JPH01151568A - インデノフラン誘導体、その製造方法及びそれを含有する過敏症処置用組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はインデノフラン誘導体、その製造方法及びそれ
を含有する医薬組成物に関する。

本発明は次式： 〔式中ＲはＨを表わすかあるいはフェニル環上にアルキ
ル、０（１又はアルコキシ基（但しアルキル基は５個ま
での炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖低級アルキル基で
ある）で場合によっては置換されノ［７，７ａ、　１−
ｂｃｌフラン−２，３−ジオン誘導体を提供する。

本発明は更に過剰の酢酸及び無水酢酸の存在下に１．２
．３．４−テトラヒドロ−フェニルアセト酢酸を酢酸マ
ンガンと反応させることからなる、オクタヒドロ−イン
デノ［７，７ａ、　１−ｂｃ］　　フラン−２，３−ジ
オン（Ｒ＝Ｈ）の製造方法を提供し、且つＲが水素でな
い時は水素化ナトリウムの存在下に一１０″Ｃと０°Ｃ
との間の温度で窒素を循環させながら、前もって得られ
た化合物を続いてＢｒＲに縮合させることからなる所望
の化合物の製造方法を提供する。

本発明の化合物はギンコライドの合成とＰＡＦ−アセテ
ール拮抗活性を示す類縁誘導体の合成とに対する中間体
として有用である。これらの化合物の大部分はまたそれ
自体で過敏症の分野で有用な薬理活性を示す。

本発明を次の実施例により説明する。

実Ｊｆ！ｄＬＬ 加温、冷却及び攪拌装置を備えた反応器中に、窒素を循
環させながら２００　ｄの酢酸と１０ｄの無水酢酸と２
０．１　ｇ　（０，０７５モル）のＭｎ（ＯＣＨｚＣＨ
ｆｆ）＋　・２ＨｚＯとをそ＼いだ。反応混合物を７０
℃に加温し、攪拌した。室温に冷却後に５．５　ｇ　　
（０，０３モル）の１，２゜３．４−テトラヒドロ−フ
ェニルアセト酢酸を攪拌下に添加した。窒素を循環させ
ながら、攪拌を室温で２０分間維持し、その後に反応混
合物を氷にそ−ぎ次いで２５０ｒＩｄｌのＣ１，Ｃｆ　
ｚで２回抽出した。有機相を水で２回洗浄し且つ乾燥さ
せた後に、シリカゲルカラム（溶離液は２：１容量の酢
酸エチル：ヘキサン）上で処理してから３ｇ（収率５５
．４％）の粉末を得た。元素分析は弐Ｃ８゜ＨＩｔ（ｈ
ときわめて良く対応することを示し、生成物の構造はＨ
ＰＬＣにより確認した。

実ｌ桝ｌ ａａ　　　　　ａ−オ　　ヒ゛ロイン−ａｌｂｃフーン
ー２８−２−メ　キシベンジル−−ジオ前記したのと同
じ装置中に１００Ｗｄｌのテトラヒドロフランと２．１
ｇ（０，０１１７モル）の実施例１の化合物とをそ−ぎ
、該混合物を一５°Ｃに冷却した。次いで０．７３５ｇ
（０，０１７５モル）のＮａＨ（濃度５９％、油中）を
攪拌下に徐々に添加し、゛攪拌を３０分間維持した。

かくして５．８５　ｇ　（０，０３，０モル）の２−メ
トキシベンジルプロミドを潤油した。３時間温和に攪拌
しながら温度は０°Ｃに徐々に達しさせた。次いで反応
混合物を１０ｈ＋ｆｆｉの氷入りｌＮＨＣｌ１にそ＼い
た。酢酸エチルで抽出し、水洗し乾燥させた後に、残渣
をシリカゲルカラム（溶離液は４７６容量比の酢酸エチ
ル／ヘキサン）上でクロマトグラフィーにかけた。かく
して標記化合物（収率２３．５％）が得られ、これは１
４２°Ｃ（１−シトリ法）で溶融する白色粉末であり、
その分析は式Ｃ＋＊ｌＩｚ。０４と完全に合致した。

同じ方法によって次の化合物も製造された。

皇施億１ ａａ　　　　　ａ−オ　　ヒ゛ロイン−゛　　　ａｂｃ
フーンー２ａ−−エ　キシベンジル−−ジオ生成物は１
６８°Ｃ（）シトリ法）で溶融する白色粉末であり、そ
の分析は弐Ｃ＋ＪｔｚＯ４と完全に合致した。

生成物は１７３°Ｃ（）シトリ法）で溶融する白色粉末
であり、その分析は弐〇＋Ｊ＋ｅＯａと完全に合致した
。

オフ 生成物は１３１°Ｃ（）シトリ法）で溶融する白色粉末
であり、その分析は弐ＣＩ？Ｈ１ｌ１０４と完全に合致
した。

皇施皿旦 ａａ５７ａ−オ　　ヒ゛ロイン−゛　　　ａｌｂｃフー
ンー２８−３−ヒ゛ロキシー４−メ　キシベン生成物は
１０７°Ｃ（）シトリ法）で溶融する白色粉末であり、
その分析は弐〇＋ａＨｚ。０．と完全に合致した。

ジオン 生成物は１８７°Ｃ（）シトリ法）で溶融する白色粉末
であり、その分析は弐ＣｚｔｔｂｂＯｉと完全に合致し
た。

皇挫跋肢 毒性は常法によってラット及びマイスについて経口で測
定し、ＬＤ、。は常にラットについてはＩｇ／ｋｇ以上
であり、マイスについては７００■／ｋｇ以上であった
。

Ｉ理跋翌 本発明の化合物が薬理的に有用であることを証明するの
に次の薬理実験で確認した。

１）　　ＰＡＦ　　はヒス　ミンに・　る゛・この実験
はｒＦｉｃｈｅ　Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ　ＪＪ、　Ｐｈａ
ｒｍ、　Ｎ（Ｌ４８　（１９７９）　１０巻（１）６９
〜７２頁に記載された如く行なった（ＢＩＴＴＥＡＵ　
Ｅ、及びＨＥＲＴＺ　Ｆ、（７）方法の適用）。コの方
法は次の如く要約される。

１群当り６匹の雄のスブラーグーダウレイ（Ｓｐｒａｇ
ｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）種ラット　（体重１８０〜２００
ｇ）を８′群で使用し、対照として１群を使用し、２５
■／廟の投薬量で実施例化合物の各々について各群を使
用した。前もって刈り込んだ背中の２ケ所の部位に１八
に希釈した同類免疫血清（０，１ｍ）の注射を２回行な
った。４８時間後に、ラットに対照物を施し且つ生理血
清に入れたオバルプミン（０，５％）とエバンスブルー
（０，５％）との混合物１−を静脈注射した。その結果
として、ＩｇＥ−抗原錯体の形成によって血漿タン白質
の滲出と皮膚の膨疹（みみずばれ）の形成とを誘発し、
この現象はその表面積（Ｓ）及びその着色度（６５℃で
ホルムアミド溶液に２４時間抽出した後）を測定して定
量した。上澄み液の光学濃度は分光光度計により６２０
　ｎｍで測定した。供試ラットは対照物を与える前に１
８時時間量させておき、生成物は着色剤を投与する直前
に腹腔内（ＩＰ）投与により投与した。着色剤を静脈注
射する直前に、対照群のラットも含めて全てのラットに
、免疫血清の注射とは別に背中の２ケ所の部位にＰＡＦ
　（０，０２５ｍｃｇ／ｌ）、１−又はヒスタミンの皮
肉注射を２回行なった。３０分後に、誘発された膨疹を
免疫血清で得られた膨疹として処置した。結果は対照に
関して光学濃度の変化率（χ）により評価した。対応の
測定値を次の表に示す。

−１几１（Ｐａｓｓｉｖｅ　ｈｅｔｅｒｏｌｏｇ　ｓｅ
ｎｓｉｔｉｚ−ｉｎｇ）ｍのハートレイ（Ｈａｒｔｌｅ
ｙ）モルモット（体重４００〜５００ｇ）は抗オバルブ
ミン免疫血清ラビットの静脈注射（ＩＶ）によって感作
された（ＣｏｏｐｅｒのＢｉｏｍｅｄｉ−ｃａｌ、米国
）。満足な過敏性応答を得るためには、２４時間後に次
の使用条件を固定した：希釈した血清をペニスに注射し
た（半分の濃度まで、０．０５ｄ／１００ｇ）　。

久宣支双ｎ夏皿定 モルモットをウレタンで麻酔しく２ｇ／ｋｇ　ＩＰ）、
次いで気管切開し、呼吸ポンプ（ＵＧＯＢＡＳＩＬＥ）
により通気した；搏出量１　ｄ／１００　ｇ、６０行程
／分）。

気胸は自発呼吸を停止させるのに行なった。最初の抵抗
はＫｏｎｚｅｔｔ及びＲ６５ｓ　Ｉｅｒの方法により１
０ｃｍの水圧で一定に保持し、過剰の空気量はＵＧＯＢ
ＡＳＩＬＥ記録計「ジェミニ」（Ｇｅｎ＋１ｎｉ）に接
続した気管支症れん変換器（ＵＧＯＢＡＳＩＬＥ）で測
定した。静脈注射のため頚静脈にカテーテル挿入した。

過敏性ショックは異種受動性の卵アルブミン（オバルブ
ミン）の０．７５■／ｋｇを静脈注射することにより誘
発された０本発明の生成物は、ゴム状水懸濁物形で抗原
性刺激の１時間前に２５■／ｋｇの投薬量で経口投与に
より与えた。

拭並且果 オバルプミンで誘発された気管支収縮は気管のつかみ（
締め付け）により与えた最大気管支収縮率α）で表わし
た。結果を次の表に示した。

気管支収縮の減少率（χ） 傘＊　　きわめて有意 本本本　高度に有意 人間の治療では、経口投与による通常の投薬量は１力月
につき錠剤又はゼラチンカプセルで１日につき０．５〜
１ｇである。

静脈内投与では、１力月につき等張溶液に入れた０、０
５〜０．２ｇを毎週３回注射するのが推奨される。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中ＲはＨを表わすかあるいはフェニル環上にアルキ
   ル、ＯＨ又はアルコキシ基（但しアルキル基は５個まで
   の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖低級アルキル基であ
   る）で場合によっては置換された▲数式、化学式、表等
   があります▼基を表わす〕のインデノフラン誘導体。 ２、過剰の酢酸及び無水酢酸の存在下に１，２，３，４
   −テトラヒドロ−フェニルアセト酢酸を酢酸マンガンと
   反応させることからなる請求項１の化合物（但しＲは水
   素である）の製造方法。 ３、水素化ナトリウムの存在下に−１０℃と０℃との間
   の温度で窒素を循環させながら、請求項２の方法によっ
   て前もって得られた化合物をＢｒＲ上で縮合させること
   からなる、請求項１の化合物（但しＲは水素ではない）
   の製造方法。 ４、適当な希釈剤又は担体と一緒に有効成分として請求
   項１記載の化合物を十分な量で含有してなる医薬組成物
   。