CH675421A5 - - Google Patents
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Description
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CH 675 421 A5
Description
L'invention concerne des dérivés de l'octahydro indeno-furane, un procédé pour leur préparation ainsi que des compositions thérapeutiques en contenant.
L'invention concerne plus particulièrement les dérivés octahydro-2a, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a indeno [7, 7a, 1-bc] furane dione-2, 3 de formule:
-ch-<3
éventuellement substitué sur le noyau phényle par Aie, OH ou OAlc (Aie étant un groupement alcoyle inférieur en chaîne droite ou saturée en C5).
L'invention concerne également un procédé pour la préparation de l'octahydro indeno [7, 7a, 1-bc] furane dione-2,3 (R = H), ce procédé comprenant l'étape consistant à faire réagir l'acide tetrahydro-1,2,3,4 acétophényle acétique sur l'acétate de manganèse en présence d'un excès d'acide acétique et d'anydride acétique et, quand R ne représente pas l'hydrogène, un procédé pour préparer ensuite les composés désirés en condensant le composé obtenu précédemment sur Br R, sous circulation d'azote, à une température comprise entre -10°C et 0°C, en présence d'hydrure de sodium.
Le composé selon la présente invention est utile aussi comme précurseur pour la synthèse à la fois des ginkgolides et de leurs dérivés présentant une activité antagoniste du PAF-Acéther. La plupart de ces composés présentent aussi en eux-mêmes une activité thérapeutique intéressante dans le domaine de l'anaphylaxie.
L'invention sera mieux comprise grâce à la description des exemples qui suivent:
Exemple 1
Qctahvdro - 2a. 4. 4a. 5. 6. 7.7a indeno V7.7a. 1bcl furane dione-2. 3
Dans un réacteur équipé de moyens de chauffage, de refroidissement et d'agitation, on verse, sous circulation d'azote, 200 ml d'acide acétique, 10 ml d'anhydride acétique et 20,1 g (0,075 mole) de Mn (OCH2CH3)3. 2H2O. Le mélange réactionnel est porté à 70°C et laissé sous agitation. Après refroidissement à la température ambiante, on ajoute, sous agitation 5,5 g (0,03 mole) d'acide tetrahydro-1,2,3,4 phénylacéto acétique. L'agitation est maintenue pendant 20 minutes à la température ambiante, sous circulation d'azote, après quoi le mélange réactionnel est versé sur de la glace puis extrait deux fois avec 250 ml de CH2CI2. Les phases organiques sont lavées à l'eau et séchées et on obtient, après traitement sur colonne au gel de silice (éluant, acétate d'éthyle:hexane 2:1 en volumes), 3 g (rendement 55,4%) d'une poudre. L'analyse élémentaire montre une très bonne correspondance avec la formule C10H12O; la structure est confirmée par HPLC.
Exemple 2
Qctahvdro - 2a. 4. 4a. 5. 6. 7. 7a indeno r7.7a. 1bc1 furane (méthoxv-2 benzvleV2a dione-2. 3
Dans le même réacteur que ci-dessus on verse 100 ml de tétrahydrofurane, 2,1 g (0,0117 mole) du composé obtenu dans l'exemple 1 et le mélange est refroidi à - 5°C. On ajoute ensuite, lentement, sous agitation, 0,0735 g (0,0175 mole) de NaH (titre 59%, dans l'huile). L'agitation est maintenue pendant 30 minutes. On ajoute ensuite, goutte à goutte 5,85 g (0,030 mole) de bromure de méthoxy-2 benzyle. En maintenant une faible agitation pendant 3 heures, on laisse la température remonter lentement à 0°C. Le mélange réactionnel est ensuite versé sur 100 ml de HCl N glacé. Après extraction à l'acétate d'éthyle, lavage à l'eau, séchage, le résidu est chromatographié sur colonne au gel de silice (éluant acétate
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d'éthyle/hexane 4:6 en volumes). Le composé recherché est ainsi obtenu (rendement 23,5%). Il s'agit d'une poudre blanche fondant à 142°C (Tottoli) dont l'analyse montre une parfaite correspondance avec la formule C18H20O4.
Les exemples qui suivent on été préparés selon le même procédé.
Exemple 3
Qctahvdro - 2a. 4. 4a. 5. 6. 7. 7a indeno \7.7a. 1bc1 furane (éthoxv-2 benzvle)-2a dione-2. 3
On obtient une poudre blanche fondant à 168°C (Tottoli) dont l'analyse montre une parfaite correspondance avec la formule C19H22O4.
Exemple 4
Qctahvdro - 2a. 4.4a. 5.6.7.7a indeno f7.7a. 1 bel furane benzvle-2a dione-2.3
On obtient une poudre blanche fondant à 173°C (Tottoli) dont l'analyse montre une parfaite correspondance avec la formule C17H18O3.
Exemple 5
Qctahvdro - 2a. 4.4a. 5. 6.7.7a indeno r7.7a. 1bc1 furane (hvdroxv-3 benzvle)-2a dione-2. 3
On obtient une poudre blanche fondant à 131°C (Tottoli) dont l'analyse montre une parfaite correspondance avec la formule C17H18O4.
Exemple 6
Qctahvdro - 2a. 4. 4a. 5. 6. 7. 7a indeno 17. 7a. 1bc1 furane (hvdroxv-3 méthoxv-4 benzvle)-2a dione-2. 3
On obtient une poudre blanche fondant à 107°C (Tottoli) dont l'analyse montre une parfaite correspondance avec la formule C18H20O5.
Exemple 7
Qctahvdro - 2a. 4. 4a. 5. 6. 7. 7a indeno f7.7a. 1 bel furane (terbutvle-4 benzvleV2a dione-2. 3
On obtient une poudre blanche fondant à 187°C (Tottoli) dont l'analyse montre une parfaite correspondance avec la formule C21H26O3.
Toxicité
La toxicité a été déterminée per os chez les rats et les souris par les méthodes usuelles. La DL50 a toujours été supérieure à 1 g/kg pour les rats et à 700 mg/kg pour les souris.
Pharmacologie
L'intérêt pharmaceutique des composés selon l'invention a été établi par les expérimentations pharmaceutiques suivantes:
1) Test d'anaohvlaxie cutanée passive fPCA) chez le rat couplé aux hvoerperméabilités au PAF ou à l'Histamine.
Cette expérimentation a été conduite comme décrite dans la fiche technique No. 48 du J. Pharm. Paris 1979 10 (1) pages 69-72 (adaptation de la méthode de BITTEAU E. et HERTZ F.) La méthode est résumée ci-dessous:
- Huit lots de rats mâles de souche Sprague-Dawley (180 â 200 g) - six animaux par lot - ont été utilisés: un lot comme témoin et un lot pour le traitement par chacun des composés de référence, à la dose de 25 mg/kg.
- Les rats ont reçu en deux points du dos, préalablement rasé, deux injections d'un immunsérum homologue (0,1 ml) dilué au 1/4.
- 48 heures après, les rats sont soumis à un contrôle et reçoivent, par voie IV, une injection d' 1 ml d'un mélange d'ovalbumine (0,5%) et de Bleu Evans (0,5%) dans le sérum physiologique. La conséquence de la formation du complexe IgE-antigène est l'exsudation des protéines plasmatiques et la formation de papules cutanées, phénomène pouvant être quantifié par mesure de leur surface (S) et de leur coloration
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(après extraction pendant 24 h en milieu formamide à 65°C): la densité optique du surnageant est déterminée à 620 nm à l'aide d'un spectrophotomètre.
- Avant le contrôle, les animaux sont soumis à un jeûne pendant 18 heures. Les produits sont ensuite administrés par voie IP juste avant Paministration du colorant.
- Juste avant l'injection du colorant par voie IV, tous les animaux, y compris ceux du lot témoin, reçoivent, en deux points du dos, deux injections intradermiques de PAF (0,025 mcg/0,1 ml) ou d'histamine, opposées à celles de l'immunsérum.
- Les résultats ont été appréciés par comparaison du pourcentage de variation de la densité optique par rapport aux témoins.
- Les valeurs correspondantes sont reportées dans le tableau suivant.
Composés
PAF Zone
Couleur
Histamine Zone
Couleur
Ex. 1
-46,4"*
-50,5***
-23,5*
-18.7NS
Ex. 2
-57,1***
-61,2***
-18,0 NS
-17,7 NS
Ex. 3
-39,4**
-44,4***
-26,8*
-23,4*
Ex. 4
-43,6***
-51,7***
-36,8**
-39,9***
Ex. 5
-36,6**
-43,8**
-16,2 NS
-17,9 NS
Ex. 6
-50,9***
-62,7***
—43,9***
-36,8**
Ex. 7
—42,1**
-53,5***
—13,7 NS
— 18,4 NS
NS: non significatif *: significatif **: très significatif ***: hautement significatif
2) Bronchoconstriction anaphylactique chez le cobave passivement sensibilisé.
Sensibilisation passive hétéroiogue
Des cobayes mâles de souche HARTLEY (400-500 g) sont sensibilisés par une injection intraveineuse (IV) d'un immunsérum antiovalbumine de lapin (Cooper Biomédical, U.S.A.). Afin d'obtenir, 24 heures après, une réponse anaphylactique suffisante, les conditions suivantes d'utilisation de l'immunsérum ont été déterminées: injection IV, dans le pénis, du sérum dilué au demi, sous un volume de 0,05 ml/100 g.
Mesure de la bronchoconstriction
Les cobayes sont anesthésiés à l'uréthane (2 g/kg 1P). Ils sont alors trachéotomisés et ventilés par une pompe respiratoire (Ugo Basile) sous un volume de 1 ml/100 g à raison de 60 coups/mn. Un pneumothorax est pratiqué pour abolir la respiration spontanée. La résistance initiale est gardée constante à la pression de 10 cm d'eau en accord avec la méthode de Konzett et Rôssler et l'air en excès est mesuré avec un transmetteur à bronchospasme (Ugo Basile) couplé à un enregistreur "Gemini" (Ugo Basile). La veine jugulaire est cathétérisée pour les administrations intraveineuses. Le choc anaphylactique est déclenché par l'injection intraveineuse de 0,75 mg/kg (passif hétéroiogue d'ovaibumine). Les produits sont administrés par voie orale (PO), une heure avant la stimulation antigénique, sous la forme d'une suspension en eau gommée, à la dose de 25 mg/kg.
Expression des résultats
La bronchoconstriction induite par l'ovalbumine est exprimée en pourcentage de la bronchconstriction maximale obtenue par clampage de la trachée. Les résultats sont reportés dans le tableau suivant.
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Exemples
Pourcentage de réduction de la bronchoconstriction
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53,2***
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49,8***
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63,7***
4
58,3***
5
41,4"
6
55,9***
7
48,6***
**: très significatif
"*: hautement significatif
Posologie
En thérapeutique humaine les doses usuelles pour une administration par voie orale sont de 0,5 à 1 g par jour, en comprimés ou en gélules, pour un traitement d'un mois. Pour une administration intraveineuse, les doses recommandées sont de trois injections par semaine d'une solution isotonique de 0,05 g à 0,2 g, pour un traitement d'un mois.
Claims (4)
1. Dérivés de l'octahydro-2a, 4,4a, 5, 6, 7, 7a indeno-furane de formule:
férieur en chaîne droite ou saturée en C5.
2. Procédé pour la préparation des composés selon la revendication 1, quand R représente l'hydrogène, comprenant l'étape consistant à faire réagir l'acide tetrahydro-1,2,3,4 phénylacéto acétique sur l'acétate de manganèse en présence d'un excès d'acide acétique et d'anhydride acétique.
3. Procédé pour la préparation des composés selon la revendication 1, quand R ne représente pas l'hydrogène, consistant à condenser le produit obtenu par le procédé selon la revendication 2 sur Br R, sous circulation d'azote, à une température comprise entre -10 et 0°C en présence d'hydrure de sodium.
4. Composition thérapeutique comprenant, à titre de principe actif, une quantité suffisante d'au moins un des composés selon la revendication 1, associé à un excipient ou un diluant approprié.
5
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| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PL | Patent ceased |