DE3837523C2

DE3837523C2 -

Info

Publication number: DE3837523C2
Application number: DE3837523A
Authority: DE
Inventors: Pierre Garches Fr Braquet; Andre Paris Fr Esanu
Original assignee: Societe de Conseils de Recherches et dApplications Scientifiques SCRAS SAS
Current assignee: Ipsen Pharma SAS
Priority date: 1987-11-04
Filing date: 1988-11-04
Publication date: 1991-08-29
Also published as: FR2622447B1; DK165743C; GB8725872D0; CH675421A5; FI87779B; SE8803932D0; FR2622583B1; US4904693A; SG48492G; FI885047A; PT88925A; NO171210B; NZ226739A; IE883314L; GB2211840B; AU2464588A; ATA269788A; DK165743B; HK85592A; FR2622447A1

Description

Die Erfindung betrifft Octahydroindeno[7,7a,1-bc]furan-2,3- dion-Derivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel.

Gegenstand der Erfindung sind Octahydroindeno[7,7a,1-bc]furan- 2,3-dion-Derivate der allgemeinen Formel

in der R eine Gruppe der Formel

bedeutet, wobei diese Gruppe gegebenenfalls am Phenylring durch Alk, OH oder OAlk substituiert ist und Alk einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeutet.

Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung von Octahydroindeno[7,7a,1-bc]furan-2,3-dion-Derivaten, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man 1,2,3,4-Tetrahydrophenylacetoessigsäure mit Manganacetat in Gegenwart eines Überschusses an Essigsäure und Essigsäureanhydrid umsetzt, und die erhaltene Verbindung mit BrR unter Stickstoffzirkulation bei einer Temperatur zwischen -10 und 0°C in Gegenwart von Natriumhydrid kondensiert.

Gegenstand der Erfindung sind ferner Arzneimittel, die eine der Verbindungen der oben dargestellten Formel, in der R auch die Bedeutung von H haben kann, zusammen mit einem geeigneten Verdünnungsmittel und/oder einem Trägerstoff enthalten. (Die Verbindung, bei der R=H ist, das Octahydroindeno[7,7a,1-bc]furan-2,3-dion, ist als solche aus J. Am. Chem. Soc. 106 (1984), S. 5384/5385, bekannt).

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind wertvolle Vorläufer zur Herstellung von Ginkgoliden und verwandten Derivaten mit antagonistischer Wirkung gegen PAF-acether. Die meisten dieser Verbindungen besitzen auch selbst eine interessante therapeutische Aktivität auf dem Gebiet der Anaphylaxie.

Nachstehend wird die Erfindung anhand von Beispielen näher erläutert.

Beispiel 1 2a,4,4a,5,6,7,7a-Octahydroindeno[7,7a,1-bc]furan-2,3-dion

200 ml Essigsäure, 10 ml Essigsäureanhydrid und 20,1 g (0,075 Mol) Mn(OCH₂CH₃)₃ · 2 H₂O werden unter Stickstoffzirkulation in ein Reaktionsgefäß gegeben, das mit einer Heizvorrichtung, einer Kühlvorrichtung und einer Rührvorrichtung ausgerüstet ist. Das Reaktionsgemisch wird auf 70°C erwärmt und gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur werden unter Rühren 5,5 g (0,03 Mol) 1,2,3,4-Tetrahydrophenylacetoessigsäure zugesetzt. Der Rührvorgang wird 20 Minuten bei Raumtemperatur unter Stickstoffzirkulation fortgesetzt, wonach das Reaktionsgemisch auf Eis gegossen und zweimal mit je 250 ml CH₂Cl₂ extrahiert wird. Nach Waschen der organischen Phasen mit Wasser und Trocknen erhält man im Anschluß an eine Behandlung an einer Kieselgelsäule (Elutionsmittel: Essigsäureäthylester/Hexan im Volumenverhältnis 2 : 1) 3 g (Ausbeute 55,4%) eines Pulvers. Die Elementaranalyse ergibt eine gute Übereinstimmung mit der Summenformel C₁₀H₁₂O₃. Die Struktur wird durch HPLC bestätigt.

Beispiel 2 2a,4,4a,5,6,7,7a-Octahydroindeno[7,7a,1-bc]furan-2a-(2-methoxybenzyl-)-2,3-dion

In die Vorrichtung von Beispiel 1 werden 100 ml Tetrahydrofuran und 2,1 g (0,0117 Mol) der Verbindung von Beispiel 1 gegeben. Das Gemisch wird auf -5°C gekühlt. Sodann werden langsam unter Rühren 0,735 g (0,0175 Mol) NaH (Gehalt 59%, in Öl) zugesetzt. Der Rührvorgang wird 30 Minuten fortgesetzt. Sodann werden tropfenweise 5,85 g (0,030 Mol) 2-Methoxybenzylbromid zugesetzt. Unter mäßigem Rühren wird die Temperatur innerhalb von 3 Stunden langsam auf 0°C angehoben. Das Reaktionsgemisch wird sodann in 100 ml eisgekühlte 1 n HCl gegossen. Nach Extraktion mit Essigsäureethylester, Waschen mit Wasser und Trocknen wird der Rückstand an einer mit Kieselgel gepackten Säule chromatographiert (Elutionsmittel: Essigsäureethylester/Hexan = 4/6 Volumenteile. Man erhält die Titelverbindung in einer Ausbeute von 23,5%). Es handelt sich um ein weißes Pulver vom F. 142°C (Tottoli). Die Elementaranalyse ergibt eine exakte Übereinstimmung mit der Strukturformel C₁₈H₂₀O₄.

Auf die gleiche Weise werden folgende Verbindungen hergestellt:

Beispiel 3 2a,4,4a,5,6,7,7a-Octahydroindeno[7,7a,1-bc]furan-2a-(2-ethoxy benzyl)-2,3-dion

Weißes Pulver vom F. 168°C (Tottoli). Die Elementaranalyse ergibt eine exakte Übereinstimmung mit der Summenformel C₁₉H₂₂O₄.

Beispiel 4 2a,4,4a,5,6,7,7a-Octahydroindeno[7,7a,1-bc]furan-2a-benzyl-2,3-dion

Weißes Pulver vom F. 173°C (Tottoli). Die Elementaranalyse ergibt eine exakte Übereinstimmung mit der Summenformel C₁₇H₁₈O₃.

Beispiel 5 2a,4,4a,5,6,7,7a-Octahydroindeno[7,7a,1-bc]furan-2a-(3-hydroxy benzyl)-2,3-dion

Weißes Pulver vom F. 131°C (Tottoli). Die Elementaranalyse ergibt eine exakte Übereinstimmung mit der Summenformel C₁₇H₁₈O₄.

Beispiel 6 2a,4,4a,5,6,7,7a-Octahydroindeno[7,7a,1-bc]furan-2a-(3-hydroxy- 4-methoxybenzyl)-2,3-dion

Weißes Pulver vom F. 107°C (Tottoli). Die Elementaranalyse ergibt eine exakte Übereinstimmung mit der Summenformel C₁₈H₂₀O₅.

Beispiel 7 2a,4,4a,5,6,7,7a-Octahydroindeno[7,7a,1-bc]furan-2a-(4-tert.- butylbenzyl)-2,3-dion

Weißes Pulver vom F. 187°C (Tottoli). Die Elementaranalyse ergibt eine exakte Übereinstimmung mit der Summenformel C₂₁H₂₆O₃.

Toxizität

Die Toxizität wird durch Verabreichung auf oralem Wege an Ratten und Mäusen auf übliche Weise bestimmt. Die DL₅₀-Werte liegen immer über 1 g/kg bei einer Ratte und über 700 mg/kg bei der Maus.

Pharmakologie

Der Nachweis dafür, daß die Verbindungen der Erfindung von pharmakologischem Interesse sind, ergeben sich aus folgenden Untersuchungen:

1) Test der passiven kutanen Anaphylaxie (PCA) bei der Ratte, verbunden mit Hyperpermeabilität für PAF oder Histamin

Diese Untersuchung wird gemäß "Fisch-Technique Nr. 48, J. Pharm. Paris, Bd. 10 (1) (1979), S. 69-72 (Adaptation des Verfahrens von E. Bitteau und F. Hertz) durchgeführt. Das Verfahren läßt sich folgendermaßen zusammenfassen:

- Männliche Sprague-Dawley-Ratten (180-200 g); 6 Tiere pro Versuchsgruppe. Acht Versuchsgruppen werden eingesetzt: eine als Kontrolle und jeweils eine für die Verbindungen der Beispiele; Dosen jeweils 25 mg/kg.
- An zwei vorher rasierten Stellen des Rückens werden zwei Injektionen eines homologen Immunserums (0,1 ml), auf das 4fache verdünnt, vorgenommen.
- 48 Stunden später werden die Ratten einer Kontrolle unterzogen und erhalten eine intravenöse Injektion von 1 ml eines Gemisches aus Ovalbumin (0,5%) und Evans-Blau (0,5%) in physiologischem Serum. Dadurch wird aufgrund der Bildung des IgE-Antigen-Komplexes die Exsudation von plasmatischen Proteinen und die Bildung von Hautschwielen induziert. Diese Erscheinung wird durch Messen der Oberfläche (S) und der Färbung (nach 24stündiger Extraktion in einer Formamidlösung bei 65°C) quantifiziert, wobei die optische Dichte des Überstands spektrophotometrisch bei 620 nm bestimmt wird.
- Vor der Kontrolle werden die Tiere 18 Stunden ohne Futter gehalten. Sodann werden die Produkte auf intraperitonealem Wege unmittelbar vor der Verabreichung des farbgebenden Mittels verabfolgt.
- Unmittelbar vor der intravenösen Injektion des farbgebenden Mittels erhalten alle Tiere einschließlich der Tiere der Kontrollgruppe zwei intradermale Injektionen (an zwei Stellen des Rückens) von PAF (0,025 µg/0,1 ml) oder von Histamin auf der entgegengesetzten Seite zur Injektion des Immunserums.
- 30 Minuten später werden die induzierten Schwielen wie die mit dem Immunserum erhaltenen Schwielen behandelt.
- Die Ergebnisse sind als prozentuale Variation der optischen Dichte im Bezug zur Kontrolle angegeben. Die Werte sind in nachstehender Tabelle zusammenstellt.

2) Anaphylaktische Bronchokonstriktion von passiv sensibilisierten Meerschweinchen Passive heterologe Sensibilisierung

Männliche Hartley-Meerschweinchen (400-500 g) werden durch intravenöse Injektion eines Antiovalbumin-Kaninchen-Immunserums (Cooper Biomedical, V.St.A.) sensibilisiert. Um eine zufriedenstellende anaphylaktische Reaktion zu erhalten, werden 24 Stunden später folgende Anwendungsbedingungen eingehalten: Injektion eines verdünnten Serums (Verdünnung auf halbe Konzentration; 0,05 ml/100 g) in den Penis.

Messung der Bronchokonstriktion

Meerschweinchen werden mit Urethan (2 g/kg intraperitoneal) betäubt, sodann einer Tracheotomie unterzogen und mittels einer Respirationspumpe (UGO BASILE) ventiliert, wobei das Hubvolumen 1 ml/100 g bei 60 Hüben/min beträgt. Zur Beseitigung der spontanen Atmung wird ein Pneumothorax durchgeführt. Der anfängliche Widerstand wird gemäß dem Verfahren von Konzett und Rössler konstant auf 10 cm Wasserdruck gehalten. Überschüssiges Luftvolumen wird mit einem Bronchospasma-Meßwertwandler (UGO BASILE), der mit dem UGO BASILE-Aufzeichnungsgerät "Gemini" verbunden ist, gemessen. Für intravenöse Injektionen wird ein Katheter in die Jugularvene gelegt. Der anaphylaktische Schock wird durch eine intravenöse Injektion von 0,75 mg/kg heterologem passivem Ovalbumin induziert. Die Produkte werden auf oralem Wege 1 Stunde vor der antigenen Stimulierung in Form einer kautschukartigen Wassersuspension in einer Dosis von 25 mg/kg verabreicht.

Ergebnisse

Die durch Ovalbumin induzierte Bronchokonstriktion wird als prozentualer Anteil der maximalen Bronchokonstriktion beim Abklemmen der Luftröhre angegeben. Die Ergebnisse sind in folgender Tabelle zusammengestellt.

Posologie

Bei der Humantherapie betragen übliche orale Dosen 0,5 bis 1 g pro Tag in Form von Tabletten oder Gelatinekapseln bei einer Behandlungsdauer von 1 Monat. Bei der intravenösen Verabreichung werden drei Injektionen wöchentlich in Dosen von 0,05 bis 0,2 g in isotoner Lösung bei einer Behandlungsdauer von 1 Monat empfohlen.

Claims

1. Octahydroindeno[7,7a,1-bc]furan-2,3-dion-Derivate der allgemeinen Formel in der R eine Gruppe der Formel bedeutet, wobei diese Gruppe am Phenylring gegebenenfalls durch Alk, OH oder OAlk substituiert ist und Alk einen geradkettigen oder verzweigt Alkylrest mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeutet.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 1,2,3,4- Tetrahydrophenylacetoessigsäure mit Manganacetat in Gegenwart eines Überschusses an Essigsäure mit Essigsäureanhydrid umsetzt und die erhaltene Verbindung mit BrR unter Stickstoffzirkulation bei einer Temperatur von -10 bis 0°C in Gegenwart von Natriumhydrid umsetzt.

3. Arzneimittel, enthaltend eine der Verbindungen nach Anspruch 1, wobei R auch die Bedeutung von H haben kann, zusammen mit einem geeigneten Verdünnungsmittel und/oder Trägerstoff.