SU1531856A3 - Способ получени замещенных 1,3,4,9-тетрагидропирано [3,4- @ ]индол-1-уксусных кислот или их фармацевтически приемлемых солей - Google Patents

Способ получени замещенных 1,3,4,9-тетрагидропирано [3,4- @ ]индол-1-уксусных кислот или их фармацевтически приемлемых солей Download PDF

Info

Publication number
SU1531856A3
SU1531856A3 SU874202082A SU4202082A SU1531856A3 SU 1531856 A3 SU1531856 A3 SU 1531856A3 SU 874202082 A SU874202082 A SU 874202082A SU 4202082 A SU4202082 A SU 4202082A SU 1531856 A3 SU1531856 A3 SU 1531856A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
formula
indole
compounds
eleven
tetrahydropyrano
Prior art date
Application number
SU874202082A
Other languages
English (en)
Inventor
Ховард Кац Алан
Александр Демерсон Кристофер
Джордж Хамбер Лесли
Original Assignee
Американ Хоум Продактс Корпорейшн (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Американ Хоум Продактс Корпорейшн (Фирма) filed Critical Американ Хоум Продактс Корпорейшн (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU1531856A3 publication Critical patent/SU1531856A3/ru
Priority to LTRP1022A priority Critical patent/LT2623B/xx
Priority to LV931160A priority patent/LV5622A3/xx

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/052—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение касаетс  гетероциклических веществ и, в частности, получени  замещенных 1,3,4,9-тетрагидропирано[3,4-B]индол-1-уксусных кислот или их фармацевтически приемлемых солей общей формулы @ где R1 - C1-C4 - алкил
R2=R3-H или R2+R3 - -CH-CH-CH=CH- (входит в состав бензольного кольца)
R4 и R5 - H, CL,C1-C6 - алкил, обладающих противовоспалительным и обезболивающим свойствами, что может быть использовано в медицине. Цель изобретени  - создание новых, более активных веществ указанного класса. Синтез ведут конденсацией соответствующего изатина со сложным эфиром енол та формулы CHR3=CR2-CH2-CH2-C(O)-O-CH3 в присутствии литийдиизопропиламина при температуре от -78°С до комнатной в среде органического растворител . Полученное соединение без выделени  восстанавливают с помощью литий-алюминийгидрида с последующей обработкой метиловым эфиром 3-метокси-2-C1-C4-алкеновой кислоты и гидролизом образовавшегос  эфира. Целевой продукт в виде основани  или соли обладает более высокой активностью без про влени  побочных  влений. 3 табл.

Description

1
(21)4202082/7.3-04
(22)27.02.87
(31)838510
(32)11.03.86
(33)US
(46) 23.12.89. Бюп. № 47
(71)Американ Хоум Продактс Корпо- рейган (US)
(72)Алан Ховард Кац, Кристофер Александр Демерсон и Лесли Джордж Хамбер (СА)
(53) 547.814.07(088.8)
(56)Патент С1ЧА № 3939178,
кл. 260-3..28, опублик. 1976.
Demerson С.А. et al. Chemistry and Anti flatnmatory Activities of prodolic Acid and Related 1,3,4,9- -tetrahydropyrano 3,4-b indole-1- -alkonic Acids - Jour, of Medicinal Chem., 1975, v. 18, № 2, p. 189.
(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕРЕННЫХ 1,3,4,9-ТЕТРАгаЛРОПИРАНО 3,4-ЬЗ ИНДПЛ- -1-УКСУСНЫХ КИСЛОТ ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛКП
(57)Изобретение касаетс  гетероциклических веществ и, в частности, получени  замещенных 1,3,4,9-тетрагид- ропирано З,4-Ь индол-1-уксусных кислот или их фармацевтически приемлемых солей общей ф-лы
.
СН- CHj-0-CR,-CH{-C(ObQH CHRj CR -CHj
где R, - С,-С -алкил; R,
3 и
или RJ +
Rj -СИ-СН-СН-СН-(входит в
состав бензольного кольца), R и RJ - И, С1, С,-С -алкил, обладаюии1х противовоспалительным и обезболиваю- 1ЧИМ свойствами, что может быть использовано в медицине. Цель изобретени  - создание новых, более активных веществ указанного класса. Синтез ведут конденсацией соответствующего изатина со сложным эфиром ено- л та ф-лы CMM CR -aiy-Cn -CW-fy-Cn в присутствии литиГшиизопропиламина при температуре от -78°П до комнатной в среде органического растпори- тел . Полученное соединение без выделени  восстанавливают с помощью ли- тийалюминийгидрида с последующей обработкой метиловым эфиром 3-меток- СИ-2-С,-С -алкеновой кислоты и гидролизом образовавшегос  эфира. Целевой продукт в виде основани  или соли обладает более высокой активностью без про влени  побочных  влений. 3 табл.
(Л
ел
со
00
ел
О)
Изобретение относитс  к способу получени  новых соединений, замещенных 1 ,3,4 ,9-тетрагидропирано ,4-bJ- индoл-1-yкcycньгx кислот или их фармацевтически приемлемых солей, которые обладают противовоспалительнЬ1м
и обезболивающим действием и могут найти применение в медицине.
Цель изобретени  - получение новых прон:1водных 1 ,3,4 ,9-тeтpaгилpoпиpaнo- 3,4-Ь индoлa , обладаютчих более высо
см
кой противовоспалительной и обезболивающей активностью.
Пример 1. 1-Этил-1,3,4,9- -тетрагидро-; (фенилметил)-пирано- 3 ,4-Ь индол-1-уксусна  кислота (изомер А).
Стади  1. Получение метилового сложного эфира 3-фенилпроп 1оновой кислоты.
В течение 8 ч кип т т с обратным холодильником смесь 118,2 г (778 ммоль) 3-фенилпропионопой кислоты, 5,9 г серной кислоты и 100 мл метанола. Тонкослойна  хроматографи  показывает отсутствие исходного материала. Реакционную массу упаривают в вакууме. Остаток раствор ют в 200 мл серного эфира, промывают бикарбонатом натри  (100 мл), сугаат над сульфатом магни , фильтруют и концентрируют, получа  124,А г (96,3%) сложного эфира в виде рыжевато-коричневого масла.
Ж-спектр (неразбавленный), см : 3020, 2940, 1730.
Стади  2. Получение -(фенилме- тил)-1Н-индол-этанола.
К раствору литийдиизопропиламина в тетрагидрофуране/циклогексане (2,2 моль, 13fi,4 мл, 300 ммоль), охлажденному до -78°С, в атмосфере азота, добавл ют раствор 44,6 г (272 ммоль) метилового эфира З-фенил- пропионоБой кислоты (приготовленного на стадии 1) в 150 мл сухого тетра- гидрофурана. Смесь перемешивают в течение 30 мин. По капл м добавл ют раствор 20,0 г (138 ммоль) и затина в 300 мл тетрагидрофурана, и смесь выдерживают при комнатной температуре без охлаждени  в течение 3 ч. Смесь гас т 500 мл насьш1енного раствора хлорида аммони  и раздел ют слои водный слой промывают эфиром (2 х X 150 мл). Объединенные органические экстракты сушат над сульфатом магни , фильтруют и концентрируют, получа  71,8 г коричневого масла. Перегонкой удал ют сложный метиловый эфир 3-фе- нилпропионовой кислоты (95 С,1,5 мм), и остаток (50,6 г) раствор ют п 300м сухого тетрагидрофурана и ме.гутенно добавл ют к охлажденной до О С смеси алюмогидрида лити  (18,56 г,489 ммоль в 225 мл тетрагидрофурана. Смесь самопроизвольно нагреваетс  до комнатной температуры и затем ее выдерживают при кип чении с обратным холодильником 3 ч. Смесь охлаж,дают в
0
0
5
-1
лед ной бане и медленно добавл ют 250 мл воды. Соли отфильтровывают и промывают серным эфиром (трижды по , 400 мл). Органический слой отдел ют от фильтрата и сушат над сульфатом магни , фильтруют и концентрируют, получа  35,5 г красно-коричневого масла. Этот материал очищают хромаQ тографически на сипикагеле, использу  в качестве элюата смесь 30% этил- ацетата и гексана. R результате получают триптофол в виде коричневого масла (16,02 г, 46,9%). Н ЯМР-спектр
5 (в CAClj): J 8,08 (синглет, 1 Н); 7,65 (дуплет, 1Н, J 7,5 Гц); 7.36 (дуплет, 1 Н, J 7,5 Гц); 7,18 (муль- типлет, 7Н); 7,01 (дуплет, 1Н, J 2,0 Гц); 3,84 (дуплет, 2Н,,0 Гц);
0 3,43 (двойной триплет, 1H,,5 Гц); 3,10 (дуплет, 2Н, J 8,0 Гц), 1,79 (синглет, 1Н).
ИК-спектр (неразбавленный), см 3420, 3020.
5 Стади  3. Получение метилового эфира 1-этил-1,3,4,9-тетра гидро-4- -(фенилметил)-пирано-(3,4-Ь нидол-1- -уксусной кислоты.
В течение 3 ч кип т т с обратным холодильником раствор 15,97 г (63,6 ммоль) А -(фенилметил)-1Н-ин- дол-этанола (со стадии 2}, 9,95 г (76 MMOjfb) метилпропионилацетата и 1,60 г паратолуолсульфокислоты в 500 мл бензола, и воду собирают в
5 приемник Лина и Старка. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и промывают 200 мл 5%-ного водного раствора бикарбонана натри , 200 мл воды, су1чат над сульфатом магни , фильтруют и концентрируют, получа  21,37 г сырого продукта. Ди- астереоизомеры раздел ют хроматогра- фически на силикагеле, использу  в качестве элюирующего растворител  13% этилацетата, остальное г.ексан. Получают изомер Л (выше Rf, 2,26 г, 9,8%) и изомер В (ниже Rf 2,23 г, 9,8%) в виде желтых масел.
0 Р1зомер А. Н-ЯМР (СЛС1з):& 9,17 (синглет, 1Н); 7.42-7,00 (мульти- штет, 9Н); 3,80 (мультиплет, 2Н); 3,72 (синглет, ЗН); 3,20 (мультиплет, 2Н); 3,01 (дуплет, 1Н, Л 17 Гц);
5 2,80 (дугшет, 1Н, J 17 Гц); 2,85 (мультиплет, Ш) 2,05 (квартет, 2Н, Л 7,5 Гц); 0,90 (триплет, ЗН, J 7,5 Гц).
515318566
ИК (KBr) см- : 3420, 1725. Н-ЯМР-спектр (СДСЦ) 5 8.70
Изомер В. Н-ЯМР (СДС1,) 8,88 (синглет, 1Н); 7,43-7,03 (мультиплет
(синглет, 1H)j 7,38-7,00 (мультиплет, 9Н) 3,87 (дуплет, 2Н, 7 2,5 Гц)-,
9Н), 3,84 (мультиплет, 2Н); 3,70
(синглет, ЗН) 3,04 (дуплет, 1Н, 3 17,5 ПО; 2,78 (дуплет, 1Н, 3 17,5 Гц); 3,15 (мультиплет, 2Н), 2,82 (мультиплет, 1Н); 2,20 (квартет, 2Н), J 7,5 Гц); 0,82 (триплет, ЗН, J 7,5 Гц).
ИК-спектр (КВг) 3440, 1725.
Стади  4. Получение 1-этил-1,3,4,- Г9-тeтpaгидpo-4-(фeнилмeтил)-пиpaнo- 3 ,4-bJиндол-1-уксусной кислоты.
В 100 мл этанола раствор ют 3,0 г (8,25 ммоль) изомера А метилового сложного эфира 1-этил-4-(фенилметил)3 ,23 (мультиплет, 2Н); 2,97 (луплет, 2Н, 3 3,0 Гц); 2,85 (мультиплет, 1Н); 2,04 (мультиплет, 2Н); 0,93 (триплет, ЗН, 3 7,5 Гц). ИК-спектр (КВг) см- : 3380; 1740. 0 Найдено, %: углерод 75,96; водород 6,43i азот 3,99.
C,,,
Рассчитано, %: углерод 75,62; водород 6,63; азот 4,01.
15 Получение соли натри  1-этил-1,3- 4,9-тетрагидро-4-(фенилметил)-пира- но 3,4-Ь -индол-1-уксусной кислоты (изомер А).
К перемешиваемому раствору 0,965 г
-1 ,3,4,9-тетрагидропирано 3,4 ,-h ин- 20 (2,76 ммоль) 1-этил-1,3,4,9-тeтpaдoл-1-yкcycнoй кислоты (со стадии 3) и добавл ют 100 мл 10%-ного водного гидроксида натри . Смесь 2 ч кип т т с обратным холодильником и концентрируют затем до получени  мутного водного раствора. Добавл ют концентрированную сол ную кислоту до тех пор, пока не получают кислую среду. Затем промывают эфиром (дважды по 100 мл), и объединенные эфирные экстракты сушат над сульфатом магни , фильтруют и концентрируют, получа  2,8 г не совсем белой пены. Полученный материал подвергают перекристаллизации из бензолпетролейно- го эфира, получа  2,30 г (80%) чистой кислоты в виде белого твердого вег1ества с точкой плавлени  144 - 146°С.
гидро-4- (фенилметил)-пирано 3,4-ь) - индол-1-уксусной кислоты в 50 мл метанола добавлен водный едкий натр (2,6 мл 1 н. раствора). рН довод т
25 до 7,75 введением порций 1-этил-1, 3,4,9-тетрагидро-4-(фенилметил)-пирано p,4-bjиндол-1-уксусной кислоты. Полученный раствор упаривают досуха и затем раствор ют в бензоле и дваж3Q ды выпаривают. Остаток раствор ют в этилацетате (8 мл), перемепшвают и медленно добавл ют 30 мл петролейно- го эфира с пределами выкипани  30- 60°С. Образуюг1ийс  осадок перемепшвают 1 ч, фильтруют, промывают пет- ролейным эфиром и сушат, получа  1,0 (98%) соли в виде белого твердого веп ества с точкой плавлени  18035
190 С (с разложением).
ЯМ (ЖСО-d j) : Протон, ТипХим. сдвиг (S )
СН-з0,84 (триплет, Л 8 Гц)
CHi2,0 (2g J 8 Гц)
ЗС11,СН2,2-3,9 (мультиплет)
3 2 7 9 ароматич. 6,7-7,2 (мультиплет)
Рассчитано, %: углерод 71,14; водород 5,97; азот 3,77.
Найдено, %: углерод 70,41, водород 6,03: азот 3,64.
Аналогичным способом получают соединени , представленные в табл. 1.
Соединени  общей формулы были испытаны на противовоспалительную активность .
Полезна  противовоспалительна  активность производных пираниндолуксус- ной кислоты общей формулы установлена в ходе стандартных фармакологи3 ,23 (мультиплет, 2Н); 2,97 (луплет, 2Н, 3 3,0 Гц); 2,85 (мультиплет, 1Н); 2,04 (мультиплет, 2Н); 0,93 (триплет, ЗН, 3 7,5 Гц). ИК-спектр (КВг) см- : 3380; 1740. Найдено, %: углерод 75,96; водород 6,43i азот 3,99.
C,,,
Рассчитано, %: углерод 75,62; водород 6,63; азот 4,01.
Получение соли натри  1-этил-1,3- 4,9-тетрагидро-4-(фенилметил)-пира- но 3,4-Ь -индол-1-уксусной кислоты (изомер А).
К перемешиваемому раствору 0,965 г
(2,76 ммоль) 1-этил-1,3,4,9-тeтpa20 (2,76 ммоль) 1-этил-1,3,4,9-тeтpaгидро-4- (фенилметил)-пирано 3,4-ь) - индол-1-уксусной кислоты в 50 мл метанола добавлен водный едкий натр (2,6 мл 1 н. раствора). рН довод т
25 до 7,75 введением порций 1-этил-1, 3,4,9-тетрагидро-4-(фенилметил)-пирано p,4-bjиндол-1-уксусной кислоты. Полученный раствор упаривают досуха и затем раствор ют в бензоле и дваж3Q ды выпаривают. Остаток раствор ют в этилацетате (8 мл), перемепшвают и медленно добавл ют 30 мл петролейно- го эфира с пределами выкипани  30- 60°С. Образуюг1ийс  осадок перемепшвают 1 ч, фильтруют, промывают пет- ролейным эфиром и сушат, получа  1,0 (98%) соли в виде белого твердого веп ества с точкой плавлени  18035
ческих испытаний, например при так называемой профилактике стимулированного отека.
Целью испытани  на крысах  вл ет- 0 с  определение способности испытуемых препаратов про вл ть сильное противовоспалительное действие. Этот тест  вл етс  первичной проверкой дл  противовоспалительных лекарств.
Особи. Эксперименты проводили на самцах крыс Доули (массой 180 - 200 г). Животные имели свободный доступ к вода , но их лишали пипо за 18 ч до эксперимента.
5
Готовили полный стимул тор Лрейн- да, суспензиру  5 мг убитых и высушенных Mycobacterium butyricum (Dif- со) в 1 мл минерального масла. Испытуемые соединени  раствор ли или суспензировали в дистиллированной воде с 0,5% Твина 80, что определ етс  их растворимостью. Дл  первичной проверки все лекарства вводили в желудок с помощью зонда при дозировании 25 мг/кг, перорально в объеме 0,5 мл/100 г массы животного, использу  группу из 10 животных.
Методика испытани .
Методика такова, как описана Вак- сом. Группе крыс вводили внутрикожно в левую заднюю лапу 0,1 мл полного стимул тора Фрейнда. Испытуемое соединение или носитель вводили непосредственно перед вводом стимул тора, через 24 и 48 ч после стимул тора (дни 0-й, 1-й и 2-й). Измер ли объем инъектируемой лапы до инъекции стимул тора и через 24 ч после последнего введени  лекарства (3-й день), использу  дл  этого плефисмометр фирмы Буксо Электронике. Разница объемов задней лапы в нулевой день и на 3-й день соответствует объему отека. Этодолак (25 мг/кг, перорально) вводили как положительный регул тор.
Представление результатов.
Средний объем отека (выраженный в мл ЕМ) рассчитывали дл  каждой группы, и определ ли процент защиты, обусловленной лекарством:
% защиты
(с - t) -100
где с - средний объем отека у носителей обработанных животных (0.5% Твина 80 в дистиллированной воде) контрольной группы;
t - средний объем отека у животных , подвергнутых лечению лекарственным препаратом. Анальгетическа  активность. Проведены дополнительные испытани по определению области применени  предлагаемых соединений. Jicпытaни  именуютс : Лекарственные эффекты в отношении болевого синдрома, вызванного у мышей фенилбензохиноном.
Цель экспер1гмента на мышах - определить способность испытуемых ле- карстпенти х препаг  тов подавл ть
ноцицептивную (болевую) реакцию, вызванную химическим раздражителем. Такой тест  вл етс  первичной проверкой анальгетиков периферического и центрального действи .
Особи. Эксперименты проведены на белых мышах-самцах (массой 15-25 г). Животных запирали за 18ч до теста,
Q но они имели свободный доступ к воде.
Лекарства раствор ли или суспен- дироваап, что определ етс  их растворимостью , в дистиллированной воде с 0,5% Твина 80. Лекарства вво5 дили через желудочный зонд в объеме 5 мл/кг. ,П/1Я первичной проверки все лекарства вводили в дозе 25 мг/кг перорально. Исследовани  проведены на группе из 10 особой.
0 Методика эксперимента. Применена модификаци  метода Сигмунда.
Группам из п ти Mhuiieii вводили испытуемое соединение или носитель. Спуст  (SO мин животным внутрибрюшин5 но вводили 0.3 мл/20 г массы животного 0.02% раствор фенилбензохинона (РВО; 2-фенил-1,4-бензохинон), и их помещали в отдельные боксы дл  наблюдений . У каждой Miijiun подсчитывали
0 число конвульсий или абдоминальных непроизвольных сокращений в течение последующих 15 мин. Эксперимент повтор ли с другой группой из п ти мышей и подсчитывали среднее число конвульсий у МЫ1Ш1 д.п  группы из 10 Mbmiefi.
Представление результатов. Срав- нивгали группу животных, которым вводили лекарство, с животными конт ,. рольной группы, которым вводили носитель , и подсчитывали процент защиты , вызываемой лекарством:
5
(с - t)100 /, та1циты
0
5
где с - среднее число конвульсии в
контрольно группе ; t - среднее число конвульсий в
зксперимента/ ьной группе. Дополнительный тест дл  определени  области применени  предлагаемых соединений имеет назпание: Тест Рен- делла-Селитто и  крысах.
Цель эксперимента - оп),е,иение эффективности лекарств центрального и периферическогс действи  п подавлении peaKiniH крыс на oii рну) л цию воспаленной .папм. Особи. Экс915
перименты проводили на крысах-самцах Доули (массой 180-200 г). Животных запирали на ночь перед введением лекарства .
Готовили полный стимул тор Фрейн- да (FCA), суспендиру  5 мг сухих убитых Mycobacterium Butyriaem (Диф- ко) в 1 мл минерального масла. Испытуемые соединени  раствор ли или суспензировали в дистиллированной воде с 0,5% Твина 80. Лекарства вводили в желудок через зонд в объеме 0,5 мл/100 г массы животного, использу  группы из дес ти животных.
Методика. Группа включала 10 животных . Методика аналогична описан- ой Ренделом и Селитто. Аппаратура, котора  используетс  дл  создани  давлени  на лапу (болемер дл  крысиных лап, Уго Базиль, Комери, Итали ) изменена в соответствии с разработкой Гифойло.
Прибор представл ет собой устройство , которое создает усилие, мен ющеес  с посто нной скоростью. Сила посто нно записываетс  кареткой, дви- жуп(ейс  вдоль линейной шкалы, и измер етс  в граммах. Воспалительную реакцию вызывали у крыс в задней левой ноге введением внутрикожно 0,1 мл стимул тора Фрейнда. Испытуемое соединение и носитель вводили спуст  24 ч после введени  стимул тора, 1 ч спуст  определ ли болевой порог дл  воспаленной лапы в группе подвергнутых лечению и в контрольной группе животных.
Представление данных и критерии активности.
Каждое животное, которое имело показатель в 1,5 раза выше среднего дл  контрольной группы, рассматривали как чувствительное к лечению (про вл етс  свойство анальгетика). В каждой группе определ ли число животных , дл  которых эффект анальгетика обнаружен
Затем определ ли КДj (дозу, котора  обуславливает обезболивающее действие у 50% животных) при по меньшей мере трех дозировках, CJIeдy  при этом методике Литчфилда и Вилкок- сона.
В результате проведени  описанных тестов, использу  в качестве лечебных препаратов соединени  общей формулы получены следующие данные, представленные в табл. 2.
185610
Данные испытаний известных соединений представлены в табл. 3.
Процент ингибировани , демонстрированный пираноиндолами, бьш получен при дозах 100 мг/кг % ингибировани  предлагаемых соединений по изобретению в более низких дозах 25 мг/кг и ниже. Следовательно, как видно из
1Q данных, табл. 3, соединени  общей формулы про вл ют значительно более высокую активность по сравнению с известными соединени ми.
Отсутствие побочных эффектов при
5 применении соединений общей формулы установлено в ходе стандартных экспериментов на острую токсичность, проводимых в соответствии с методом Тернера и путем длительного введени 
2Q этих препаратов теплокровным животным .
Когда соединени  общей формулы используютс  как анальгетики или противовоспалительные препараты дл  ле25 чени  теплокровных животных, эти
соединени  ввод т перорально как индивидуальные вещества или в дозированных формах, например в виде капсул или таблеток, вместе с фармацевтически приемлемыми наполнител 30
35
40
45
50
55
ми, такими как крахмал, молочный сахар и т.д., или эти соединени  ввод тс  перорально в форме раствора в приемлемом носителе, таком как растительное масло или вода. Предлагаемые соединени  могут вводитьс  перорально в форме дозировки длительного выделени  или наноситьс  на кожу в виде мазей или пластырей. Они пригодны дл  применени  в виде свечей.
Дозировки соединений по общей формуле завис т от природы конкретного соединени  и формы лечени . Более того, они завис т от конкретного пациента . Обычно эти соединени  ввод т в количестве, которое  вл етс  эффективным и в то же врем  при котором отсутствуют какие-либо нежелательные побочные эффекты. Обычно эти эффективные противовоспалительные и обезболивающие конт1ентрационные уровни достигаютс  в пределах терапевтического диапазона от 1,0 мкг до 300 мкг/ кг в день, причем предпочтителен диапазон 1,0-100 мкг/кг-день. Предпочтительный диапазон противоросп ли- тельных доз ограничен значени ми 1- 20 мг/кг внутрикожно. Пре. ;почтнте. ный диапазон обезбо;п1ва1о|цих лот н ходитс  в пределах 1-4 мг/кг внутри- кожно.

Claims (1)

  1. Предлагаемые соединени  могут вводитьс  в сочетании с нестероидными противовоспалительными лекарствами , такими как ацетаминофен, ибупро- фен и аспирин и/или с наркотическими анальгетиками, такими как кодеин, оксикодон и морфин вместе с обычными дозами кофеина. При применении вместе с другими лекарствами дозиров ку соединений мен ют соответствующим образом. Соединени  также обладают жаропонижаюгцим действием. Формула изобретени 
    Способ получени  замещенньк 1,3,4,9-тетрагидропирано(3,4-Ь)-индо -1-уксусных кислот общей формули
    ЛЯо
    Яц RS
    I RI СН -СООН
    н
    R иR J вместе об-ЗО
    - низший С,-С -алкил; водород или
    разуют группу -СН-СН-СН-СН-, вход щую в состав бензольного  дра;
    водород или.галоген, -алкил,35
    армацевтически приемпемых сотличающийс  тем, ещенный изотин формулы
    40
    RS N
    Н
    где имеют указанные значени , подвергают конденсации со сложным эфиром енол та или карбоновой кислоты формулы
    i,
    СН -С-ОСНз
    где R2иR5 имеют указанные значени , в присутствии литий диизопропиламина при температуре от (-78)°С до комнатной в среде органического раств.ори- тел , полученное соединение формулы
    -Кз
    Л;
    СНо
    ш
    СН-СО СНз
    он
    указанные значени , восстанавливают гид20
    ридом, таким, как LiAlH, полученный триптофол формулы
    где имеют указанные значени , подвергают взаимодействию с метиловым сложньм эфиром З-метокси-2-алкеновой кислоты формулы
    О
    D
    RI-YNC-OCH
    ОСНз
    где R, имеет указанные значени , полученный сложный метиловый эфир формулы
    /Яз R, СнЛв,
    ОоОо
    VCH.-COOCH i
    50 где R,R5 имеют указанные значени , подвергают гидролизу и выдел ют целевой продукт в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой соли.
    31531856 l-i
    Таблица 1
    Замещенные 1,3,4,9-тетрагидропирано 3,4-b индол-уксусные кислоты
    Т аблица 2
    Замещенные 1,3,4,9-тетрагидроггарано 3,4-Ь -индол-1-уксусные кислоты
    R.
    Rs N
    I RI CH-i-COOH
    rl
    37
    10 О
    (3,2) 37
    (7,8)
    55
    32
    36
    46
    30
    (3)
    44
    15
    52
    34
    40
    47
    О
    2
    40
    10
    22
    11
    26
    О
    14
    34
    О
    42 15 73 31
    (1,9)
    19
    86
    (18)
    15
    (1,8)
    21
    (7)
    11
    (9,5)
    2
    21
    25
    (5,5)
    11
    (3,2)
    (3,3)
    11
    11
    (4,7)
    (1,4)
    О
    (3,1)
    10
    24
    О
    (3,2)
    26
    О
    а О
    24 (1,4) 13 8°
    10°
    ю зо
    Приводимые числа указывают процент подавлени  при 25 мг/кг или ДБО, мг/кг, если вз ты в скобки, а - испытани  при дозах 10 мг/кг; b - испытани  при 5 мг/кг; с - испьггани  при 50 мг/кг.
    (0,003) (0,5)
    (0,04)
    °Ь
    (1)
    (0,012)
    (0,8) (1,6)
    (0,25)
    Доза 100 мг/кг.
    R, СН -СООН
SU874202082A 1986-03-11 1987-02-27 Способ получени замещенных 1,3,4,9-тетрагидропирано [3,4- @ ]индол-1-уксусных кислот или их фармацевтически приемлемых солей SU1531856A3 (ru)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
LTRP1022A LT2623B (lt) 1986-03-11 1993-09-21 Pakeistu 1,3,4,9-tetrahidropiran(3,4-beta)indol-1-acto rugsciu arba ju farmaciskai priimtinu drusku gavimo budas
LV931160A LV5622A3 (lv) 1986-03-11 1993-10-19 Panemiens aizvietotu 1,3,4,9-tetrahidropirano(3,4-b)indol-1-il-etikskabju vai to farmaceitiski saderigu salu iegusanai

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/838,510 US4670462A (en) 1986-03-11 1986-03-11 Substituted 1,3,4,9-tetrahydropyrano(3,4-B)indole-1-acetic acids

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1531856A3 true SU1531856A3 (ru) 1989-12-23

Family

ID=25277271

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU874202082A SU1531856A3 (ru) 1986-03-11 1987-02-27 Способ получени замещенных 1,3,4,9-тетрагидропирано [3,4- @ ]индол-1-уксусных кислот или их фармацевтически приемлемых солей

Country Status (17)

Country Link
US (1) US4670462A (ru)
JP (1) JPH0737459B2 (ru)
KR (1) KR940009788B1 (ru)
AR (1) AR246523A1 (ru)
CA (1) CA1327202C (ru)
CS (1) CS274612B2 (ru)
DK (2) DK168216B1 (ru)
FI (1) FI85857C (ru)
GE (1) GEP19981260B (ru)
HU (1) HU196210B (ru)
IL (1) IL81602A (ru)
MX (1) MX9203642A (ru)
PH (1) PH24248A (ru)
PT (1) PT84382B (ru)
RU (1) RU2001916C1 (ru)
SU (1) SU1531856A3 (ru)
ZA (1) ZA871338B (ru)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4810699A (en) * 1987-02-20 1989-03-07 American Home Products Corporation Substituted 1,3,4,9-tetrahydropyrano[3,4,-b]indole-1-acetic acids, pharmaceutical compositions containing them, and methods for treating inflammatory conditions and for analgesic purposes using them
US4742076A (en) * 1987-06-03 1988-05-03 American Home Products Corporation Etodolac for lowering rheumatoid factor
US4897493A (en) * 1987-08-27 1990-01-30 American Home Products Corporation Production of substituted 1,3,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]indole-1-acetic acids
EP0337585A1 (en) * 1987-08-27 1989-10-18 American Home Products Corporation Substituted 1,3,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]indole-l-acetic acids
US4824961A (en) * 1987-08-27 1989-04-25 American Home Products Corporation Production of substituted 1,3,4,9-tetrahydropyrano(3,4-b)indole-1-acetic acids
US4822893A (en) * 1988-02-08 1989-04-18 American Home Products Production of substituted 1,3,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]indole-1-acetic acids
US4925955A (en) * 1989-02-28 1990-05-15 American Home Products Corporation Resolution of (1S,4R)-1-ethyl-1,3,4,9-tetrahydro-4-(phenylmethyl) pyrano[3,4-B]indole-1-acetic acid using brucine
TW200400818A (en) 2002-05-21 2004-01-16 Wyeth Corp Method for the use of pyranoindole derivatives to treat infection with hepatitis C virus
TW200400963A (en) 2002-05-21 2004-01-16 Wyeth Corp R-enantiomers of pyranoindole derivatives and the use thereof for the treatment of hepatitis C virus infection or disease
JP2008512496A (ja) * 2004-09-10 2008-04-24 ワイス １，３，４，９−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］インドール誘導体の大規模実施可能な合成方法
WO2012164085A1 (en) 2011-06-03 2012-12-06 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa Glycine b antagonists

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3843681A (en) * 1971-06-01 1974-10-22 American Home Prod 1-carboxamido pyrano(thiopyrano)(3,4-6)indole derivatives
US3974179A (en) * 1971-06-01 1976-08-10 American Home Products Corporation 1,3,4,9-Tetrahydropyrano[3,4-b]indole-1-acetamides and derivatives
US3939178A (en) * 1971-06-01 1976-02-17 American Home Products Corporation Certain pyrano [3,4-b]indoles and thiopyrano[3,4-b]indoles
US4070371A (en) * 1972-05-16 1978-01-24 American Home Products Corporation Derivatives of 1,3,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]indole-1-acetic acid
US4076831A (en) * 1972-05-16 1978-02-28 American Home Products Corporation Pyrano[3,4-b]-indole derivatives, pharmaceutical compositions and methods of use
US4012417A (en) * 1972-05-16 1977-03-15 American Home Products Corporation Process for preparing pyrano[3,4-b]indole or thio pyrano[3,4-b]indole derivatives
US4003913A (en) * 1973-07-09 1977-01-18 Ayerst Mckenna And Harrison Ltd. Pyrano- and thiopyranoindole derivatives, compositions and methods of use

Also Published As

Publication number Publication date
AR246523A1 (es) 1994-08-31
CS107487A2 (en) 1990-11-14
DK103987D0 (da) 1987-02-27
US4670462A (en) 1987-06-02
DK69493A (da) 1993-06-11
DK103987A (da) 1987-09-12
MX9203642A (es) 1992-07-01
FI85857C (fi) 1992-06-10
GEP19981260B (en) 1998-04-01
KR940009788B1 (ko) 1994-10-17
HUT45256A (en) 1988-06-28
FI870627A0 (fi) 1987-02-13
JPS62221688A (ja) 1987-09-29
PH24248A (en) 1990-05-04
FI85857B (fi) 1992-02-28
CA1327202C (en) 1994-02-22
DK169338B1 (da) 1994-10-10
RU2001916C1 (ru) 1993-10-30
PT84382B (pt) 1989-10-04
DK69493D0 (da) 1993-06-11
JPH0737459B2 (ja) 1995-04-26
IL81602A0 (en) 1987-09-16
CS274612B2 (en) 1991-09-15
ZA871338B (en) 1988-09-28
KR870008890A (ko) 1987-10-21
PT84382A (en) 1987-03-01
DK168216B1 (da) 1994-02-28
IL81602A (en) 1991-03-10
FI870627A (fi) 1987-09-12
HU196210B (en) 1988-10-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0971922B1 (en) Tetrahydropyrido compounds
US5750536A (en) Tropyl 7-azaindol-3-ylcarboxyamides as antitussive agent
SU1531856A3 (ru) Способ получени замещенных 1,3,4,9-тетрагидропирано [3,4- @ ]индол-1-уксусных кислот или их фармацевтически приемлемых солей
RU2075474C1 (ru) Замещенные пирролы, а также их фармацевтически приемлемые кислотноаддитивные соли, способ их получения и фармацевтическая композиция
US5565468A (en) Pyridino substituted oximes useful as anti-atherosclerosis and anti-hypercholesterolemic agents
CA2170349A1 (en) Carbocyclic and heterocyclic fused-ring quinolinecarboxylic acids useful as immunosuppresive agents
AU6192099A (en) Tetrahydropyridoethers
JP2000503019A (ja) 複素環縮合モルフィノイド誘導体（ｉｉ）
UA43841C2 (uk) Імідазопіридини та фармацевтична композиція на їх основі
KR100523422B1 (ko) 테트라히드로피리도 화합물
US4686213A (en) Substituted 1,3,4,9-tetrahydropyrano(3,4-b)indole-1-acetic acids
GB1564372A (en) Substituted and unsubstituted hexahydro-6-canthinone derivative and ther preparation
US3937709A (en) Vincamine derivatives and process for the preparation of vincamine and derivatives thereof
JPH11502857A (ja) ビス−インドリルマレイミド類の合成
US4996213A (en) Derivatives of 4-amino 3-carboxy naphthyridines and their pharmaceutical compositions
NZ202362A (en) Process for the preparation of eburnamonine and indolo(2,3-a)quinolizine derivatives
US4033969A (en) Vincamine derivatives
US4088647A (en) Pyrazino (1,2,3-ab)-β-carboline derivatives and salts thereof and method of preparing same
Kametani et al. Studies on the syntheses of heterocyclic compounds. 657. Total synthesis of angustine, nauclefine, and gentianine
CA1072960A (en) Indolo (3,2,1-de) (1,5) naphthyridine derivatives
NZ290820A (en) Imidazopyridine-azolidinones
EP0193329A2 (en) Pyrazolopyridines, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US3862160A (en) Derivatives of 9h-pyrido(3,4-b) indole and process of preparation
EP0839137A1 (en) Aromatic acid diamides with antigastrin activity, a method for their preparation and their pharmaceutical use
US4734430A (en) Dipyrazoles and their use as bronchodilators