KR960016540B1 - 신규 옥타히드로 인데노푸란 유도체, 그 제조 방법 및 이를 함유한 치료 조성물 - Google Patents
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Abstract
요약없음.
Description
본 발명은 인데노푸란 유도체, 그 제조방법 및 이를 함유한 치료 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 하기 일반식의 옥타히드로-인데노[7,7a,1-bc]-푸란-2,3-디온 유도체를 제공한다.
식 중, R은 H, 또는 페닐 고리상에 Alk, OH 또는 OAlk(Alk는 최대로 C5의 저급 직쇄 또는 분지쇄 알킬기임)에 의해 치환될 수도 있는
를 나타낸다.
본 발명은 또한 옥타히드로-인데노[7,7a,1-bc]푸란-2,3-디온 (R=H)의 제조 방법을 제공하며, 이 방법은 1,2,3,4=테트라히드로페닐 아세토아세트산을 과량의 아세트산 및 아세트산 무수물의 존재하에 초산 망간과 반응시키고, R이 수소가 아닌 경우, 계속하여 상기에서 얻은 화합물을 수소화나트륨의 존재하에 -10 내지 0℃의 온도에서 질소를 순환시키면서 Br R로 축합시켜서 목적 화합물을 제조하는 방법으로 이루어진다.
본 발명에 의한 화합물은 깅크골리드 및 PAF-아세테르 길항 작용이 있는 이들의 관련 유도체 모두의 합성을 위한 전구체로서 유용하다. 또한, 이들 화합물 대부분은 아나필락시 분야에서 그 자체가 중요한 치료작용을 갖는다.
실시예 1
2a,4,4a,5,6,7,7a-옥타히드로인데노[7,7a,1bc]푸란-2,3-디온
아세트산 200ml, 아세트산무수물 10ml 및 Mn(OCH2CH3)3·2H2O 20.1g(0.075몰)을 질소 순환 하에서 가온, 냉각 및 교환 장치가 있는 반응기에 부었다. 반응 혼합물을 70℃까지 가온하고, 교반하였다. 이것을 실온으로 냉각시킨 후, 1,2,3,4-테트라히드로-페닐아세토아세트산 5.5g(0.03몰)을 교반하에 첨가하였다. 이것을 질소 순환 하에서 실온에서 20분 동안 계속 교반한 다음, 반응 혼합물을 얼음에 붓고, 이어서 CH2Cl2250ml으로 2회 추출하였다. 유기 상을 물로 세척하고, 건조시킨 다음, 이것을 실리카 겔 컬럼(용출제로는 2 : 1 용적비의 에틸 아세테이트 : 헥산 혼합물을 사용함)으로 처리하여, 분말 3g(수율 55.4%)을 얻었다. 원소 분석을 행한 결과, 구조식 C10H12O3와 거의 일치하게 나타났다. 구조식은 HPLC로 확인하였다.
실시예 2
2a,4,4a,5,6,7,7a-옥타히드로인데노[7,7a,1bc]푸란-2a-(2-메톡시 벤질)-2,3-디온
위와 동일한 장치에, 테트라히드로푸란 100ml 및 실시예 1의 화합물 2.1g(0.0117몰)을 붓고, 그 혼합물을 -5℃에서 냉각시켰다. 이어서, 여기에 NaH 0.735g(0.0175몰)을 교반 하에서 서서히 첨가하였다(오일 중 표제 화합물 59%). 교반을 30분 동안 계속하였다. 이어서, 여기에 2-메톡시 벤질 브로마이드 5.85g(0.030몰)을 적가하였다. 3시간 동안 완만하게 교반시키면서, 온도를 0℃에 서서히 이르게 하였다. 이어서 반응 혼합물을 빙냉 HCl N 100ml에 부었다. 이것을 에틸아세테이트로 추출하고, 물로 세척하고, 건조 후, 잔류물을 실리카 겔 컬럼(용출제로서 4/6 용적비의 에틸 아세테이트/헥산 혼합물을 사용함)상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 얻었다(수율 23.5%). 이것은 백색 분말로서, 융점 142℃(Tottoli)였고, 분석 결과 구조식 C18H20O4와 완전히 일치함을 나타냈다. 동일한 방법에 의해 다음 화합물들을 제조하였다.
실시예 3
2a,4,4a,5,6,7,7a-옥타히드로인데노[7,7a,1bc]푸란-2a-(2-에톡시벤질)-2,3-디온
융점 168℃(Tottoli)인 백색 분말을 분석한 결과, 구조식 C19H22O4와 완전히 일치함을 나타냈다.
실시예 4
2a,4,4a,5,6,7,7a-옥타히드로인데노[7,7a,1bc]푸란-2a-벤질-2,3-디온
융점 173℃(Tottoli)인 백색 분말을 분석한 결과, 구조식 C17H18O3와 완전히 일치함을 나타냈다.
실시예 5
2A,4,4A,5,6,7,7A-옥타히드로인데노[7,7a,1bc]푸란-2a-(3-히드록시벤질)-2,3-디온
융점 131℃(Tottoli)인 백색 분말을 분석한 결과, 구조식 C17H18O4와 완전히 일치함을 나타냈다.
실시예 6
2a,4,4a,5,6,7,7a-옥타히드로인데노[7,7a,1bc]푸란-2a-(3-히드록시-4-메톡시 벤질)-2,3-디온
융점 107℃(Tottoli)인 백색 분말을 분석한 결과, 구조식 C18H20O5와 완전히 일치함을 나타냈다.
실시예 7
2a,4,4a,5,6,7,7a-옥타히드로인데노[7,7a,1bc]푸란-2a-(4-테르부틸 벤질)-2,3-디온
융점 187℃ (Tottoli)인 백색 분말을 분석한 결과, 구조식 C21H26O3와 완전히 일치함을 나타냈다.
유독성
유독성은 일반적인 방법으로 쥐 및 생쥐에 대해 경구 투여로 시험하였다.
DL50은 항상 쥐에 대해서는 1g/kg, 생쥐에 대해서는 700mg/kg으로 하였다.
약물학
본 발명에 의한 화합물의 제약적 중요성을 하기 제약 실험으로 입증하였다.
1) PAF 또는 히스타민에 대한 과투과성에 관련된 쥐에 대한 수동 피부 아나필락시(PCA, Passive cutaneous anaphylaxy)의 시험
본 발명은 문헌[J. Pharm. 제48호, Paris, 1979년 10(1), 제69-72페이지의 "Fiche Technique"][비테아우이.(Bitteau E.) 및 헤르쯔 에프.(Hertz F.)의 방법의 변형]에 기재된 바와 같이 실험을 행하였다. 이 방법을 요약하면 다음과 같다.
·수컷 스프라그-다울리)Sprague-Dawley) 쥐(180-200g)를 1군당 6마리로 하여 8개 군을 사용하되, 1군은 대조군으로, 나머지 군은 각 실시예의 화합물을 25mg/kg 투여량으로 투여하기 위한 것이다.
·미리 면도한 등의 2부위에, 1/4로 희석한 동종 면역-혈청 0.1ml를 2회 주사하였다.
·48시간 후, 쥐들을 제어시키고, 생리 혈청중 0.5% 오브알부민과 0.5% 에반스 블루(Evans blue)의 혼합물 1ml를 정맥내 주사하였다. 그 결과, IgE-항원 복합체가 형성되어 혈장 단백질의 삼출(渗出) 및 피부 팽진(膨疹) 형성이 유도되었고, 이 현상은 쥐들의 표면(들) 및 정색(呈色)(65℃의 포름아미드 용액 중에서 24시간 동안 추출한 후)을 관찰하여 정량하였다. 상청액의 광학적 밀도는 분광광도계를 사용하여 620nm에서 측정하였다.
·동물을 제어하기 전 18시간 동안 금식시켰다. 착색제를 투여하기 직적에 생성물을 복강내로 투여하였다.
·착색제를 정맥내로 주사하기 직전에 대조군을 포함한 모든 동물의 등의 2부위에 PAF(0.025mcg/0.1ml) 또는 히스타민을 피하내 2회 주사하여 주사된 면역-혈청에 대항하게 하였다.
·30분 후, 유도된 팽진을 면역-혈청으로 얻은 팽진으로 간주하였다.
·그 결과를 대조군에 대한 광학적 밀도의 변화 백분율로 평가하였다.
대응하는 수치를 하기 표에 나타냈다.
NS : 현저하지 않음
* : 현저함
* * : 매우 현저함
* * * : 특히 현저함
2) 수동 감작( t3 作)된 기니 피그의 아나필락시성 기관지협착 수동 이종(異種)의 감작
수컷 하틀리(Hartley) 기니 피그(400-500g)에 항오브알부민 토끼 면역-혈청(Cooper Biomedical, 미합중국)을 정맥내 주사하여 감작시켰다. 만족할만한 아나필락시 반응을 얻기 위해, 24시간 후, 다음의 사용 조건을 고정시키고, 희석된 혈청(1/2 농도, 0.05ml/100g까지)을 음경으로 주사하였다.
기관지협착 측정
기니 피그를 우레탄 2g/kg을 복강내로 주사하여 마취시킨 다음, 기관 절개하고, 호흡 펌프[UGO BASILE : 행정(stroke) 용적 1ml/100g, 60 행정/분]로 환기시켰다. 기흉(氣胸)을 행하여 자발 호흡을 중지시켰다. 초기 저항은 콘쩨트와 뢰슬러(konzett and R
ssler)법에 의해 수압 10cm로 일정하게 유지되었고, UGO BASILE 기록기인 "Gemini"에 연결된 기관지 경련 트랜스듀서(UGO BASILE)에서 과다한 용적의 공기가 관찰되었다. 인후부 정맥에 카테테르를 삽입하여 정맥내 주사하였다.
이종 수동 오브알부민 0.75mg/kg을 정백내로 주사하여 아나필락시 쇼크를 유도하였다. 검상의 물 현탁액 형태로 항원 자극이 발생하기 1시간 전에 생성물을 25mg/kg 투여량으로 경구적으로 투여하였다.
결과
오브알부민으로 유도된 기관지협착은 기관이 압박됨에 따른 최대 기관지협착의 백분율로 표시하였다. 그 결과는 하기 표와 같다.
* * : 매우 현저함
* * * : 특히 현저함
약량학
인체의 치료에서 일반적 경구 투여량은 1개월 동안 정제 또는 젤라틴 캡슐로 디엠(diem)당 0.5 내지 1g이다. 정맥내 투여시는 등작액 중의 0.05 내지 0.2g으로 1 주일에 3회 1개월 동안 주사하는 것이 바람직하다.
Claims (4)
- 하기 구조식의 인데노푸란 유도체.
식 중, R은 H, 또는 페닐 고리상에 Alk, OH 또는 OAlk(Alk은 최대 C5의 저급 직쇄 또는 분자쇄 알킬기임)에 의해 치환될 수도 있는기를 나타낸다.
- 1,2,3,4-테트라히드로-페닐아세토아세트산을 과량의 아세트산 및 아세트산 무수물의 존재하에 초산 망간과 반응시키는 것으로 이루어지는, R이 수소 원자인 제1항의 화합물을 제조하는 방법.
- 제2항의 방법에 의해 얻은 화합물을 수소화나트륨의 존재 하에 -10 내지 0℃의 온도에서 질소를 순환시키면서 Br R로 축합시키는 것으로 이루어지는, R이 수소 원자가 아닌 제1항의 화합물을 제조하는 방법.
- 유효 성분으로서 제1항에 의한 화합물의 충분량을 적합한 희석제 또는 담체와 함께 함유하는 아나필락시 치료용 조성물.
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