PT88925B - Processo para a preparacao de derivados de octa-hidro-indeno-furano - Google Patents
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Description
opcionalmente substituido no anel do fenilo por Alq, OH ou Oalq (alq significa ura grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada cora o máximo de 5 átomos de carbono),
A presente invenção proporciona um método para a preparação de octa-hidro-indeno /7,a,1-bç/furan-2,3-diona (R = H), consistindo o método era fazer reagir ácido 1,2,2,4-tetra-hidro-fenil-aceto-acético cora acetato de manganês na presença de excesso de ácido acético e de anidrido acético e, quando E não representar hidnagénio, proporciona um método para preparar posteriorraente os compostos desejados por condensação do composto previamente obtido em Br R, sob uma a_t mosfera de azoto, a uma temperatura compreendida entre -109 c e 05C na presença de hidreto de sodio.
composto de acordo cora a presente invenção é útil corno percursor para a síntese de Ginkgolidos e de derivados relacionados que apresentem uma actividade antago nista PAF-Acether”. A maioria destes compostos apresenta também de per si uma interessante actividade terapêutica no campo da anafiláxia.
Os exemplos seguintes ilustrara a invenção J
EXEMPLO 1
2a,4,4a,5,6,7«7a-octa-hldro-indeno /7,7^,lhc7 furan-2,3-diona
Sob uma atmosfera de azoto verteu-se 200 ml de ácido acético, 10 ral de anidrido acético e 20,1 g (0,075 mol) de Mn(0CE CK )o. 2H 0 num reactor equipado com meios de aquecimento, arrefecimento e agitação. Aqueceu-se a mistura de reacção a 7Q9C e agitou-se. Apos o arrefecimento para a temperatura ambiente adicionou-se com agitação 5?5g (0,03 mol) de ácido 1,2,3,4-tetra-hidro-fenil-aceto-acético. Manteve-se a agitação durante 20 minutos à temperatura ambien2 -
te sob uma atmosfera de azoto após o que se verteu a mistura de reacção sobre gelo e depois extraiu-se duas vezes com 250 ml de CH^Cl^. Após a lavagem das fases orgânicas com água e a secagem obteve-se por tratamento sobre uma coluna de gel de silica (eluente, acetato de etilo/hexano 2:1 em volume) 3 g (rendimento de 55,4%) de um pó. A análise elementar demons= trou uma correspondência muito boa com a fórmula σχθΗ^2θ3 ’ confirmou-se a estrutura por HPLC.
EXEMPLO 2
2a,4,4a,5,6,7,7a-octa-hidro-indeno /7,7a ,lbc7 furan-2a-(2-metoxi-benzil)-2,3-diona
No mesmo equipamento utilizado anterior mente verteu-se 100 ml de treta-hidrofurano e 2,1 g (0,0117 mol) do composto do Exemplo 1 e arrefeceu-se a mistura para -59θ· Depois adicionou-se lentamente e com agitaçao 0,735 g (O,O175 mol) de NaH (titulado a 59%, em óleo). Manteve-se a agitação durante 3θ minutos. Depois adicionou-se gota a gota 5,85 g (0,030 mol) de brometo de 2-metoxi-benzilo. Deixou-se a temperatura subir lentamente ate 02C durante 3 horas com agitação suave. Seguidamente verteu-se a mistura de reacção em 100 ml de HC1 IN gelado. Após a extracçao com acetato de etilo, a lavagem com água, e secagem fez-se a cromatografia no resíduo numa coluna de gel de silica (eluente, acetato de etilo/hexano 4:6 em volume). Obteve-se assim o composto em epígrafe (rendimento de 23,5%)· Tratava-se de um pó branco cu jo ponto de fusão é de 1422C (Tottoli), cuja análise demonstrou uma correspondência perfeita com a fórmu! a Cl8H20°4·
Pelo mesmo processo também se preparou
EXEMPLO 3
2a,4,4a,5,6,7,7a-octa-hidro-indeno. /7,7a, Ibc,/ furan-2a-(2-etoxi-benzil)-2,3-diona
Pó branco com um ponto de fusão a 1682 demonstrou uma - 3 correspondência per(Tottoli), cuja análise feita com a fórmula C H O, .
Xj7 Τ’
EXEMPLO 4
2a,4,4a,5,6,7,7a~octa~hidro-indeno /7,7a,lbc,7 furan-2a~benzil
-2, 3-diona
Po branco com ponto de fusão a Ι735θ (Tottoli), cuja analise demonstrou uma correspondência perfeita com a fórmula C H Q0 ♦ / Xo j
EXEMPLO 5
2a , 4,4a , 5,6,7» 7a~octa-h.idro~indeno /7,7a,lbc,7 f uran-2a-( 3-h.idroxi-benzil)-2,3-diona (Tottoli), cuja ta com a fórmula
Po branco com ponto de fusão a 131-C analise demonstrou uma correspondência perfeiC17H18°4·
EXEMPLO 6
2a , 4,4a , 5,6,7, 7a-octa-hidro-indeno /7, 7a , Ibc, 7 furan-2a-(3-hidroxi-4-metoxi-benzil)-2,3-diona
Pó branco com ponto de fusão a IO7SC (Tottoli), cuja analise demonstrou urna correspondência perfeita com a fórmula °18H2O°5·
EXEMPLO 7
2at4,4a,5,6,7.7a-octa-hidro-indeno /7,7a, lbc,7 furan-2a-(4-ter butil-benzil)2,3-diona (Tottoli), cuja ta com a fórmula
Po branco com ponto de fusão a ΐ872θ analise demonstrou uma correspondência perfeiC21H26°3‘
TOXICIDADE
- 4 Determinou-se ratazanas e nos ratos pelos métodos foi sempre superior a 1 g/kg para as 700 mg/kg para os ratos.
a toxicidade per os nas habituais. 0 valor DL·,.
pu ratazanas e superior a
FARMACOLOGIA
Demonstrou-se o interesse farmacêuticoí; dos compostos da presente invenção com as seguintes experiências farmacêuticas!
l) Tsste de anafiláxia cutanea passiva (PCA) na ratazana associado com a hiper-permeabilidade a PAF ou a histamina
Efectuou-se esta experiencia conforme descrito em Fiche Techique NS. 48 de J. Pharm. Paris 1979 10 (l), páginas 69-72 (adaptação do método de BITTEAU E„ e HERTZ F.), Resume-se o método do modo seguinte:
• Ratazanas macho Sprague-Dawley (180-200 g) - seis animais por grupo. Utilizaram-se oito grupos: um para controlo, e um para cada um dos compostos dos exSmplos, numa dose de 25 mg/kg.
. Em dois locais do dorso, previamente rapados, fez-se a apli. cação de duas injecçães de um composto homologo de soro imt. nologico (0,1 ml) diluido para um quarto de volume» • Decorridas 48 horas submeteram-se as ratazanas a um controlo tendo recebido uma injecçao intravenosa de 1 ml de uma mistura de ovalbumina (0,5$) e de azul de Evans (0,5$) em soro fisiologico. Em consequência, a formaçao do complexo antigeno IgE induziu a exsudação de proteínas plasmáticas e a formação de pústulas cutâneas, sendo este fenómeno quar. tificado por medição da sua superfície (s) e observando a sua coloração (após extracçao durante 24 horas numa soluçac
de formamida a 65sC)í
Determinou-se a densidade optica do sobrenadante a 620 nm com um expectrofotometro.
Os animais foram mantidos em jejum durante 18 horas antes do controlo. Fez-se a administração dos produtos por via IP imediatamente antes da administração do corante.
Imediatamente antes da injecção IV de corante, todos os ani mais incluindo os do grupo de controlo receberam duas injete çoes intradermais, em dois locais do dorso, de PAF (0,025 jug/0,1 ml) ou de histamina, em oposição as injecçoes de soro imunologico.
Decorridos 30 minutos fez-se o tratamento das pústulas indu zidas do mesmo modo que as pústulas obtidas com soro imunologico.
Procedeu-se ã apreciação dos resultados por percentagem de variação da densidade optica relativamente ao grupo de controlo.
Os valores correspondentes encontram se na tabela seguinte.
| COMPOSTOS | P A F | HISTAMINA | ||
| A REA | COR | AREA | COR | |
| sx. 1 | XÍXSXÍ - 46.4 | *** - 50.3 | - 23.5 | - 18.7 NS |
| EX. 2 | - 57.1 | >K>f5>K - 61.2 | - 18.0 NS | - 17.7 NS |
| EX. 3 | x-x- - 39 · 4 | X5XSXS - 44.4 | - 26.8 | X5 - 23.4 |
| EX. 4 | XSXtXS - 43.6 | xsxíxí - 51.7 | x:-» — 36 · 8 | - 39.9 |
| EX. 5 | - 36.6 | - 43.8 | - 16.2 NS | - 17.9 NS |
| EX. 6 | xsxsx; - 50.9 | xí*xs - 62.7 | xmxs - 43.9 | &x$ - 36.8 |
| EX. 7 | x;x= — 42 · 1 | - 53-5 | - 13.7 NS | - 18.4 NS |
NS ! não significativo * : significativo ** : muito significativo xs** : muitíssimo significativo
2) Broncoconstriçao anafilática de um porco-da-índia sensibí' lizado passivamente
Sensibilização heterologa passiva
Fez-se a sensibilização de porcos da índia macho Hartley (400-5θθ g) através de uma injecçâo intravenosa (IV) de um soro imunológico de coelho antiovalbu mina (Cooper Biomedical, U.S.A.). Para se obter uma satisfatória resposta anafilática 24 horas mais tarde, estabeleceram-se as seguintes condiçoes de utilização: injecção no pénis de um soro diluiao (para metade da concentração; 0,05 ml/lOO g).
Medição da broncoconstrição
Anastesiaram-se porcos da índia com uretano (2 g/Kg, lp) e depois fez-se-lhes uma traqueotomia e procedeu-se a ventilação por meio de uma bomba respiratória (UGO BáSILE) : volume de pulsação 1 ml/lOO g, 50 pulsaçÕes/minuto. Bfectuou-se uma pneumotórax para eliminar a respiração espontânea. Manteve-se constante a resistência inicial a uma pressão de 10 cm de agua de acordo com o método de Konzett e Kossler e mediu-se o excesso de volume de ar com um transduct tos de broncoespasmo (UGO BASILE) ligado a um registador (UGO BASILE) Gemini”. Aplicou-se um cateter ã veia jugular para injecções intravenosas. Induziu-se o choque anafilatieo com uma injecção intravenosa de 0,75 mg/kg de heterologo passivo de ovalbumina. Os produtos foram administrados por via oral uma hora antes da estimulação antigénica, na forma de umá suspensão aquosa e gumosa, numa dose de 25 ml/kg.
RESULTADOS
Exprimiu-se a broncoconstrição induzida pela ovalbumina em percentagem da broncoconstrição máxima proporcionada por aperto da traquia . Os resultados estão indi cados na tabela seguinte.
| EXEMPLOS | PERCENTAGEM DE REDUÇÃO DE BRONCOCONSTRIÇÃO | |
| 1 | 53-2 | o* |
| 2 | 49.8 | *** |
| 3 | 63.7 | *** |
| 4 | 58.3 | ** |
| 5 | 41.4 | |
| 6 | 55-9 | *** |
| 7 | 48.6 |
** i muito significativo *** s muitíssimo significativo
POSOLOGIA
As doses habituais de terapia nas pessoas para administração per os11 são de 0,5 a 1 g per diem* em pastilhas ou em cápsulas de gelatina durante 1 mês. Na administração IV recomenda-se três injecçSes semanalmente em doses compreendidas entre 0,05 e 0,2 g em solução isotonica, durante 1 me s.
Claims (2)
- Processo para a preparação de deriva_ dos de indeno-furano com a fórmula geral:em que R representa H ou um grupoJ V
- 2Λ eventualmente substituído no anel fenilo por Alk, QH ou OAlk, sendo Alk um grupo alquilo inferior linear ou ramificado com ate 5 átomos de carbono, caracterizado por quando representa hidrcgénio, fazer-se reagir o ácido 1,2,3,4-tetra-hidro-fenil-aceto-acético com acetato de manganês na presença de um excesso de ácido ae,e tico e anidrido acético._ 2& Processo deracordo com a reivindicação 1, caracterizado por quando R não representa hidrogénio condensar-se o composto previamente obtido pelo processo da reivindicação 1 sobre Br R, sob circulação de azoto, a uma tem peratura compreendida entre -109 θ 09C na presença de hidreto de sódio.- 10 A requerente declara que o primeiro pedido desta patente foi apresentado na França em 4 de Novembro de 1987, sob o n?. 8725872.Lisboa, 3 de Novembro de 1988 ΰ AGENTE ©FIGIAL 0A PíWRIEDm INDÍlSTGlfâ
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