NO171210B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive indenofuran-derivater - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive indenofuran-derivater Download PDF

Info

Publication number
NO171210B
NO171210B NO884901A NO884901A NO171210B NO 171210 B NO171210 B NO 171210B NO 884901 A NO884901 A NO 884901A NO 884901 A NO884901 A NO 884901A NO 171210 B NO171210 B NO 171210B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
preparation
compound
alk
formula
derivatives
Prior art date
Application number
NO884901A
Other languages
English (en)
Other versions
NO884901L (no
NO171210C (no
NO884901D0 (no
Inventor
Pierre Braquet
Andre Esanu
Original Assignee
Scras
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Scras filed Critical Scras
Publication of NO884901D0 publication Critical patent/NO884901D0/no
Publication of NO884901L publication Critical patent/NO884901L/no
Publication of NO171210B publication Critical patent/NO171210B/no
Publication of NO171210C publication Critical patent/NO171210C/no

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/93Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/335Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365Lactones
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08Bronchodilators
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08Antiallergic agents
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

Denne oppfinnelsen gjelder fremgangsmåte for fremstilling av nye indenofuran-derivater med formel:. der R står for H eller for en-gruppe,. eventuelt substituert på fenylringen med Alk, OH eller OAlk,. derlk er en lavere rett eller forgrenet alkylgruppe opp til C.Når R er hydrogen, omfatter fremgangsmåten omsetning av 1,2,3,4-tetrahydrofenyl-acetoeddiksyre med manganacetat i nærvær av et overskudd av eddiksyre og eddiksyreanhydrid.Når R ikke er hydrogen, omfatter fremgangsmåten kondensering av forbindelsen tidligere fremkommet, med Br R under nitrogensirkulering ved en temperatur mellom -10' og 0C i nærvær av natriumhydrid.

Description

Oppfinnelsen gjelder en fremgangsmåte for fremstilling av nye indenofuran-derivater.
Ifølge oppfinnelsen fremstilles oktahydro-indeno [7,7a,1-bc]furan-2,3-dion-derivater med formel:"
hvori R betyr en -gruppe,
eventuelt substituert på fenylringen med Alk,
OH eller Oalk (Alk er en lavere rett eller forgrenet alkylgruppe opp til C5) .
Forbindelsene fremstilles ved omsetning av 1,2,3,4-tetrahydro-fenylaceto-eddiksyre med manganacetat i nærvær av et overskudd av eddiksyre og eddiksyreanhydrid, og kondensering av den dannede forbindelsen hvor R er hydrogen, med Br R, under nitrogensirkulering ved en temperatur på mellom -10° og 0°C i nærvær av natriumhydrid.
Forbindelsene viser en interessant terapeutisk aktivitet innen området anafylaksi.
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen:
- EKSEMPEL 1
A) 2a, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a- oktahydroindeno r7, 7a, lbc1 furan- 2, 3- dion 200 ml eddiksyre, 10 ml eddiksyreanhydrid og 2 0,1 g (0,075 mol) Mn(OCH2CH3)3. 2H20 ble helt under nitrogensirkuleringen i en reaktor utstyrt med anordninger for oppvarming og røring. Reaksjonsblandingen ble varmet til 70°C og rørt. Etter avkjøling til romtemperatur, ble det under røring tilsatt 5,5g (0,03 mol) 1,2,3,4-tetrahydro-fenylacetoeddiksyre. Røringen ble fortsatt i 20 minutter ved romtemperatur under nitrogensirkulering, hvoretter reaksjonsblandingen ble helt på is, deretter ekstrahert to ganger med 250 ml CH2C12. Etter vasking av de organiske faser med vann, og tørring, fremkom det etter behandling på en silikagel-kolonne (til utvasking, etylacetat: heksan 2:1 i volum), 3 g (utbytte 55,4%) av et pulver. Elementanalyse viste meget godt samsvar med formelen
C10H12O3; strukturen ble bekreftet ved HPLC.
B) 2a, 4, 4a. 5, 6, 7, 7a- oktahvdroindeno f7, 7a, lbc1 furan- 2a-( 2 - metoksybenzvi)- 2, 3- dion
I samme apparatur som ovenfor ble det helt 100 ml tetra-hydrofuran og 2,1 g (0,0117 mol) av forbindelsen fra A og blandingen ble avkjølt til -5°C. Det ble deretter under røring sakte tilsatt 0,735 g (0,0175 mol) NaH (59% i olje). Røringen fortsatte i 3 0 minutter. Det ble deretter tilsatt dråpevis 5,85 g (0,030 mol) 2-metoksybenzylbromid. Under forsiktig røring i 3 timer, fikk temperaturen stige sakte til 0°C. Reaksjonsblandingen ble deretter helt på 100 ml isavkjølt IN HC1. Etter ekstrahering med etylacetat, vasking med vann og tørring, kromotograferes resten på en silikagel-kolonne (til utvasking etylacetat/heksan, 4/6 i volum). Tittelforbindelsen fremkom således (utbytte 23,5%). Dette var et hvitt pulver som smeltet ved 142°C (Tottoli) og hvis analyse viste perfekt samsvar med formelen C18H20O4.
Ved samme fremgangsmåte fremstiltes også:
EKSEMPEL 2
2a, 4, 4a. 5, 6, 7, 7a- oktahvdroindeno [ 7, 7a. lbcl furan- 2a-( 2- etoksybenzyl)- 2, 3- dion
Forbindelsen ble fremstilt som i eksempel IB).
Hvitt pulver som smeltet ved 160°C (Tottoli), hvis analyse viste perfekt samsvar med formelen C19H220A.
EKSEMPEL 3
2a, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a- oktahydroindeno r7, 7a, lbcl furan- 2a-benzyl- 2- 3- dion
Forbindelsen ble fremstilt som i eksempel IB).
Hvitt pulver som smeltet ved 173°C (Tottoli), hvis anlyse
viste perfekt samsvar med formelen C17H1803.
EKSEMPEL 4
2a. 4, 4a. 5, 6, 7. 7a- oktahvdroindeno r7. 7a. lbc] furan- 2a-( 3- hydroksybenzyl) 2. 3- dion
Forbindelsen ble fremstilt i eksempel IB).
Hvitt pulver som smeltet ved 131"C (Tottoli), hvis analyse viste perfekt samsvar med formelen C17H1804.
EKSEMPEL 5
2a. 4. 4a, 5, 6. 7, 7a- oktahydroindeno f7. 7a. lbcl furan- 2a-( 3- hvdroksy- 4- metoksvbenzvl)- 2, 3- dion
Forbindelsen ble fremstilt som i eksempel IB).
Hvitt pulver som smeltet ved 107°C (Tottoli), hvis analyse viste perfekt samsvar med formelen C18H2o05.
EKSEMPEL 6
2a. 4, 4a, 5, 6. 7, 7a- oktahydroindeno [ 7, 7a, lbcl furan- 2a-( 4- terbutylbenzyl)- 2. 3- dion
Forbindelsen ble fremstilt som i eksempel IB).
Hvitt pulver som smeltet ved 187"C (Tottoli), hvis analyse viste perfekt samsvar med formelen C21H2603.
TOKSISITET
Toksisiteten ble bestemt pr. os på rotter og mus ved vanlige fremgangsmåter. DL50 var alltid over 1 g/kg for rotter
- og over 700 mg(kg for mus.
FARMAKOLOGI
Et bevis på den farmasøytiske verdi av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen er bragt tilveie ved de følgende farmasøytiske eksperimenter: x) Test av passiv cutan anafvlaksi ( PCA) på rotte forbundet med hyperpermeabilitet for PAF eller for histamin
Dette eksperiment gjennomført som beskrevet i "Fiche Technique No.48 av J-Pharm. Paris 1979 10 (1) sidene 69-72
(tilpasning av fremgangsmåten til BITTEAU E. og HERTZ F.)
Fremgangsmåten oppsummeres som følgende:
Sprague-Dawley hannrotter (180-20Og) - 6 dyr pr. gruppe.
8 grupper ble anvendt: en til kontroll, en til hver av
prøveforbindelsene i doser på 25 mg/kg.
På to steder på ryggen, på forhånd barbert, ble det gjort to injeksjoner av et homologt immunserum (0,1 ml) fortynnet 4 ganger.
48 timer senere gjennomgikk rottene en kontroll og mottok
en intravenøs injeksjon av 1 ml av en blanding av ovalbumin (0,5%) og Evans blue (0,5%) i fysiologisk serum. Som følge av dette, forårsaket dannelsen av IgE-antigenkomplekse utsondring av plasmaproteiner og dannelse av hudvabler. Dette fenomen ble kvantifisert ved å måle deres overflate (S) og deres farge (etter ekstrahering i 24 timer i en formamid-oppløsning ved 65°C): Supernatantens optiske tetthet ble bestemt ved 62 0 nm på et spektrofotometer.
Dyrene ble holdt fastende i 18 timer før kontrollen. Produktene ble administrert av IP-vei, like før administrering av fargestoffet.
Like før den intravenøse injisering av fargestoffet, mottok alle dyrene, inkludert de i kontrollgruppen, to intradermale injeksjoner på to steder på ryggen av PAF (0,025 /xg/0,1 ml) eller histamin, i motsetning til
injeksjonenen av immunserum.
3 0 minutter senere ble de dannede vabler behandlet som
vablene som fremkom med immunserum.
Resultatene tolkes ved prosentvariasjon av optisk tetthet i forhold til kontrollen. De tilsvarende verdier fremkommer i den følgende tabell.
2) Anafylaktisk broncokonstriksion hos et passivt sensibilisert marsvin
Passiv heterolocr sensibilisering
Hartley hannmarsvin (4 00-500g) ble sensibilisert ved en intravenøs injeksjon (IV) av et anti-ovalbumin kanin-immunserum (Cooper Biomedical, U.S.A.)- For å få en tilfredsstillende anafylaktisk respons, ble 24 timer senere de følgende bruksbetingelser fastsatt: injeksjon i penis med et fortynnet serum (til halve konsentrasjonen; 0,05 ml/100g).
Mål av broncokonstriksion
Marsvinene ble bedøvet med uretan (2g/kg IP) deretter trakeotomisert og ventilert ved bruk av en respirasjonspumpe (UGO BASILE): slagvolum 1 ml/100g, 60 slag pr. minutt. En pneumotoraks ble gjort for å hindre spontanrespirasjon. Begynnelsesmotstanden ble holdt konstant på 10 cm vanntrykk ifølge fremgangsmåten til Konzett og Rossler og overskudd av luftvolum ble målt med en broncospasmetransduser (UGO BASILE) forbundet med et UGO BASILE registreringsapparat "Gemini". Halsvenen ble kateterisert for intravenøse injeksjone. Det anafylaktiske sjokk ble fremkalt ved en intravenøs injeksjon av 0,75 mg/kg heterolog passiv av ovalbumin. Produktene ble gitt ad oral vei, én time før antigenstimuleringen i form av en gummiaktig vannsuspensjon ved en dose på 25mg/kg.
Resultater
Broncokonstriksjonen bevirket av ovalbumin ble uttrykt i prosent av maksimal broncokonstriksjon gitt ved å sette klemme på trakea. Resultatene er angitt i følgende tabell:
POSOLOGI
Ved behandling av mennesker er vanlige doser til oral administrering 0,5 til 1 g pr. dag i tabletter eller gelantin-. kapsler i én måned. Ved IV administrering, anbefales 3 ukentlige injeksjoner på 0,05 til 0,2g i isotonisk oppløsning i én måned.

Claims (3)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av nye terapeutisk aktive indenofuranderivater med formel: der R står for en -gruppe, eventuelt substituert på fenylringen med Alk, OH eller OAlk, der Alk er en lavere rett eller forgrenet alkylgruppe opp til C5, karakterisert ved omsetning av 1,2,3,4-tetrahydro-fenylaceto-eddiksyre med manganacetat i nærvær av et overskudd av eddiksyre og eddiksyreanhydrid, og kondensering av den dannede forbindelsen hvor R er hydrogen, med Br R, under nitrogensirkulering ved en temperatur på mellom -10" og 0°C i nærvær av natriumhydrid.
2. Fremgangsmåte ifølge krav l for fremstilling av en forbindelse hvor R er benzyl, karakterisert ved anvendelse av tilsvarende utgangsmaterialer.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av en forbindelse hvor R er 3-hydroksy-4-metoksybenzyl, karakterisert ved anvendelse av tilsvarende utgangsmaterialer.
NO884901A 1987-11-04 1988-11-03 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive indenofuran-derivater NO171210C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB878725872A GB8725872D0 (en) 1987-11-04 1987-11-04 Indenofuran derivative

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO884901D0 NO884901D0 (no) 1988-11-03
NO884901L NO884901L (no) 1989-05-05
NO171210B true NO171210B (no) 1992-11-02
NO171210C NO171210C (no) 1993-02-10

Family

ID=10626450

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO884901A NO171210C (no) 1987-11-04 1988-11-03 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive indenofuran-derivater

Country Status (29)

Country Link
US (1) US4904693A (no)
JP (1) JPH01151568A (no)
KR (1) KR960016540B1 (no)
AT (1) AT400300B (no)
AU (1) AU614242B2 (no)
BE (1) BE1002161A3 (no)
CA (1) CA1307279C (no)
CH (1) CH675421A5 (no)
DE (1) DE3837523A1 (no)
DK (1) DK165743C (no)
ES (1) ES2009363A6 (no)
FI (1) FI87779C (no)
FR (2) FR2622583B1 (no)
GB (2) GB8725872D0 (no)
GR (1) GR1000151B (no)
HK (1) HK85592A (no)
IE (1) IE61911B1 (no)
IN (1) IN173904B (no)
IT (1) IT1227457B (no)
MA (1) MA21422A1 (no)
NL (1) NL8802651A (no)
NO (1) NO171210C (no)
NZ (1) NZ226739A (no)
OA (1) OA09021A (no)
PT (1) PT88925B (no)
SE (1) SE469382B (no)
SG (1) SG48492G (no)
TN (1) TNSN88117A1 (no)
ZA (1) ZA887867B (no)

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8418424D0 (en) * 1984-07-19 1984-08-22 Scras Inhibition of platelets aggregation

Also Published As

Publication number Publication date
NO884901L (no) 1989-05-05
FI87779B (fi) 1992-11-13
DK612888A (da) 1989-05-05
PT88925B (pt) 1993-01-29
NO171210C (no) 1993-02-10
AU614242B2 (en) 1991-08-22
FR2622447A1 (fr) 1989-05-05
HK85592A (en) 1992-11-13
ZA887867B (en) 1989-07-26
ES2009363A6 (es) 1989-09-16
FI885047A0 (fi) 1988-11-02
JPH0579068B2 (no) 1993-11-01
TNSN88117A1 (fr) 1990-07-10
FR2622447B1 (fr) 1994-05-20
DK612888D0 (da) 1988-11-03
FR2622583B1 (fr) 1994-06-10
DK165743C (da) 1993-06-07
IE61911B1 (en) 1994-11-30
SE469382B (sv) 1993-06-28
US4904693A (en) 1990-02-27
DK165743B (da) 1993-01-11
IT8822494A0 (it) 1988-11-04
NO884901D0 (no) 1988-11-03
BE1002161A3 (fr) 1990-08-21
AU2464588A (en) 1989-05-04
CA1307279C (en) 1992-09-08
DE3837523A1 (de) 1989-05-18
PT88925A (pt) 1988-12-01
SG48492G (en) 1992-06-12
OA09021A (fr) 1991-03-31
GR1000151B (el) 1991-09-27
KR960016540B1 (ko) 1996-12-14
DE3837523C2 (no) 1991-08-29
AT400300B (de) 1995-11-27
IN173904B (no) 1994-08-06
NZ226739A (en) 1990-11-27
JPH01151568A (ja) 1989-06-14
MA21422A1 (fr) 1989-07-01
IT1227457B (it) 1991-04-11
FR2622583A1 (fr) 1989-05-05
FI87779C (fi) 1993-02-25
GB2211840A (en) 1989-07-12
FI885047A (fi) 1989-05-05
GB8725872D0 (en) 1987-12-09
NL8802651A (nl) 1989-06-01
CH675421A5 (no) 1990-09-28
SE8803932L (sv) 1989-05-05
KR890008124A (ko) 1989-07-08
GB8824858D0 (en) 1988-11-30
IE883314L (en) 1989-05-04
SE8803932D0 (sv) 1988-10-31
ATA269788A (de) 1995-04-15
GB2211840B (en) 1991-06-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6632946B2 (en) Tetracyclic analogues of camptothecins, their preparation processes, their use as medicaments and the pharmaceutical compositions containing them
US4585877A (en) Process for preparing 1,8-diethyl-1,3,4,9-tetrahydropyrano(3,4-b)-indole-1-acetic acid, etodolac
EP0124783B1 (en) Benzofuran- and benzopyran-carboxamide derivatives
EP0443588B1 (en) Condensed thiazole compounds, their production and use
JPS61183283A (ja) ピペリジン化合物
CA2106880A1 (en) Active compounds
US4808595A (en) Furopyridine sulfonamides and their opthalmological compositions
CA1146942A (en) Process for the preparation of pyridoindole derivatives
SU1531856A3 (ru) Способ получени замещенных 1,3,4,9-тетрагидропирано [3,4- @ ]индол-1-уксусных кислот или их фармацевтически приемлемых солей
NZ260874A (en) Substituted carbonylamino pyridine derivatives, preparation and medicaments thereof
NO171210B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive indenofuran-derivater
Nishikawa et al. Synthesis and Antiallergic Activity of N-[4-(4-Diphenylmethyl-1-piperazinyl) butyl]-1, 4-dihydro-4-oxopyridine-3-carboxamides
US3896149A (en) Novel pyrrolidone derivatives and manufacturing the same
EP0116347B1 (en) Substituted 1-azaspiro(4.5)decanes and 1-azaspiro(5.5)-undecanes, intermediates and a process for their preparation, and their use as medicaments
EP0307084B1 (en) Substituted thieno(2,3-b)thiophene-2-sulfonamides as antiglaucoma agents
EP0418064B1 (en) Naphthalene and tetrahydronaphthalene gem-diphosphonate derivatives
EP0434070B1 (en) Pyrrolealdehyde derivative
US4649137A (en) 2-acylaminomethyl-1,4-benzodiazepine compounds, the preparation thereof, and pharmaceutical compositions containing them
EP0025965A2 (en) Organogermanium compounds, a method for producing them and pharmaceutical compositions comprising them
DE2308064C3 (de) Benzotriazole, ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
CA1068281A (en) 5-endo-(3-indolecarbonyloxy)-n-(amino (lower alkyl)-bicyclo (2.2.1) heptane-2,3-di-endo-carboxylic acid imides as anti-arrhythmic agents
EP0457318A1 (en) Alpha-Oxopyrrolo[2,3-b]indole acetic acids, esters, amides and related analogs, a process for their preparation and their use as medicaments
US3808216A (en) 4-amino-quinolines
EP0050977B1 (en) Carboxamide compounds as srs-a antagonists and a process for producing same
JP2686364B2 (ja) セレノフエン誘導体、その製造方法及びセレノフエン誘導体を含む治療組成物

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees

Free format text: LAPSED IN MAY 2003