DE3788583T2 - Verfahren zur Herstellung von L-Threonin. - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von L-Threonin.Info
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von L-Threonin, einer Aminosäure, die als Medikament (z. B. als Aminosäurepräparat) als Zusatzstoff zu Futtermitteln usw. verwendet wird.
- Bisher sind verschiedene Verfahren zur Herstellung von L-Threonin durch Fermentation bekannt; beispielsweise ein Verfahren, wobei ein Mikroorganismus verwendet wird, der zur Gattung Escherichia gehört und Sensitivität für Borrelidin aufweist (Japanische veröffentlichte geprüfte Patentanmeldung Nr. 6752/76), ein Verfahren, wobei ein zur Gattung Escherichia gehörender Mikroorganismus verwendet wird, der Diaminopimelinsäure- und Methionin-Bedürftigkeit aufweist und des sen Threonin-Biosynthesesystem gegenüber der Feedback-Hemmung durch Threonin resistent ist (Japanische veröffentlichte geprüfte Patentanmeldung Nr. 10037/81), ein Verfahren, wobei ein zur Gattung Serratia gehörender Mikroorganismus verwendet wird, dem die Threonin-Dehydrogenase fehlt und der gegenüber einem Threonin-Metabolismus-Antagonisten resistent ist (Japanische veröffentlichte geprüfte Patentanmeldung Nr. 48195/77), ein Verfahren, wobei ein Mikroorganismus verwendet wird, der zur Gattung Corynebacterium gehört und Resistenz gegenüber α-Amino-β-hydroxyvaleriansäure und S-(2-Aminoethyl)-L-cystein sowie Methionin-Bedürftigkeit aufweist (Japanische veröffentlichte ungeprüfte Patentanmeldung Nr. 19087/72), ein Verfahren, wobei ein Mikroorganismus verwendet wird, der zur Gattung Brevibacterium gehört und Resistenz gegenüber α-Amino-β-hydroxyvaleriansäure und S-(2- Aminoethyl)-L-cystein sowie Leucin-Bedürftigkeit aufweist (Japanische veröffentlichte ungeprüfte Patentanmeldung Nr.
- 31093/75), ein Verfahren, wobei ein Mikroorganismus verwendet wird, der zur Gattung Brevibacterium gehört und Resistenz gegenüber α-Amino-β-hydroxyvaleriansäure und S-(2- Aminoethyl)-L-cystein sowie L-Isoleucin- und L-Lysin-Bedürftigkeit aufweist (Japanische veröffentlichte ungeprüfte Patentanmeldung Nr. 224684/83), usw . .
- Jedoch zeigen die bekannten Verfahren bisher noch keinen ausreichenden Wirkungsgrad bei der Produktion von L- Threonin.
- Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist somit die Bereitstellung eines Verfahrens zur Herstellung von L-Threonin mit höherer Ausbeute und niedrigeren Kosten.
- Erfindungsgemäß kann L-Threonin mit höher Ausbeute hergestellt werden, indem ein Mikroorganismus der Gattung Escherichia verwendet wird, der zur Produktion von L-Threonin befähigt ist und Resistenz gegenüber mindestens einem der Stoffe Lysin, Methionin, Asparaginsäure oder Homoserin aufweist.
- Fig. 1 ist eine Darstellung, die die relativen molaren Konzentrationen von Threonin, Glycin und Isoleucin im Verlauf von deren Abbaureaktionen unter Verwendung von Escherichia coli ATCC 21530 zeigt. In der Figur bedeutet -·- die relative molare Konzentration von Threonin (Thr), - - diejenige von Glycin (Gly), das durch den Abbau von Threonin erzeugt wurde, ----Δ---- diejenige von Glycin (Gly) und -·-[]-· diejenige von Isoleucin (Ile).
- In der vorliegenden Erfindung kann ein beliebiger zur Gattung Escherichia gehörender Mikroorganismus verwendet werden, vorausgesetzt, er ist zur Herstellung von L-Threonin befähigt und weist Resistenz gegenüber mindestens einem der Stoffe Lysin, Methionin, Asparaginsäure und Homoserin auf.
- Geeignete Stämme, die gegenüber Lysin, Methionin, Asparaginsäure oder Homoserin resistent sind, können beispielsweise erhalten werden, indem ein L-Threonin-produzierender Mikroorganismus der Gattung Escherichia gemäß einer herkömmlichen Mutationstechnik mutiert wird, die resultierenden Mutanten in einem Minimalmedium, das nicht weniger als 10 g/l Lysin, Methionin, Asparaginsäure oder Homoserin enthält, gezüchtet und sodann die Mutanten, die zum Wachstum auf dem Medium befähigt sind, gewonnen werden.
- Beispiele von geeigneten Stämmen umfassen den Lysinresistenten Escherichia coli H-4435 (FERM BP-1094) (nachstehend als H-4435 bezeichnet), den Methionin-resistenten Escherichia coli H-4436 (FERM BP-1095) (nachstehend als H-4436 bezeichnet), den Asparaginsäure-resistenten Escherichia coli H-4225 (FERM BP-1236) (nachstehend als H-4225 bezeichnet) und den Homoserin-resistenten Escherichia coli H-4226 (FERM BP-1237) (nachstehend als H-4226 bezeichnet).
- Escherichia coli ATCC 21530 wurde einer herkömmlichen Mutationsbehandlung unterworfen, wobei NTG verwendet wurde (200 ug/ml, 30ºC, 30 Minuten). Sodann wurde der Stamm auf einem Minimalmedium [0,5% Glucose, 0,1% (NH&sub4;)&sub2;SO&sub4;, 0,7% K&sub2;HPO&sub4;, 0,2% KH&sub2;PO&sub4;&sub1; 0,1 g/l MgSO&sub4;·7H&sub2;O, 20 mg/l Fe&sub2;(SO&sub4;)&sub3;, 50 mg/l Diaminopimelinsäure, 50 mg/l Methionin und 2% Agar, pH 7,2], das 15 g/l Lysin oder Methionin enthielt, ausgestrichen und zwei bis sechs Tage bei 30ºC gezüchtet, wodurch Kolonien von Lysin- oder Methionin-resistenten Mutanten erhalten wurden, die darauf wachsen konnten. Jeweils 50 Stämme von Lysin-resistenten Mutanten und Methionin-resistenten Mutanten wurden herausgegriffen und dem L-Threonin-Produktions-Test unterworfen, wie in Beispiel 1 gezeigt, wodurch diejenigen Stämme selektiert wurden, die eine größere Fähigkeit zur Produktion von L-Threonin als die Elternstämme aufwiesen. Zu den auf diese Weise selektierten Stämmen zählen H-4435, der gegenüber Lysin resistent ist, und H-4436, der gegenüber Methionin resistent ist. Diese Stämme wurden beim FRI am 28. Juni 1986 unter den Hinterlegungsnummern FERM BP- 1094 bzw. FERM BP-1095 hinterlegt.
- Der Asparaginsäure-resistente Stamm H-4225 und der Homoserin-resistente Stamm H-4226 wurden in gleicher Art und Weise wie im vorstehenden Abschnitt (1) erhalten, mit der Ausnahme, daß anstelle von 15 g/l Lysin oder Methionin 15 g/l Asparaginsäure oder Homoserin verwendet wurden. Diese Stämme wurden beim FRI am 17. Dezember 1986 unter den Hinterlegungsnummern FERM BP-1236 bzw. FERM BP-1237 hinterlegt.
- In der vorliegenden Erfindung kann entweder ein synthetisches oder ein natürliches Medium verwendet werden, solange es Kohlenstoffquellen, Stickstoffquellen, anorganische Salze, Wachstumsfaktoren und dergleichen enthält.
- Als Kohlenstoffquellen können Kohlenhydrate, wie z. B. Glucose, Fructose, Melasse und Stärkehydrolysat, und organische Säuren, wie z. B. Essigsäure, Propionsäure, Ameisensäure, Fumarsäure und Äpfelsäure, usw. verwendet werden.
- Als Stickstoffquellen können Ammoniak, Ammoniumchlorid, Ammoniumsulfat, Ammoniumacetat, Ammoniumphosphat, Pepton, Fleischextrakt, Hefeextrakt, Maisquellwasser, Caseinhydrolysat, Säurehydrolysat von Sojamasse, verschiedene mikrobielle Zellen, das Spaltprodukt von mikrobiellen Zellen usw. verwendet werden.
- Als anorganische Salze können Kaliumdihydrogenphosphat, Kaliumhydrogenphosphat, Magnesiumphosphat, Magnesiumsulfat, Natriumchlorid, Eisen(II)-sulfat, Mangansulfat, Kupfersulfat, Calciumcarbonat usw. verwendet werden.
- Als Wachstumsfaktoren können Aminosäuren (z. B. D,L- Methionin), Diaminopimelinsäure usw. verwendet werden.
- Die Züchtung wird unter aeroben Bedingungen, z. B. unter Schütteln der Kultur, unter Bewegen der Submerskultur usw., bei einer Temperatur von 20 bis 40ºC, vorzugsweise bei 25 bis 35ºC, durchgeführt. Der pH-Wert des Mediums liegt im Bereich von 5 bis 9 und wird vorzugsweise bei etwa Neutralität gehalten. Der pH-Wert wird mit Calciumcarbonat, organischen oder anorganischen Säuren, Alkalilösungen, Ammoniak, pH-puffernden Mitteln usw. eingestellt.
- Üblicherweise wird eine wesentliche Menge von L-Threonin hergestellt und nach zwei- bis siebentägiger Züchtung in der resultierenden Kulturflüssigkeit angereichert.
- Nachdem die Züchtung vollständig abgelaufen ist, werden Präzipitate, z. B. Zellen, aus der Kulturflüssigkeit mittels Zentrifugation usw. entfernt, sodann wird L-Threonin daraus mittels Ionenaustauscherbehandlung, Einengung, Adsorption, Aussalzung oder Kombinationen davon gewonnen.
- Die vorliegende Erfindung wird durch die nachstehenden Beispiele und das Bezugsbeispiel erläutert.
- Der L-Threonin-Produktions-Test wurde durchgeführt, wobei der Stamm H-4258 als Impfstamm verwendet wurde.
- Der Impfstamm wurde unter Schütteln 16 Stunden bei 30ºC in einem Anzuchtmedium (pH 7,4) gezüchtet, das eine Zusammensetzung von 2% Glucose, 1% Pepton, 1% Hefeextrakt, 0,25% NaCl und 0,1 g/l Diaminopimelinsäure aufwies. Die resultierende Impfkultur (2 ml) wurde in einen 250 ml-Erlenmeyerkolben eingeimpft, der 20 ml Fermentationsmedium (pH 7,4) enthielt, umfassend 7% Glucose, 1,4% (NH&sub4;)&sub2;SO&sub4;, 0,2% KH&sub2;PO&sub4;, 0,1% MgSO&sub4; ·7H&sub2;0, 300 ug/ml Diaminopimelinsäure, 100 ug/ml D,L-Methionin, 0,2% Maisquellwasser und 3% CaCO&sub3;, und unter Schütteln 72 Stunden bei 30ºC gezüchtet. L-Threonin wurde in einer Menge von 18,6 g/l produziert. Als Kontrolle wurde das vorstehende Verfahren unter Verwendung des Elternstamms ATCC 21530 wiederholt, wobei L-Threonin in einer Menge von 15,8 g/l erzeugt wurde.
- Die L-Threonin-enthaltende Fermentationsbrühe (200 ml), die durch Verwendung von Stamm H-4258 erhalten wurde, wurde sodann zentrifugiert (3000 UpM, 10 Minuten), wodurch mikrobielle Zellen und andere Verunreinigungen entfernt wurden. Den erhaltenen Überstand ließ man durch eine Säule des H+- Typs, Diaion SKI (stark saures Kationenaustauscherharz, hergestellt von Mitsubishi Chemical Industries Ltd.), laufen, wobei L-Threonin adsorbiert wurde. Die Säule wurde mit Wasser gewaschen und mit 0,5 N wäßrigem Ammoniak eluiert. Die Fraktionen, die L-Threonin enthielten, wurden vereinigt und unter vermindertem Druck eingeengt. Sodann wurde Ethanol zugefügt und das Gemisch unter Kühlung gelagert, wodurch 2,1 g L-Threonin erhalten wurden.
- Das gleiche Züchtungsverfahren wie in Beispiel 1 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß anstelle des Stamms H-4258 die Stämme H-4435, H-4436 und ATCC 21530 als Impfstämme verwendet wurden. Die Ergebnisse werden in Tabelle 1 gezeigt.
- Stamm produziertes L-Threonin (g/l)
- H-4435 18,7
- H-4436 18,9
- ATCC 21530 15,8
- Die Fermentationsbrühe von Stamm H-4435 wurde in gleicher Art und Weise wie in Beispiel 1 behandelt, als Ergebnis wurden 2,1 g L-Threonin erhalten.
- Das gleiche Züchtungsverfahren wie in Beispiel 1 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß anstelle des Stamms H-4258 die Stämme H-4225, H-4226 und ATCC 21530 als Impfstämme verwendet wurden. Die Ergebnisse werden in Tabelle 2 gezeigt.
- Stamm produziertes L-Threonin (g/l)
- H-4225 19,1
- H-4226 19,2
- ATCC 21530 15,9
- Die Fermentationsbrühe von Stamm H-4226 wurde in gleicher Art und Weise wie in Beispiel 1 behandelt, als Ergebnis wurden 2,1 g L-Threonin erhalten.
Claims (3)
1. Verfahren zur Herstellung von L-Threonin, umfassend die
Züchtung eines zur Produktion von L-Threonin fähigen
Mikroorganismus der Gattung Escherichia, der Resistenz
gegenüber mindestens einem der Stoffe Lysin, Methionin,
Asparaginsäure und Homoserin aufweist, in einem Medium,
Anreicherung von L-Threonin in der Kulturflüssigkeit und
Gewinnung von L-Threonin daraus, wobei der
Mikroorganismus Escherichia coli H-4435 (FERM BP-1094), H-4436 (FERM
BP-1095), H-4225 (FERM BP-1236) oder H-4226 (FERM BP-
1237) ist.
2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Züchtung bei 20 bis
40ºC für 2 bis 7 Tage durchgeführt wird.
3. Biologisch reine Kultur des Mikroorganismus Escherichia
coli mit den identifizierenden Eigenschaften von FERM
BP-1094, FERM BP-1095, FERM BP-1236 oder FERM BP 1237,
wobei die Kultur die Fähigkeit zur Produktion von L-
Threonin aufweist.
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