-palmitoyl-DL-lysin, Nα,Nα,Nα-Trimethyl-Nε-
myristoyl-DL-lysin, Nα,Nα,Na-Trimethyl-Nε-palmitoyl-DL-lysin,
usw., ein.
Die in der vorliegenden Erfindung verwendeten Mutanten gehören
zum Genus Brevibacterium oder Corynebacterium und besitzen eine
Resistenz gegen Acyllysin und/oder methyliertes Acyllysin, was
bedeutet, daß sie in Gegenwart von Acyllysin selbst in einer
Konzentration von 25 mg/l und/oder in Gegenwart von
methyliertem Acyllysin selbst in einer Konzentration von 25
mg/l gut wachsen können. Darüberhinaus besitzen sie die
bekannten Eigenschaften, welche zur L-Lysin-Produktion
notwendig sind, wie Homoserin Auxotrophie, Resistenz gegen S
(2-Aminoethyl)-L-cystein und α-Chlorcaprolactam, usw. oder eine
Kombination davon. Hier bedeutet die Eigenschaft "gut wachsen"
daß die relative Wachstumsrate mindestens 50 beträgt wenn das
relative Wachstum in Abwesenheit von Acyllysin und methyliertem
Acyllysin mit 100 festgesetzt wird.
Typische Beispiele für die Mutanten umfassen:
Brevibacterium lactofermentum | |
AJ 12592 (FERM BP-3239) | |
Brevibacterium lactofermentum | AJ 12593 (FERM BP-3240 |
Corynebacterium glutamicum | AJ 12596 (FERM BP-3242) |
Die oben beschriebenen Stämme wurden gemäß dem Budapester
Vertrag am 24. Januar 1991 beim Fermentation Research
Institute, Ministry of International Trade and Industry (FRI),
1-3, Higashi 1-chome, Tsukuba-shi, Ibaraki-ken, 305, Japan
hinterlegt.
Als Mutterstämme für diese Mutanten werden bereits als L-Lysin
bildend bekannte zum Genus Brevibacterium oder Corynebacterium
gehörende Mikroorganismen benutzt. Weiterhin können die im
folgenden aufgeführten Wildstämme als Mutterstämme benutzt
werden:
Brevibacterium lactofermentum | |
ATCC 13869 | |
Brevibacterium flavum | ATCC 14067 |
Brevibacterium divaricatum | ATCC 14020 |
Corynebacterium glutamicum | ATCC 13032 |
Corynebacterium acetoacidophilum | ATCC 13870 |
Corynebacterium acetoglutamicum | ATCC 15806 |
Nachdem diesen Wildstämmen die Fähigkeit zur L-Lysin-Produktion
verliehen wurde, kann ihnen Resistenz gegen Acyllysin und/oder
methyliertes Acyllysin verliehen werden. Ersatzweise kann ihnen
Resistenz gegen Acyllysin und/oder methyliertes Acyllysin vor
der Fähigkeit zur Produktion für L-Lysin verliehen werden.
Für eine Mutationsbehandlung dieser Mutterstämme können übliche
Verfahren wie das Kontaktieren mit N-Methyl-N′-nitro-N
nitrosoguanidin (im folgenden abgekürzt als NG) angewendet
werden. Zur Selektion der gegen Acyllysin und/oder methyliertes
Acyllysin resistenten Stämme aus diesen Mutanten kann ein
Verfahren benutzt werden, bei dem die in einem Medium, welches
Acyllysin oder methyliertes Acyllysin in einer Konzentration,
die das Wachstum der Mutterstämme merklich hemmt, gut
wachsenden Mutanten gewonnen werden. Ein spezielleres Beispiel
für die Gewinnung der resistenten Stämme ist weiter unten
aufgeführt.
Lebensfähige Zellen des L-Lysin produzierenden und gegen S-(2-
Aminoethyl)-L-cystein resistenten Mikroorganismus
Brevibacterium lactofermentum AJ 12 435 (FERM BP-2294) wurden
mit 250 µg/ml NG bei 30°C 30 Minuten lang behandelt. Zellen,
die eine Überlebensrate von 1% aufweisen, wurden in ein Medium
auf einer Agarplatte eingeimpft, welches das Minimalmedium
gemäß Tabelle 1, mit zusätzlich 50 mg/l des Acyllysins Nα,Ne-
Dioctanoyl-L-lysin ist. Nach einwöchiger Züchtung bei 30°C
wurde die gewachsene Kolonie gewonnen. Die Konzentration des
zum Medium zugegebenen Acyllysins oder des methylierten
Acyllysins wurde in Abhängigkeit von der inhibierenden
Mindestkonzentration für den verwendeten Mutterstamm
entsprechend ausgewählt und so eingestellt, daß die erwünschten
resistenten Stämme mit hoher Effizienz gewonnen werden konnten.
Einer dieser resistenten Stämme ist Brevibacterium
lactofermentum AJ 12 592 (FERM BP-3239) welcher für das folgende
Experiment bereitgestellt wurde. Ebenso wurde Brevibacterium
lactofermentum AJ 12 593 (FERM BP-3240) als ein Nα,Nα,Na-
Trimethyl-Nε-palmitoyl-DL-lysin-resistenter Stamm erhalten.
Verbindung | |
Konzentration | |
Glucose|20 g/l | |
Ammoniumsulfat | 10 g/l |
KH₂PO₄ | 1 g/l |
MgSO₄·7 H₂O | 0,4 g/l |
FeSO₄·7 H₂O | 10 mg/l |
MnSO₄·4 H₂O | 10 mg/l |
Biotin | 50 µg/l |
Thiaminhydrochlorid | 100 µg/l |
Harnstoff | 2 g/l |
Agar | 20 g/l |
Weiterhin wurde unter Verwendung von Corynebacterium glutamicum
AJ 3463 (FERM P-1987) als Mutterstamm als ein Nα,Nα,Nα-
Trimethyl-Nε-palmitoyl-DL-lysin-resistenter Stamm
Corynebacterium glutamicum AJ 12 596 (FERM BP-3242) erhalten.
Die Resistenz der so erhaltenen Stämme gegenüber Acyllysin oder
methyliertem Acyllysin wird wie weiter unten ausgeführt
bestimmt und mit der Resistenz der Mutterstämme verglichen. Das
Acyllysin oder methylierte Acyllysin wird in den in Tabelle 3
aufgeführten Konzentrationen zum Medium gemäß Tabelle 2
zugegeben und 4 ml des Mediums werden getrennt davon in ein
kleines Teströhrchen gegeben. Der Teststamm wird in das Medium
eingeimpft, nachdem dieses sterilisiert worden ist. Nachdem die
Kultur bei 30°C 24 Stunden lang geschüttelt wurde, wird die
Trübung bei einer Wellenlänge von 562 nm gemessen und eine
relative Wachstumsrate im Vergleich zu dem Medium, dem weder
Acyllysin noch methyliertes Acyllysin zugegeben worden ist,
berechnet. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 aufgezeigt. Die
erfindungsgemäßen Mutanten zeigen eine relative Wachstumsrate
von mehr als 50 in Gegenwart von Acyllysin oder methyliertem
Acyllysin in einer Konzentration von 25 mg/l, während die
Mutterstämme eine sehr geringe relative Wachstumsrate von
weniger als 10 zeigen. Wie oben bereits aufgeführt, sind die
erfindungsgemäßen Mutanten deutlich verschieden von den
Mutterstämmen, da die Mutanten resistent gegen Acyllysin oder
methyliertes Acyllysin sind.
Verbindung | |
Konzentration | |
Saccharose|20 g/l | |
Ammoniumsulfat | 5 g/l |
KH₂PO₄ | 1 g/l |
MgSO₄·7 H₂O | 0,4 g/l |
FeSO₄·7 H₂O | 10 mg/l |
MnSO₄·4 H₂O | 10 mg/l |
Biotin | 100 µg/l |
Thiaminhydrochlorid | 200 µg/l |
Nicotinamid | 5 mg/l |
Proteinhydrolysat (berechnet als Stickstoff) | 1 g/l |
Harnstoff | 3 g/l |
Unter Verwendung dieser resistenten Stämme kann L-Lysin in
einem gewöhnlichen Nährmedium, welches Kohlenstoff- und
Stickstoffquellen, anorganische Ionen, Wachstumsfaktoren und
Nährstoffe, wie sie von in üblicherweise benutzten
Mikroorganismen benötigt werden, durch Fermentation hergestellt
werden. Als Kohlenstoffquelle können Zucker wie Glucose,
Saccharose, Melassen, Stärkehydrolysate, usw.; organische
Säuren wie Essigsäure, Propionsäure, usw.; Alkohole wie
Ethanol, Propanol, usw., benutzt werden. Als Stickstoffquellen
können Ammoniumsulfat, Ammoniumnitrat, Ammoniumchlorid,
Harnstoff, Ammoniak, usw. benutzt werden.
Die Züchtung der Stämme wird als aerobe Kultur bei einer Fer
mentationstemperatur von 24 bis 37°C, vorzugsweise 30 bis 34°C
durchgeführt. Zur Fermentation werden gewöhnlich 2 bis 7 Tage
benötigt. Der pH-Wert zu Beginn und während der Fermentation
liegt im Bereich von 5,0 bis 8,5, vorzugsweise bei 6,0 bis 7,5.
Zum Einstellen des pH-Wertes können anorganische oder
organische saure oder alkalische Verbindungen und darüber
hinaus Harnstoff, Calciumcarbonat, gasförmiges Ammoniak oder
ähnliches benutzt werden.
Nach der Fermentation wird das L-Lysin aus der Kulturbrühe
durch bekannte Methoden unter Benutzung von Ionenaustauscher
harzen, der Kristallisation, usw. und Kombinationen derselben
gewonnen.
Im folgenden wird die vorliegende Erfindung an Hand von
Beispielen genauer beschrieben.
Ein Medium, das 36 g/l Glucose, 20 g/l Ammoniumchlorid, 1 g/l
KH2PO4, 400 mg/l MgSO4· 7 H2O, 10 mg/l FeSO4· 7 H2O, 8 mg/l
MnSO4· 4 H2O, 3 mg/l Sojabohnenproteinhydrolysat (berechnet
als Stickstoff), 0,1 mg/l Thiaminhydrochlorid und 0,3 mg/l
Biotin (pH 7,0) enthielt, wurde in getrennten Anteilen von
jeweils 20 ml in einen Schüttelkolben mit einem Volumen von 500
ml gegeben. Nach der Sterilisation unter Erhitzen bei 115°C für
10 Minuten, wurde 1 g vorher durch trockenes Erhitzen
sterilisiertes Calciumcarbonat zugegeben. Jeder Stamm wurde in
das Medium eingeimpft und bei 31,5°C unter Rühren 48 Stunden
lang gezüchtet. Die Menge des in der Kulturbrühe angereicherten
L-Lysins wurde quantitativ durch Säure-Kupfer-Ninhydrin-
Colorimetrie bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 4
gezeigt. Bei jedem der resistenten Stämme war die Menge an L-
Lysin merklich höher als bei den entsprechenden Mutterstämmen.
Ein Medium mit einem Gehalt an 80 g/l Melasse (als Zucker
berechnet), 50 g/l Ammoniumsulfat, 1 g/l KH2PO4 1 g/l MgSO4·7
H2O, 10 mg/l Sojabohnenproteinhydrolysat (berechnet als
Stickstoff), 0,1 mg/l Thiaminhydrochlorid und 0,3 mg/l Biotin
(pH 7,0) wurde in gesonderten Anteilen mit einem Volumen von
jeweils 20 ml in einen 500 ml-Schüttelkolben gegeben. Nach der
Sterilisation unter Erhitzen bei 120°C für 10 Minuten, wurde
durch trockenes Erhitzen bei 180°C für 2 Stunden vorher
sterilisiertes Calciumcarbonat zugegeben. Jeder Stamm wurde in
das Medium eingeimpft und unter Rühren bei 31,5°C für 72
Stunden gezüchtet. Die in der Kulturbrühe angereicherte Menge
des L-Lysins wurde bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 5
gezeigt. Die Menge des angereicherten L-Lysins bei jedem der
resistenten Stämme war merklich höher als bei den
Mutterstämmen.
Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren, welches L-Lysin
produzierende Mikroorganismen mit Resistenz gegen Acyllysin
und/oder methyliertes Acyllysin benutzt, kann L-Lysin in hoher
Ausbeute in hoher Anreicherung hergestellt werden und es wird
somit eine Verringerung der Kosten bei der industriellen
Herstellung von L-Lysin erreicht.
Claims (1)
- Verfahren zur Herstellung von L-Lysin durch Fermentation, bei dem ein Mikroorganismus vom Genus Brevibacterium oder Corynebacterium mit der Fähigkeit zur L-Lysin-Produktion gezüchtet wird und das gebildete und in der Kulturbrühe angereicherte L-Lysin gewonnen wird, dadurch gekennzeich net, daß ein Mikroorganismus des Genus Brevibacterium oder Corynebacterium verwendet wird, der Resistenz gegen Acyllysin und/oder methyliertes Acyllysin aufweist.
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Effective date: 20111001 |