KR940009788B1

KR940009788B1 - 치환된 1,3,4,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]인돌-1-아세트산의 제조방법

Info

Publication number: KR940009788B1
Application number: KR1019870001714A
Authority: KR
Inventors: 호워드 케이츠 알란; 알렉산더 데머슨 크리스토퍼; 죠지 험버 레슬리
Original assignee: 아메리칸 홈 프로덕츠 코포레이션; 존 지이. 호스만
Priority date: 1986-03-11
Filing date: 1987-02-27
Publication date: 1994-10-17
Also published as: GEP19981260B; DK69493A; HU196210B; FI85857C; DK103987A; JPS62221688A; DK169338B1; IL81602A; RU2001916C1; DK103987D0; DK168216B1; DK69493D0; PT84382A; CA1327202C; KR870008890A; AR246523A1; HUT45256A; MX9203642A; PT84382B; CS274612B2

Abstract

내용 없음.

Description

[발명의 명칭]

치환된 1,3,4,9-테트라하이드로피라노[3,4- b]인돌-1-아세트산의 제조방법

[발명의 상세한 설명]

본 발명은 신규한 인돌 유도체, 이의 제조방법 및 용도에 관한 것이다.

지난 40년간 통증 및 염증의 치료를 위한 약제의 개발에 많은 진보가 있었으나, 아직도 현재 이러한 목적으로 사용되는 치료제로서 부작용을 나타내지 않는 효과적인 약제의 개발이 요구되고 있다.

특히, 본 발명은 그의 트리사이클릭 부위가 피라노 환에 융합된 인돌 부위를 지님을 특징으로 하는 트리사이클릭 아세트산 유도체에 관한 것이다. 더욱 특히, 본 발명의 화합물은 하기의 트리사이클릭 아세트산 시스템의 유도체(탄소의 1,4 위치 및 임의적으로 5,6,7 및 8위치가 더 치환된 1,3,4,9-테트라하이드로피라노[3,4- b]인돌-1-아세트산)로서 특징지어진다.

본 발명의 인돌 유도체는 바람직하지 않은 부작용을 일으킴이 없이 유용한 약력학적 특성을 나타내는 것으로 밝혀졌다. 이러한 효력의 현저한 특성은 소염 및 진통 작용이다.

본 발명에 대한 최근 선행기술은 데머슨(Demerson) 등의 미합중국 특허 제 3,939,178호이다. 데머슨 등은 진통 및 소염 작용을 지니나 본 발명의 치환체를 갖지 않는 1,3,4,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]인돌 및 1,3,4,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]인돌을 기술하였다. 관련된 미합중국 특허는 제 3,974,179호 및 제 3,843,681호이다.

본 발명의 화합물은 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염이다.

상기식에서, R¹은 C₁내지 C₄저급 알킬이고, R²및 R³은 수소이거나 R²및 R³가 결합하여 -CH=CH-CH=CH-을 이루어 벤젠환을 형성하며, R⁴및 R⁵은 수소, C₁내지 C₆알킬 또는 할로겐이다.

본 발명의 바람직한 형태는 일련의 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염이다.

상기식에서, R²및 R³은 수소이거나 R²및 R³가 결합하여 -CH=CH-CH=CH-을 이루어 벤젠환을 형성하며, R⁴및 R⁵은 수소, C₁내지 C₄저급알킬 또는 할로겐이다.

본 발명의 더욱 바람직한 형태는 R²및 R³가 결합하여 -CH=CH-CH=CH-을 이루어 벤젠환을 형성하며, R⁴는 수소, 또는 5,6,7-할로겐이고, R⁵는 수소, 메틸, 에틸 또는 프로필인 일반식(Ⅱ)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염이다.

본 발명의 또 다른 형태은 하기 일반식(XIV)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염이다.

상기식에서, R¹은 C₁내지 C₄저급 알킬이고 R⁴및 R⁵는 수소, C₁내지 C₆알킬 또는 할로겐이고 Y는 4-할로겐, 2 및 4-디할로겐, 3-트리플루오로메틸 또는 4-메톡시이다.

가장 바람직한 본 발명의 화합물은 다음과 같다.

1-에틸-1,3,4,9-테트라하이드로-4-(페닐메틸)-피라노[3,4-b]인돌-1-아세트산 ; 7-클로로-1-에틸-1,3,4,9-테트라하이드로-8-메틸-4-(2-프로페닐)-피라노[3,4-b]인돌-1-아세트산 ; 1-에틸-7-플루오로-1,3,4,9-테트라하이드로-8-메틸-4-(2-프로페닐)-피라노[3,4-b]-인돌-1-아세트산 ; 8-클로로-1-에틸-1,3,4,9-테트라하이드로-5-메틸-4-(프로페닐)-피라노[3,4-b]-인돌-1-아세트산 ; 1,8-디에틸-1,3,4,9-테트라하이드로-4-(2-프로페닐)-피라노[3,4-b]인돌-1-아세트산 ; 1-에틸-1,3,4,9-테트라하이드로-8-메틸-4-(2-프로페닐)-피라노[3,4-b]인돌-1-아세트산 ; 7-클로로-1-에틸-1,3,4,9-테트라하이드로-4-(페닐메틸)-피라노[3,4-b]인돌-1-아세트산 ; 6-브로모-1-에틸-1,3,4,9-테트라하이드로-4-(페닐메틸)-피라노[3,4-b]인돌-1-아세트산 ; 5-클로로-1-에틸-1,3,4,9-테트라하이드로-8-메틸-4-(페닐메틸)-피라노[3,4-b]-인돌-1-아세트산 ; 7,8-디클로로-1-에틸-1,3,4,9-테트라하이드로-4-(페닐메틸)-피라노[3,4-b]인돌-1-아세트산 ; 7-클로로-1-에틸-1,3,4,9-테트라하이드로-8-메틸-4-(페닐메틸)-피라노[3,4-b]-인돌-1-아세트산 ; 1-에틸-1,3,4,9-테트라하이드로-8-메틸-4-(페닐메틸)-피라노[3,4-b]인돌-1-아세트산 ; 1-에틸-1,3,4,9-테트라하이드로-4-(2-프로페닐)-8-프로필-피라노[3,4-b]인돌-1-아세트산 ; 1,8-디에틸-1,3,4,9-테트라하이드로-4-(2-프로페닐)-피라노[3,4-b]인돌-1-아세트산.

본 발명의 일반식(Ⅰ)의 인돌 유도체는하기의 방법으로 제조한다:

[방법A]

[방법B]

[방법C]

상기식들에서 R¹-R⁵는 일반식(Ⅰ) 및 (Ⅱ)에서 정의한 바와 같다.

[방법D]

상기식에서 R⁴, R⁵및 Y는 일반식(XIV)에서 정의한 바와 같다.

방법A는 일반식(Ⅰ) 및 (Ⅱ)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것으로, 이는 다음과 같이 수행한다 : 일반식(Ⅲ)의 치환된 이사틴과 일반식(Ⅳ)의 카복실산의 엔올레이트를 축합시켜 일반식(Ⅴ)의 하이드록시에스테르 중간체를 생성시킨다.

일반식(Ⅴ)의 중간체를, 분리시키지 않고, 수소화물(예 : LiAlH₄)을 사용하여 환원시켜 일반식(Ⅵ)의 β-치환 트립토폴을 수득한다. 일반식(VI)의 β-치환 트립토폴을 일반식(VII)의 3-메톡시-2-알카논산과 루이스산(예 : 보론 트리플루오라이드 에테레이트)의 존재하에 반응시킨 후, 알칼리 가수분해시켜 일반식(I) 및 (II)의 화합물을 수득한다. 또한 문헌(참조 : 데머슨 등의 미합중국 특허 제 3,938,178호)에 기재된 바와 같이, 치환된 β-케토 에스테르와 축합시킨 후 가수분해시켜 일반식(Ⅰ) 및 (Ⅱ)의 화합물을 수득할 수도 있다.

방법 A는 실시예 1 및 표 2의 8-37의 화합물 제조에 이용된다. 사용되는 이사틴(Ⅲ)는 문헌[참조 : Frank D.Popp, in Advance in Heterocyclic Chemistry 18, pp 1-58(1975)]에 기술된 바와 같이 제조한다.

방법 B는 일반식(Ⅰ) 및 (Ⅱ)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것으로, 이는 다음과 같이 수행한다 : 일반식(Ⅷ)의 치환된 인돌-3-아세트산 메틸 에스테르를 일반식(Ⅸ)의 유기 할라이드로 알킬화시켜 일반식(Ⅹ)의 α-치환 인돌-3-아세트산 에스테르를 수득한다. 일반식(Ⅹ)의 에스테르를 환원(예를들어 LiAlH₄를 사용)시켜 방법 A에서 기술한 β-치환 트립토풀을 수득한다. 일반식(Ⅵ)의 화합물은, 상술한 방법 A에 의해, 일반식 (Ⅰ) 및 (Ⅱ)의 화합물로 전환시킨다.

방법 B는 실시예 2, 표Ⅱ의 화합물 제조에 이용된다.

방법 C는 일반식 (Ⅰ) 및 (Ⅱ)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것으로, 이는 다음과 같이 수행한다 : 일반식(XII)의 치환된 산 염화물을 반응시켜 일반식(XIII)의 치환된 3-아실인돌을 수득한다. 일반식(XIII)의 화합물의 방법 B에 기술되어 있는 일반식(Ⅹ)의 중간체 2-치환인돌-3-아세트산 에스테르로의 전이는 문헌[참조 : E.C.Talor 등의 J.Amer.Chem.Soc. 98, 3037(1976)]의 방법에 의해 질산칼륨(Ⅲ)을 사용하여 수행한다.

방법 C는 실시예 4 및 5, 표 Ⅱ의 화합물 제조에 이용된다.

방법 D는 일반식(XIV)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것으로, 이는 다음과 같이 수행한다 : 일반식(Ⅷ)의 치환된 인돌-3-아세트산 메틸 에스테르를 일반식(XV)의 치환된 벤질 할라이드로 알킬화시켜 일반식(XVI)의 α-치환된 인돌-3-아세트산 에스테르를 수득한 후, 일반식(XVI)의 에스테르를 환원(예를들어 LiAlH₄를 사용)시켜 일반식(XVII)의 β-치환된 프립토폴을 수득하고, 이 일반식(XVII)의 화합물을 상술한 방법 A에 따라 일반식(XIV)의 화합물로 전환시킨다.

방법 D는 표 II의 화합물 40-45제조에 이용된다.

이와는 달리, 미합중국 특허원 제 730,963호(1985년 5월 6일자로 출원)에 기술된 방법을 본 발명의 일반식(Ⅰ) 및 (Ⅱ)의 화합물의 제도에 적용시킬 수 있다.

본 명세서에 사용된 "알킬"이란 용어는 C₁내지 C₆직쇄 알킬 라디칼 및 C₃내지 C₄측쇄 알킬 라디칼을 나타내며, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 펜틸, 헥실 등을 포함한다.

본 명세서에 사용된 "저급알킬"이란 용어는 C₁내지 C₄직쇄 알킬 라디칼 및 C₃내지 C₄측쇄 알킬 라디칼을 나타내며, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸등을 포함한다.

본 명세서에 사용된 "할로겐"이란 용어는 염소, 브롬 및 요오드를 포함한다.

일반식(Ⅰ)의 화합물은 약제학적으로 허용되는 적절한 무기 및 유기 염기와 반응하여 염을 형성한다. 이들 유도된 염은 모산과 동일한 활성을 가지며 본 발명의 범주내에 포함된다. 일반식(Ⅰ)의 산을 상기 산과 적당한 무기 및 유기 염기 사용에 의한 중화에 의해 우수한 수율로 상승하는 약제학적으로 허용되는 염으로 전이시킨다. 염을 모산 화합물과 동일한 방법으로 투여한다. 이들 염을 형성하는 적당한 무기 염기는 예를 들어, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속(예를들어, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 등)의 수산화물, 탄산염, 중탄산염, 또는 알콕사이드이다. 바람직한 염은 나트륨염이다. 적당한 유기 염기에는 다음의 아민이 포함된다 : 알킬 라디칼이 탄소원자를 3개까지 함유하는 저급 모노-, 디- 및 트리-알킬아민(예 : 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 에틸아민, 디- 및 트리에틸아민, 메틸에틸아민 등) : 알칸올 라디칼이 탄소원자를 3개까지 함유하는 모노, 디 -및 트리 알칸올아민(예 : 모노-, 디- 및 트리에탄올아민) ; 탄소원자를 6개까지 함유하는 알킬렌디아민(예 : 헥사메틸렌디아민 : 탄소원자를 6개까지 함유하는 사이클릭 포화 또는 불포화 염기[예 : 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 피페라진 및 이들의 N-알킬 및 N-하이드록시 알킬 유도체 (예 : N-메틸 모르폴린 및 N-(-2-하이드록시에틸)피페리딘)뿐만 아니라 피리딘]. 또한 테트라알킬(예 : 테트라메틸), 알킬-알칸올(예 : 메틸트리메탄올 및 트리메틸-모노에탄올)과 같은 상응하는 4급 염 및 사이클릭 암모늄 염[예 : N-메틸-피리디늄, N-메틸-N-(2-하이드록시에틸)-모르폴리늄, N,N-디메틸-모르폴리늄, N-메틸-N-(2-하이드록시에틸)-모노폴리늄, N,N-디메틸-피페리디늄 염]이 있으며, 이들은 물에 대한 용해성이 우수한 것을 특징으로 한다. 그러나, 원칙적으로 생리학적으로 허용되는 모든 암모늄염을 사용할 수 있다.

염으로의 전이는 본 분야에 공지된 각종 방법에 의해 수행할 수 있다. 예를 들어, 무기 염기의 염인 경우, 적어도 1당량의 수산화물, 탄산염, 또는 중탄산염을 함유한 물 중에서 일반식(Ⅰ)의 산을 용해시키는 것이 바람직하다. 유리하게는, 반응을 반응조건에 불활성인 수-혼화성 유기용매(예를들어, 물의 존재하에 메탄올, 에탄올, 디옥산 등) 중에서 수행시킨다. 예를들어, 수산화나트륨, 탄산나트륨 또는 중탄산나트륨을 사용하여 나트륨을 용액을 수득한다. 고체 형태의 염을 얻고자 하는 경우, 용액을 증발시키거나, 약간 중간성의 물과 혼합가능한 용매[예를들어, 저급알칸올(예 : 부탄올) 또는 저급 알칸올(예 : 에틸메틸 케톤)]를 첨가하여 고체염을 수득한다.

아민염을 생성하기 위해서는, 일반식(Ⅰ)의 산을 적절한 중 또는 저 극성 용매(예 ; 메탄올, 아세톤, 에틸 아세테이트, 디에틸 에테르 및 벤젠)중에 용해시킨다. 그후에 목적하는 양이온에 상응하는 아민 적어도 1당량을 생성된 용액에 가한다. 생성된 염이 침전하지 않는다면, 통상적으로 저극성의 혼합가능한 희석제(예 : 벤젠 또는 석유 에테르)를 첨가하거나 증발시켜 고체형으로 수득할 수 있다. 아민이 비교적 휘발성이라면, 증발에 의해 쉽게 제거할 수 있다. 실질적으로 동량의, 휘발성이 덜한 아민을 사용하는 것이 바람직하다.

양이온이 4급 암모늄인 염은, 일반식(Ⅰ)의 산과 수용액 중의 1당량의 상승하는 4급 수산화암모늄을 혼합하고 이어서 물을 증발시켜 제조한다.

본 발명에는 4-치환체가 1-위치의 아세트산 사슬에 대해 시스(cis) 또는 트랜스(trdns)인 부분입체 이성체도 포함한다.

또한 본 발명에는, 그속에 함유한, 부제탄소로 인해 생긴 일반식(Ⅰ)의 화합물의 광학이성체도 포함된다. 이들 이성체는 전형적인 분리 기술 및 입체적으로 조절된 합성에 의해 상당히 순수형태로 수득될 수 있다. 상응하는[1(s)-엔도]-1,7,7-트리메틸-바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일 에스테르를 분리시킨 후 염기 가수분해에 의해, 1-에틸-1,3,4,9-테트라하이드로-4-(페닐메틸)-피라노[3,4-b]인돌-1-아세트산을 그의 광학 이성체를 분할시키는 특정한 경우가 본 발명에 포함된다.

[소염작용]

일반식(Ⅰ)의 피라노인돌 아세트산 유도체의 유용한 소염 작용은 표준 약물 시험, 예를 들어, 예방적 보조액 부종(Preventative Adjuvant Edema)로 명시된 시험에 나타나 있다.

본 시험의 목적은 쥐에 있어서 시험 약제가 나타내는 급성의 소염 효능 측정하는 것이다. 본 시험은 소염 약제용 1차 선별이다.

[종]

수컷의 스프래그 다울리(sprague Dowleg) 쥐(180-200g)를 사용한다. 동물에게 물은 제한없이 주나 사료는 시험전 18시간 부터 주지 않는다.

[약제 제조 및 투여]

프로인트 완전 보조액(Freund's Conplete Adjuvant)은, 사멸, 건조시킨 마이코 박테리움 부티리컴(Mycobacterium butyricum) (Difco) 5mg을 광물성유 1ml중에 현탁시켜 제조한다. 시험 화합물을 그들의 용해도에 따라 증류수 중의 0.5%의 Tween 80중에 용해시키거나 현탁시킨다. 1차 선별을 위해 모든 약제를 10마리 동물 집단에게 체중 100g 당 0.5ml의 용적으로 25mg/kg의 임의투여량으로 위내(gastric gavage)로 경구 투여한다.

[방법론적인 상세한 설명]

방법은 본질적으로 문헌[참조 : Wax et, al, J.Pharmacol.Exp.Ther., 192, 166-171(1975)]에 기술되어 있다. 쥐 집단에 프로인트 완전 보조액 1ml를 왼쪽 뒷발에 피내 주사한다. 시험 화합물 또는 부형제를 보조액 투여 직전, 보조액 투여 24시간 및 48시간후(0, 1 및 2일)에 투여한다. 주사된 뒷발의 용적을 혈과내 혈량계(Buxco Electronics Inc. 제품)를 사용하여 보조액 주사전 및 최종 약제 투여(3일) 24시간 후에 측정 한다. 0일과 3일의 뒷발 용적의 차이는 부종으로 인한 용적을 나타낸다. 에토돌락(25mg/kg, 경구투여)은 양성 대조군으로 포함한다.

[결과표기]

평균 부종 용적(ml±SEM으로 표기된)은 각 그룹에 대해 계산하고 약제에 의해 수득된 보호율(%)은 다음과 같이 계산한다 :

상기식에서, c는 부형제-처리시킨(증류수 중의 0.5% Tween 80)대조군의 평균 부종 용적이고, t는 약제 처리군의 평균 부종의 용적이다.

[진통 작용]

본 발명의 화합물의 유용성을 결정하는데 사용된 또다른 시험을 '쥐(Mice)에 있어서 페닐 베조퀴논-유도된 비틀림에 약제효과'로 명시한다.

본 시험에 목적은 화학 자극제로 주사된 쥐의 침해수용(진통)반응을 억제하는 시험 약제의 효능을 측정하는 것이다. 본 발명은 말초적 및 중추적 작용 진통제에 대한 1차 선별이다.

[종]

수컷의 스위스 알비노 마이스(15-20g)를 사용한다. 동물을 사용전 18시간 동안 단식시키고 물은 제한 없이 준다.

[약제 제조 및 투여]

약제를 그들의 용해도에 따라 증류수 중의 0.5% Tween 80중에 용해시키거나 현탁시킨다. 약제를 5ml/kg의 용적으로 위내 투여한다. 1차 선별을 위해, 모든 약제를 마이스 10마리의 집단에게 25mg/kg의 임의 투여량으로 경구 투여한다.

[방법론적인 상세한 설명]

문헌[참조 ; Siegmund et al, Proc, soc.Exp.Biol.Med., 95, 729-731(1957)]의 방법을 변형하여 사용한다. 마이스 5마리의 군에게 시험 화합물 및 부형제(대조군)를 투여한다. 60분 경과후 동물에게 0.02%의 페닐벤조퀴논(PBQ : 2-페닐-1,4-벤조퀴논) 용액을 체중 20g당 0.3ml로 복강내 투여하고 개별 관찰 상자에 넣어둔다. 그다음 15분동안 각각 의 마우스가 비틀거리거나 복부 꿈틀거리는 움직임을 보이는 횟수를 센다. 마이스 5마리의 다른 군에도 실험을 반복하고 마이스 10마리의 군에 대해 마우스 한 마리당 비틀림의 평균 횟수를 계산한다.

[결과 표기]

약제 처리군 및 부형제-처리 대조군을 비교 약제에 의해 얻어진 보호율(%)을 다음과 같이 계산한다

상기식에서 c는 대조군의 평균 비틀림 횟수, t는 시험 약제군의 평균 비틀림 횟수.

본 발명의 화합물의 유용성의 결정하는데 사용되는 부가적인 시험은 '쥐에 있어서의 랜달 셀리토 시험(Randall sellitto Test)'라 명시한다.

본 시험의 목적은 염증을 일으킨 발에 공급된 통증자극에 대한 쥐의 반응을 억제하는데, 말초 및 중후에 작용하는 약제의 효능을 평가하는 것이다.

[종]

수컷의 스프래그 다울리(Sprague Dawley) 쥐(180-200g)를 사용한다. 동물을 약 투여 전날 밤새 단식시킨다.

[약제제조 및 투여]

프로인트 완전 보조액(FCA)은, 사멸, 건조시킨 마이코 박테리움 부티리컴(Difo) 5mg을 광물섬유 1ml중에 현탁시켜 제조한다. 시험 화합물을, 그들의 용해도에 따라 증류수 증의 0.5% Tween 80중에 용해시키거나 현탁시킨다. 10마리의 동물군에게 체중 100g당 0.5ml로 위내 투여한다.

[방법론적인 상세한 설명]

군당 10마리의 쥐를 사용한다. 이 방법은 본질적으로 문헌[참조 : Randall and Selitto, Arch.Int.Pharmacodyn., 111, 409(1957)]에 기재된 것과 같으며 발에 압력을 가하는데 사용한 장치(쥐 발의 진통-측정기, 이탈리아 공화국 코베리아 소재의 Ugo Basile 제품)는 문헌[참조 : Gilfoil 등의 J.Pharmacol, 142, 1(1963)]에 기재된 것을 변형한 것이다. 기구는 근본적으로 일정한 속도로 증가하는 힘을 발휘하는 장치이다. 그 힘을 선형 저울을 따라 움직이는 바늘에 의해 연속적으로 탐지하여 g으로 측정한다. 염증 반응은 쥐의 왼쪽 뒷발에 프로인트 보조액 0.1ml를 피내로 주사함으로써 유도한다. 시험 화합물 또는 부형제는 보조액 투여 24시간 후에 투여한다. 통증 역치(발성)는 처리 및 대조군의 염증을 일으킨 발에서 1시간 지나면 측정한다.

[결과 표기 및 작용 기준]

대조군의 평균 기록보다 1.5배가 큰 기록을 갖는 각각의 동물은 처리에 대해 반응성(진통 효과를 갖는)이 있는 것으로 간주한다. 진통 효과를 보이는 동물의 수를 각 군에서 측정한다.

그후 적어도 3회 복용을 이용한 ED₅₀(동물 50%에서 진통을 유발하는 량)을 문헌[참조 : Litchfield and Wilcoxon, J.Pharmacol, Exp.Ther., 96,. 99-113(1949)]에 기재된 방법에 의해 측정한다.

상술한 시험 중의 본 발명의 화합물에 대해 수득된 대표적인 결과는 다음과 같다 :

[표 1]

치환된 1,3,4,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]인돌-1-아세트산

치환된 1,3,4,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]인돌-1-아세트산

*인용된 수치는 25mg/kg에서의 억제율 또는 ED₅₀(mg/kg)(괄호안)이다.

a는 10mg/kg로 시험함.

b는 5mg/kg로 시험함.

본 발명의 화합물과 관련하여 부작용이 없는 것은 문헌[참조 : R.A. Turner의 "Screening Methods in Pharmacology", Academic Press, New York and London 1965, pp.152-163]기재된 바와 같은 표준 급성 독성 시험 및 온혈 동물에 대한 본 발명의 화합물의 연장 투여에 의해 설명한다.

본 발명의 화합물을 온혈동물에게 소염 및 진통제로 사용할 때, 단독으로 또는 약학적으로 허용되는 부형제(예: 전분, 유당 등)와 혼합된 투약 형태(즉, 캡슐제 또는 정제)로 경구 투여하거나, 식물성유 또는 물과 같은 적절한 부형제 중의 용액의 형태로 경구투여한다. 본 발명의 화합물을 서방출 투약 형태로 경구 투여하거나, 연고나 고약의 형태로 경구 투여할 수 있다. 또한 본 발명의 화합물을 좌약의 형태로 투여할 수도 있다.

본 발명의 일반식(Ⅰ)의 화합물의 투여량은 선택된 특정의 화합물 및 투여형태에 따라 변한다. 또한 처리할 특정 대상에 따라서도 변한다. 일반적으로, 본 발명의 화합물을 유해한 부작용 없이 효능을 나타내는 농도로 투여한다. 이들 효과적인 소염 및 진통을 나타내는 용량을 통상 1일 0.1㎍ 내지 500mg/kg, 바람직하게는 1일 0.1㎍ 내지 100mg/kg이다. 바람직한 소염 용량 범위는 1일 2회로 1mg 내지 20mg/kg이다. 바람직한 진통 용량 범위는 1일 2회로 1㎍ 내지 4mg/kg이다.

본 발명의 화합물을 아세트아미노펜, 이부프로펜 및 아스피린과 같은 비스테로이드성 소염제 및/ 또는 카페인의 통상 투여량과 함께 코데인, 옥시코돈 및 모르핀과 같은 아편-함유 진통제와 함께 투여할 수 있다.

다른 약제와 병용할 경우, 본 발명의 화합물의 투여량도 따라서 조절한다.

또한 본 발명의 화합물은 해열작용도 나타낸다.

하기의 실시예로 본 발명을 더 구체적으로 설명한다.

[실시예]

1-에틸-1,3,4,9-테트라하이드로-4-(페닐메틸)-피라노[3,4-b]-인돌-1-아세트산(이성체 A)(R¹=-C₂H₅, R²및 R³=-CH=CH-CH=CH-, R⁴및 R⁵=-H인 일반식(Ⅰ)의 화합물)

단계 1. 3-페닐프로피온산, 메틸에스테르의 제조

3- 페닐프로피온산(118.2g, 788몰리몰), 황산(5.9g) 및 메탄올 100ml의 혼합물을 밤새 환류가열시킨다. TLC 분석이 출발물질의 부재를 나타낸 다음 반응을 진공중에서 농축시킨다. 잔사를 에틸에테르 200ml중에 용해시키고 중탄사나트륨(100ml)으로 세척한 다음, 황산마그네슘상에서 건조시킨 후 여과하고 농축시켜, 에스테르 124.4g(96.3%)을 황갈색의 오일로 수득한다.

IR(neat) 3020, 2940, 1730cm^-1

단계 2. β-(페닐메틸)-1H-인돌-에탄올의 제조

1지소대기압하에 -78℃로 냉각된 테트라하이드로푸란/사이클로헥산(2.2M, 136.4ml,300밀리몰) 중의 리튬 디이소프로필아민의 용액에 무수 테트라하이드로푸란 150ml중의 (단계 1에서 제조된) 3-페닐프로피온산, 메틸에스테르(44.6g, 272밀리몰)의 용액을 가한다. 혼합물을 30분동안 교반시킨다. 테트라하이드로푸란 300ml중의 이사틴(20.0g, 136밀리몰)의 용액을 적가하고 혼합물을 3시간동안 실온까지 가온한다. 혼합물을 포화 염화암모늄 500ml로 냉각시킨 다음 층을 분리한다 : 수성층을 에테르(2×150ml)로 세척한다. 합해진 유기 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 갈색의 오일 71.8g을 수득한다. 3-페닐프로피온산, 메틸에스테르를 증류(95℃/1.5mm)시켜 제거하고, 잔사(50.6g)를 무수테트라하이드로푸란 300ml 중에 용해시킨 다음, 테트라하이드로푸란 225ml중의 리튬알루미늄 하이드라이드(18.56g, 489밀리몰)의 냉각된(0℃) 혼합물에 서서히 가한다. 혼합물을 실온까지 가온한후 환류하에 3시간동안 가열한다.

그후 혼합물을 빙수욕중에서 냉각시키고, 물 250ml을 서서히 가한다. 염을 여과시켜 수거하고 에테르(3×400ml)로 세척시킨다. 유기층을 여액으로부터 분리하고 황산마그네슘상에서 건조시킨 다음, 여과하고 농축시켜 적갈색의 오일 35.5g을 수득한다. 이 물질을 섬광 크로마토그라피(30% 에틸 아세테이트/헥산, 실리카겔)로 정제하여 트립토폴을 갈색오일(16.02g, 46.9%)로 수득한다.

¹H NMR(CDCl₃), δ8.08(s,1H), 7.65(d, 1H=7.5Hz), 7.36(d, 1H, J=7.5Hz), 7.18(m, 7H), 7.01(d, 1H, J=2.0Hz), 3.84(d, 2H, J=5.0Hz), 3.43(dt, 1H, J=7.5Hz), 3.10(d, 2H, J=8.0Hz), 1.79(s, 1H)

IR(neat) 3420, 3020cm^-1

단계 3. 1-에틸-1,3,4,9-테트라하이드로-4-(페닐메틸)-피라노[3,4-b]인돌-1-아세트산, 메틸 에스테르의 제조

벤젠 500ml중의 (단계 2에서 제조된)β-(페닐메틸)-1H-인돌-에탄올(15.97g, 63.6밀리몰), 메틸프로피오닐아세테이트(9.95g,76밀리몰), 및 p-톨루엔설폰산(1.60g)의 용액을 환류하에 3시간 동안 가열하고, 물은 딘 ＆ 스타크 수용기로 수거한다. 반응혼합물을 실온까지 냉각시키고 5% 수성 중탄산 나트륨(200ml), 물(200ml)로 세척시킨 다음, 황산마그네슘상에서 건조시킨 후 여과하고 농축시켜 조생성물 21.37g을 수득한다. 부분입체이성체를 섬광크로마토그라피(13% 에틸 아세테이트/헥산, 실리카겔)시켜 이성체 A(고 Rf,2.26g, 9.8%) 및 이성체 B (저 Rf, 2.23g, 9.8%)를 황색 오일로 수득한다.

[이성체 A]

¹H NMR(CDCl₃), δ9.17(s,1H), 7.42-7.00(m, 9H), 3.80(m, 2H), 3.72(s, 3H), 3.20(m, 2H), 3.01(d, 1H, J=17Hz), 2.80(d, 1H, J=17Hz), 2.85(m, 1H), 2.05(q, 2H, J=7.5Hz), 0.90(t, 3H, J=7.5Hz)

IR(KBr) 3420, 1725cm^-1

[이성체 B]

¹H NMR(CDCl₃), δ8.88(s, 1H), 7.38-7.00(m, 9H), 3.84(m, 2H), 3.70(s, 3H), 3.04(d, 1H, J=17.5Hz), 2.78(d, 1H, J=17.5Hz), 3.15(m, 2H), 2.28(m, 1H), 2.20(q, 2H, J=7.5Hz), 0.82(t, 3H, J=7.5Hz)

IR(KBr) 3440, 1725cm^-1

단계 4. 1-에틸-1,3,4,9-테트라하이드로-4-(페닐메틸)-피라노[3,4-b]인돌-1-아세트산

(단계 3에서 제조된)1-에틸-4-(페닐메틸)-1,3,4,9-테트라하이드로피라노(3,4-b)인돌-1-아세트산, 메틸 에스테르 이성체 A(3.0g, 8.25밀리몰)을 에탄올 100ml중에 용해시키고, 10% 수성 수산화나트륨 100ml를 가한다. 혼합물을 2시간동안 환류 가열시킨다음 탁한 수용액이 될때까지 농축시킨다. 진한 염산을 혼합물이 산성이 될때까지 가한다. 그후 에테르(2×100ml)로 세척하고 합해진 에테르 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시킨 다음, 여과하고 농축시켜 회백색의 기포 2.8g을 수득한다. 이 물질을 벤젠/석유 에테르로 재결정화시켜 융점이 144 내지 146℃인 순수한 산 2.30g(80%)을 백색고체로 수득한다.

¹H NMR(CDCl₃), δ8.70(s, 1H), 7.43-7.03(m, 9H), 3.87(m, 2H, J=2.5Hz), 3.23(m, 2H), 2.97(d, 2H, J=3.0Hz), 2.85(m, 1H), 2.04(m, 2H), 0.93(t, 3H, J=7.5Hz)

IR(KBr) 3380, 3260, 1740cm^-1

C₂₂H₂₃NO₃에 대한 원소분석

계산치(%) : C ; 75.62, H ; 6.63, N ; 4.01

실측치(%) : C ; 75.96, H ; 6.43, N ; 3.99

1-에틸-1,3,4,9-테트라하이드로-4-(페닐메틸)-피라노[3,4-b]인돌-1-아세트산, 나트륨염(이성체 A)의 제조

수성 NaOH(1N용액의 2.6ml)를 메탄올(50ml)중의 1-에틸-1,3,4,9-테트라하이드로-4-(페닐메틸)-피라노[3,4-b]인돌-1-아세트산을 나누어 가하여 pH를 7.75로 조절한다. 생성용액을 건고 증발시킨다음 벤젠중에 넣고 증발시킨다(2x). 잔사를 에틸 아세테이트(8ml)중에 용해시키고 교반시킨다음 석유에테르(30-60°, 30ml)를 서서히 가한다. 형성된 침전을 1시간 동안 교반시키고 여과한 다음, 석유에테르로 세척시키고 건조시켜 융점이 180-190℃(분해)인 염 1.0g(98%)를 백색고체로 수득한다.

NMR(DMSO-d₆)

원소분석

계산치(%) : C ; 71.14, H ; 5.97, N ; 3.77

실측치(%) : C ; 70.41, H ; 6.03, N ; 3.64

[실시예 2]

1-에틸-1,3,4,9-테트라하이드로-4-(페닐메틸)-피라노[3,4-b]인돌-1-아세트산, 메틸에스테르(이성체 A)

단계 1. 인돌-3-아세트산, 메틸에스테르의 제조

인돌-3-아세트산(25g, 143밀리몰)을 메탄올 500ml중에 용해시키고 진한 황산 5ml를 가한다. 생성용액을 환류하에 밤새 가열한다. TLC분석으로 출발물질의 부재를 확인한후 반응혼합물을 진공중에서 농축시킨다. 잔사를 에틸에테르 300ml중에 용해시키고, 수성중탄산나트륨 5%로 세척한 다음, 황산 마그네슘상에서 건조시킨 후, 여과하고 농축시켜 에스테르 24.09g(89.1%)을 부르군디 포도주색의 오일로 수득한다.

IR(neat) 3400, 1720cm^-1

NMR(CDCl₃), δ8.17(s,1H), 7.62(d, 1H, J=6.7Hz), 7.32-7.07(m, 4H), 3.79(s, 3H), 3.70(s, 3H)

단계 2. α-(페닐메틸)-1H-인돌-3-아세트산, 메틸 에스테르의 제조

질소하에, 적가깔대기를 갖춘 2-리터 3구환저 플라스크에 무수 테트라하이드로푸란(THF) 300ml 및 리튬 디이소프로필아미드(사이클로헥산/THF중의 1.92M, 132밀리몰) 68.75ml를 가한다. 혼합물을 -78℃로 냉각시키고 무수 테트라하이드로푸란 300ml 중의 인돌-3-아세트산, 메틸에스테르(11.36g, 60밀리몰)의 용액을 적가한다. 그후 혼합물을 -78℃에서 15분간 방치시킨 다음, 테트라하이드로푸란 300ml 중의 벤질 클로라이드(7.59g,60밀리몰)의 용액을 적가한다. 인돌-3-아세트산, 메틸에스테르의 침전된 디에니온이 벤젤 클로라이드와 완전히 반응하도록 반응혼합물을 격렬하게 교반시켜야 한다. 3시간후에, TLC분석으로 출발물질이 완전히 소비된 것이 확인된후 수성의 포화염화암모늄 200ml를 가한다. 수성층을 분리하고 에테르(2×100ml)로 세척한다. 합해진 에테르 추출물을 유기층에 가하고 황산마그네슘상에서 건조시킨다음, 여과하고 농축시켜 적갈색오일 15.0g(정량 수율)을 수득한다. 이 물질을 더 정제하지 않고 상응하는 트립토폴로 환원시킨다.

¹H NMR(CDCl₃), δ8.09(s,1H), 7.73(d, 1H, J=7Hz), 7.40-7.09(m, 9H), 4.19(dd, 1H), 3.59(s, 3H), 3.47(dd, 1H), 3.20(dd, 1H)

IR(neat) 3400, 1720cm^-1

단계 3. β-(페닐메틸)-1H-인돌-에탄올의 제조

단계 2에서 수득된 조생성물 α-(페닐메틸)-1H-인돌-3-아세트산, 메틸에스테르(15g,60밀리몰)를 무수 테트라하이드로푸란 100ml중에 용해시키고 테트라하이드로푸란 300ml중의 리튬알루미늄 하이드라이드(2.73g,72밀리몰)의 냉각된 현탁액에 적가한다. 혼합물을 실온으로 가온한 다음 , 1.5시간동안 환류시킨다 (통상적으로 가열은 이 반응에서는 필요하지 않다.) 혼합물을 빙수욕에서 냉각시키고 1N 염산 150ml를 적가한다. 수성층을 제거하고 유기층을 포화중탄산나트륨(2×100ml)로 세척한 다음, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켜 실시예 1의 단계 2에서 수득된 생성물과 동일한 물리적 특성을 갖는 갈색의 오일 15.06g(정량수율)을 수득한다. 이 물질을 더 정제하지 않고 단계 4에서 피라노인돌로 폐환시킨다.

단계 4. 1-에틸-1,3,4,9-테트라하이드로-4-(페닐메틸)-피라노[3.4-b]인돌-1-아세트산, 메틸 에스테르

단계 3에서 수득된 조생성물 β-(페닐메틸)-1H-인돌-에탄올(15.06g,60밀리몰)을 메틸렌 클로라이드 250ml중에 용해시킨다. 3-메톡시-2-펜테노산, 메틸 에스테르(10.68g, 72밀리몰)을 가하고 이어서 삼불화 붕소에테레이트를 가한후 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨다. TLC분석으로 반응의 완결을 확인한후 포화 중탄산나트륨 200ml를 가한다. 유기층을 분리하고 물(2×100ml)로 세척한 다음, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 섬광 크로마토그라피(13% 에틸 아세테이트/헥산, 실리카겔)시켜 정제된 조생성물을 수득한다. 거의 순순한 이성체 A 2.5g(단계 3을 기준하여 11.5%)을 수득한다. 이 화합물의 양성자 NMR은 실시예 1의 단계 3에 기술된 절차에 의해 제조된 시료와 동일하다.

[실시예 3]

1-에틸-1,3,4,9-테트라하이드로-4-(페닐메틸)-피라노[3,4-b]인돌-아세트산(이성체 B)

R¹=-C₂H₅, R²및 R³=-CH=CH-CH=CH, R⁴및 R⁵=-H인 일반식(Ⅰ)의 화합물)

(실시예 1의 단계 3에서 제조된)1-에틸-1,3,4,9-테트라하이드로-4-(페닐메틸)-피라노[3,4-b]인돌-아세트산, 메틸에스테르 이성체 B를 10% 수성 수산화나트륨 65ml 및 에탄올 65ml의 혼합물에 가하고 반응혼합물을 2시간동안 환류 가열시킨다. 그후 혼합물을 건고 농축시키고 10% 수산화나트륨/에테르의 1 : 1혼합물을 잔류에 가한다. 수성층을 분리하고 진한 염산으로 산성화시킨 다음 에테르로 수회 추출시킨다. 합해진 에테르 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 황갈색(tan-yellow)의 고체 1.68g을 수득한다. 이 물질을 섬광크로마토그라피(30% 에틸 아세테이트/헥산, 실리카겔)시켜 정제하여 물질 410mg을 수득하고 벤젠/석유 에테르로 재결정화시켜 융점 171 내지 173℃인 산 315mg(15%)을 백색 고체로 수득한다.

¹H NMR(CDCl₃), δ8.48(s, 1H), 7.39-7.01(m, 9H), 3.90(dd, 2H, J=7.5Hz, J=2.5Hz), 3.19(m, 2H), 3.19(m, 2H), 3.02(d, 2H, J=3Hz), 2.88(m, 1H), 2.15(m, 2H), 0.89(t, 3H, J=7.5Hz)

IR(KBr) 3390,1722cm^-1

C₂₂H₂₃NO₃에 대한 원소분석

계산치(%) : C ; 75.62, H ; 6.63, N ; 4.01

실측치(%) : C ; 75.76, H ; 6.35, N ; 3.95

[실시예 4]

1,8-디에틸-1,3,4,9-테트라하이드로-4-(페닐메틸)-피라노[3,4-b]인돌-1-아세트산(R¹=-CH₂, H₅R²및 R³=-CH=CH-CH=CH-, R⁴=-H, R⁵=8-C₂H₅인 일반식(Ⅰ)의 화합물)

단계 1. 1-(7-에틸-1H-인돌-3-일)-3-페닐프로판의 제조

격렬하게 교반시킨 무수 에테르(50ml)중의 에틸 브롬화 마그네슘(에테르중의 2.85M, 0.07몰, 24.6ml)의 용액에 벤젠(25ml)중의 7-에틸-1H-인돌(7.25g, 0.05몰)의 용액을 10분이상 적가한다. 옅은 녹색의 생성물을 2시간동안 환류온도에서 가열시킨 다음 드라이아이스/메탄올 욕으로 -10℃까지 냉각시킨다. 벤젠(20ml)중의 하이드로신나모일 클로라이드(8.43g, 0.05몰)용액을(45분간) 적가한다. 반응혼합물을 실온으로 가온하고 : 2시간후에 TLC분석에 의해 출발물질이 존재하지 않는 것으로 나타난다. 수성의 염화암모늄(10%,30ml)을 반응혼합물에 가하고 형성된 백색의 침전물을 여과 수집하고 에테르로 세척한 다음, 진공중에 건조시켜 융점이 140 내지 141.5℃인 목적하는 케톤 7.78g(56%)을 수득한다.

IR(CHCl₃) 3465, 1645cm^-1

NMR(CDCl₃), δ9.39(s, 1H), 8.30(d, 1H), 7.80(d, 1H), 3.12(s, 4H), 2.88(q, 2H), 1.32(t, 3H)

단계 2. 7-에틸-α-(페닐메틸)-1H-인돌-3-아세트산 메틸 에스테르의 제조

문헌[참조 : E.C.Taylor et al., J.Amer.chem,.soc., 98, 3037(1976)]의 방법에 따라 메탄올 및 트리메틸오르토포르메이트의 1:1 혼합물(25ml)중의 1-(7- 에틸-1H-인돌-3-일)-3-페닐프로판온(2.77g,10밀리몰)의 용액을 탈륨(Ⅲ) 니트레이트 삼수화물(4.88g, 11밀리몰)에 가하고, 혼합물을 탈륨(Ⅰ) 니트레이트의 침전물이 완결될때까지(약 3시간) 환류하에 가열시킨다. 암갈색 혼합물을 에테르 25ml로 희석시키고, 탈륨(Ⅰ)니트레이트를 여과시켜 분리한다. 여액을 물 1×50ml부, 5% 수성 중탄산나트륨, 및 물로 연속적으로 세척시킨 다음 무수 MgSO₄상에서 건조시킨다. 여액을 농축시키고 조생성물을 섬광 크로마토그라피(20% 에틸 아세테이트/헥산, 실리카겔)시켜 에스테르를 적갈색오일(0.98g,31.9%)로 수득한다.

IR(CHCl₃) 3485, 1735cm^-1

NMR(CDCl₃) δ8.35(s, 1H), 7.70(dd, 1H), 7.15(m, 3H), 4.24(m, 1H), 3.75(s, 3H), 3.35(s, 3H), 2.80(q, 2H), 1.25(m, 3H)

단계 3. 7-에틸-β-(페닐메틸)-1H-인돌-에탄올의 제조

질소하 0℃에서 교반시킨 무수 테트라하이드로푸란 80ml중의 리튬 알루미늄 하이드라이드(0.702g, 18.5밀리몰) 현탁액에 무수 테트라하이드로푸란 30ml중의 (단계 2에서 제조된) 7-에틸-α-(페닐메틸)-1H-인돌-3-아세트산 메틸 에스테르(5.17g,16.8미리몰)을 서서히 (약 1시간 30분간)가한다. 암적색의 생성혼합물을 2시간동안 환류하에 가열시킨다. 이를 0℃로 냉각시킨다음, 물 40ml를 적가하여 냉각시킨다. 침전된 알루미늄염을 여과분리하고 에테르로 세척시킨다. 여과층을 분리한 다음, 수성층을 에테르로 세척시킨다. 합쳐진 에테르층을 포화염화나트륨으로 세척하고 무수 황산마그네슘상에서 건조시킨 다음, 농축시켜 목적하는 알콜을 갈색오일(4.51g,96%)로 수득한다.

IR(CHCl₃) 3570, 3480cm^-1

NMR(CDCl₃) δ6.8-8.40(m, 10H), 3.0-4.10(m, 5H), 2.80(q, 2H), 1.32(t, 3H)

단계 4. 1,8-디에틸-1,3,4,9-테트라하이드로-4-(페닐메틸)-피라노[3,4-b]인돌-1-아세트산 (이성체 A)의 제조

(단계 3에서 제조된) 7-에틸-β-(페닐메틸)-1H-인돌-에탄올(5.86g,21.0밀리몰), 메틸 프로피오닐 아세테이트(4.69g,36.0밀리몰) 및 p-톨루엔설폰산(0.49g,2.6밀리몰)을 벤젠 175ml중에 용해시키고 5시간동안 환류하에 가열시킨 다음, 물을 딘과 스타크 수요기로 수거한다. 혼합물을 포화중탄산나트륨(2×50ml)으로 세척하고 건조시킨다음 (MgSO₄)로 여과하고 증발시켜 조생성물 메틸에스테르를 수득한다. 이 물질을 에탄올 125ml 및 10% 수성 수산화나트륨 125ml의 혼합물중에 용해시키고, 혼합물을 2시간 30분동안 환류하에 가열시킨다. 그후 건고 농축시키고 에테르 100ml 및 수성 수산화나트륨 50ml의 혼합물을 잔여물에 가한다. 층을 분리하고 수성층을 진한 염산으로 산성화시킨 다음 에테르(2×100ml)로 추출시킨다. 합해진 에테르 추출물을 무수 MgSO₄상에서 건조시키고, 여과하여 증발시켜 조생성물을 황갈색의 고체(44% 수율)로 수득한다. 부분입체이성체를 섬광 크로마토그라피(30% 에틸아세테이드/헥산, H₃PO₄)로 처리된 실리카겔)시켜 부분적으로 분리하고, 컬럼으로부터 혼합된 분획의 일부를 HPLC(Waters Assoc, C18, Prep 500)로 분리시킨다. C18 컬럼 상에 처음 용출된 이성체를 이성체 A로 명시하고 이의 융점은 147 내지 148.5℃이며 ; 또 다른 이성체를 이성체 B로 명시하고 이의 융점은 158 내지 159.5℃이다. 각각의 이성체를 벤젠/석유에테르 1 : 3으로 재결정화시킨다.

[이성체 A]

IR(KBr) 3600-2600, 3330, 1740cm^-1

분석 HPLC : 97.98%이성체의 순도

C₂₄H₂₇NO₃에 대한 원소분석

계산치(%) : C ; 76.35, H ; 7.22, N ; 3.71

실측치(%) : C ; 76.28, H ; 7.25, N ; 3.81

[실시예 5]

1,8-디메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-4-(페닐메틸-피라노[3,4-b]-인돌-1-아세트산(이성체 B)

[이성체 B]

실시예 4의 단계 4에서 제조됨

IR(KBr) 3600-2600, 3460, 1700cm^-1

분석 HPLC : 96.90%이성체의 순도

C₂₄H₂₇NO₃에 대한 원소분석

계산치(%) : C ; 76.35, H ; 7.22, N ; 3.71

실측치(%) : C ; 76.28, H ; 7.25, N ; 3.81

[실시예 6]

1-에틸-7-플루오로-1,3,4,9-테트라하이드로-8-메틸-4-(2-프로페닐)

-피라노[3,4-b]-인돌-1-아세트산(이성체 A)(R¹=-C₂H₅, R²및 R³=-H, R⁴=7-F, R⁵=8-CH₃인 일반식(Ⅰ)의 화합물)

단계 1. 6-플루오로-7-메틸이사틴의 제조

3-플루오로-2-메틸 아닐린 하이드로클로라이드(21.9g), 물(500ml), 하이드록실아민 하이드로 클로라이드(29g), 황산나트륨(120g) 및 몇방울의 6NHCl로 이루어진 혼합물을 격렬하게 교반시키면서 가열하여 비등시킨다. 이 혼합물에 클로랄하이드레이트(물 330ml중의 21.9g)의 비등용액을 가하고 45분동안 계속 비등시킨다.

반응물을 냉각시키고 여과한다. 침전물을 에테르중에 용해시키고, 황산나트륨상에서 건조시키고 증발시켜 옥심 18.7g(88%수율)을 수득한다.

옥심을 65℃에서 90% 황산 300ml에 조금씩 가한다. 혼합물을 15분동안 80℃까지 가열한 다음 교반시키면서 빙수에 붓는다. 여과하고 건조시켜 융점이 204 내지 206℃인 6-플루오로-7-메틸이사틴 11.7g(60% 수율)을 수득한다.

단계 2. 6-플루오로-7-메틸인돌-3-(2-알릴)에탄올

리튬 디이소프로필아민(LDA)의 용액(사이클로헥산중의 2.2M, 110ml)을 이소프로필아민(IPA) 무수 빙욕내에서 -78℃까지 냉각시킨다. 무수 테트라하이드로푸란(100ml)중의 메틸 4-펜테노에이트(24.0g,0.206몰)을 도입하고 반응물을 30분동안 교반시킨다. 2-메틸피롤리돈(22밀리몰)을 함유한 테트라하이드로푸란(100ml)중의(단계 1에서 제조된) 6-플루오로-7-메틸이사틴(19g,0.106몰)의 용액을 반응온도를 -60℃이하로 유지하면서 서서히 가한다. 반응물을 -78℃에서 2시간동안 교반시킨 다음 실온에 이르도록 한다. 과잉의 LDA를 포화 염화암모늄 용액을 사용하여 냉각시킨다. 유기층을 에테르(2×200ml)로 추출한 다음, 건조시키고 농축시켜 조 중간체 하이드로시 에스테르를 수득한다.

테트라하이드로푸란(500ml)중의 이 하이드록시 에스테르 중간체의 용액을 교반시킨 테트라하이드로푸란(200ml)중의 LiAlH₄(9.8g, 0.258몰) 현탁액을 가한다. 반응물을 빙욕에서 냉각시키고, 과잉의 수화물을 테트라하이드로푸란/H₂O의 1 : 1 혼합물을 사용하여 제거하고 난 다음, 여과시키고, 건조(Na₂SO₄) 시키고 농축시켜 조생성물 트립토플 30g을 수득한다. 25%의 에틸 아세테이트/헥산, 이어서 30%의 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 섬광 크로마토그라피시켜 표제화합물 11.7g(수율 48%)을 수득한다. 이 물질을 단계 3에서 즉시 사용한다.

단계 3. 1-에틸-7-플루오로-1,3,4,9-테트라하이드로-8-메틸-4-(2-프로페닐)-피라노[3,4-b]인돌-1-아세트산(이성체 A)

(실시예 2에서 제조된)6-플루오로-7-메틸인돌-3-(2-알릴)-에탄올(11.0g,0.048몰), 3-메톡시-2-펜테노산, 메틸 에스테르(11g), BF₃Et₂O(1ml) 및 디클로로메탄(500ml)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시키고 디클로로메탄으로 희석시킨 다음, 5%의 NaHCO₃로 세척하고, 건조시키고(MgSO₄) 농축시켜 21g의 오일을 수득한다. 이를 실리카겔을 통해 헥산을 사용하여 세척하고, 5%의 에틸 아세테이트-헥산으로 세척한다. 용출액으로 3.5%의 에틸 아세테이트-헥산을 사용한 장치(Waters Assoc. Prep 500 장치)상에서 예비액체 크로마토그라피시켜 에스테르(5g의 이성체 및 6.5g의 이성체 B)를 수득한다.

이성체 A를 가수분해하여 KOH(5g), 메탄올(500ml), 및 물(10ml)의 혼합물로 2시간 30분동안 환류시킨다. 반응물을 농축시키고, 물로 희석시킨 다음, 에테르로 추출시킨다. 수성상을 5% HCl로 산성화시키고 클로로포름(3×200ml)으로 추출시킨다. 합해진 추출물을 물로 세척하고, 건조시키고(MgSO₄) 농축시켜 3g의 고체산을 수득한다. 톨루엔-석유 에테르로 재결정화시켜 융점이 159 내지 160℃인 표제화합물 2.0g(수율 12.6%)을 수득한다.

NMR(DMSO-d₆)

IR(KBr,cm^-1) 3070(NH/OH), 1710(CO)

원소분석

계산치(%) : C ; 68.87, H ; 6.69, N ; 4.23

실측치(%) : C ; 68.94, H ; 6.61, N ; 4.15

[실시예 7]

1-에틸-7-플루오로-1,3,4,9-테트라하이드로-8-메틸-4-(2-프로페닐)-피라노[3,4-b]인돌-1-아세트산(이성체 B)

실시예 6의 단계 3에서 제조된 1-에틸-7-플루오로-1,3,4,9-테트라하이드로-8-메틸-4-(2-프로페닐)-피라노[3,4-b]-인돌-1-아세트산 이성체 B 에스테르를 실시예 6의 단계 3에 기술된 바와같이 가수분해하여 백색고체 2.1g을 수득한다. 톨루엔-석유에스테르로부터 재결정화시켜 융점이 138 내지 140℃인 표제 화합물 1.3g(수율 8.1%)을 수득한다.

NMR(DMSO-d₆) :

IR(KBr,cm^-1) 3070(NH/OH), 1710(CO)

원소분석

계산치(%) : C ; 68.87, H ; 6.69, N ; 4.23

실측치(%) : C ; 68.94, H ; 6.77, N ; 4.18

[실시예 8]

(+/-)-1-에틸-1,3,4,9-테트라하이드로-4-(페닐메틸)-피라노[3,4-b]인돌-1-아세트산의 분리

단계 1. 1-에틸-1,3,4,9-테트라하이드로-4-(페닐메틸)-피라노[3,4-b]인돌-1-아세트산, [(1s)-엔도]-1,7,7-트리메틸-바이사이클로[2,2,1]-헵탄-2-일 에스테르의 제조

메틸렌 클로라이드 50ml를 1-에틸-1,3,4,9-테트라하이드로-4-(페닐메틸)-피라노[3,4-b]인돌-1-아세트산(3.50g, 10밀리몰), [(1s)-엔도]-(-)-보르네올(1.70g, 11밀리몰), 1,3-사이클로헥실카보디이미드(2.17g, 11밀리몰) 및 4-(N,N-디멜틸아미노)피리딘(70mg, 0.57밀리몰)의 혼합물을 가한다. 혼합물을 질소유동하에 실온에서 밤새 교반시킨다. 혼합물을 소결유리깔때기(a sintered glass funnel)로 통과시키고 침전물을 메틸렌 클로라이드 50ml로 세척시킨다. 여액을 에테르 100ml중에 붓고 1N 염산 (2×50ml) 및 포화 중탄산나트륨(1×50ml)로 세척한 다음, 황산마그네슘상에서 건조시킨후 여과하고 농축시켜 에스테르의 조혼합물 3.85g을 수득한다. 섬광 크로마토그라피(10% 에틸 아세테이트/헥산, 실리카겔)시켜 에스테르의 부분입테이성체의 혼합물 2.65g을 백색 기포로 수득한다. 에스테르를 HPLC(Waters Prep, 500A, 4% 에틸 아세테이드/헥산, 실리카겔)시켜 융점이 63 내지 66℃인 이성체 A(첫번째 용출시킨 이성체)1.2 및 융점이 58 내지 61℃인 이성체 B(두번째 용출시킨 이성체) 1.15g을 수득한다.

단계 2. (+)-1-에틸-1,3,4,9-테트라하이드로-4-(페닐메틸)-피라노[3,4-b]인돌-1-아세트산

1-에틸-1,3,4,9-테트라하이드로-4-(페닐메틸)-피라노[3,4-b]인돌-1-아세트산, [(1s)-엔도]-1, 7,7-트리메틸-바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일 에스테르(이성테 A, 1.20g, 2.5밀리몰)를 에탄올 65ml 및 10%의 수산화나트륨 65ml의 혼합물중에 용해시키고, 혼합물을 5시간동안 환류하에 가열한다. 그후 혼합물을 흐린 수용액이 될때까지 농축시키고 빙수욕중에 냉각시킨다음, 진한 염산으로 산성화시킨다. 에테르(2×50ml)로 추출시킨 다음 합해진 에테르 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 황색 오일 900mg을 수득한다. 이 물질을 톨루엔으로 재결정화시켜 융점이 170 내지 171.5℃인 순수한 산 397mg(46%)을 백색고체로 수득한다.

C₂₂H₂₃NO₃에 대한 원소분석

계산치(%) : C ; 75.62, H ; 6.63, N ; 4.01

실측치(%) : C ; 75.63, H ; 6.44, N ; 4.17

[실시예 9]

(-)-1-에틸-1,3,4,9-테트라하이드로-4-(페닐메틸)-피라노[3,4-b]인돌-1-아세트산의 제조

실시예 8의 단계 1에서 제조된 이성체 B인 1-에틸-1,3,4,9-테트라하이드로-4-(페닐메틸)-피라노[3,4-b]인돌-1-아세트산, [(1s)-엔도]-1,7,7-트리메틸-바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일 에스테르를 실시예 2의 단계 2에 기술된 바와 같이 비누화 시켜 융점이 171 내지 172℃인 순수한 산 327mg(41.3%)을 백색고체로 수득한다.

C₂₂H₂₃NO₃에 대한 원소분석

계산치(%) : C ; 75.62, H ; 6.63, N ; 4.01

실측치(%) : C ; 75.55, H ; 6.42, N ; 4.31

[표 Ⅱ]

치환된 1,3,4,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]인돌 아세트산

치환된 1,3,4,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]인돌 아세트산

Claims

(1) 일반식(Ⅲ)의 치환된 이사틴을 일반식(Ⅳ)의 카복실산 에스테르의 엔올레이트의 축합반응시켜 일반식(Ⅴ)의 중간체 화합물을 제조하고, (2) 일반식(Ⅴ)의 화합물을 환원시켜 일반식(Ⅵ)의 트립토플을 제조하고, (3) 일반식(Ⅵ)의 화합물을 일반식(Ⅷ)의 3-메톡시-2-알카노산 메틸 에스테르와 반응시켜 일반식(Ⅰ) 화합물을 메틸 에스테르인 일반식(Ⅰ')의 화합물을 제조하고, 생성된 에스테르를 가수분해하여 일반식(Ⅰ) 화합물을 수득함을 특징으로 하여, 일반식(Ⅰ) 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제조하는 방법.

상기식에서, R¹은 C₁내지 C₄저급알킬이고, R²및 R³은 수소이거나, R²및 R³은 결합하여 -CH=CH-CH=CH-를 이루어 벤젠환을 형성하며, R⁴및 R⁵는 수소, C₁내지 C₆의 알킬 또는 할로겐이다.
(1) 일반식(Ⅷ)의 치환된 인돌-3-아세트산 메틸 에스테르를 일반식(Ⅸ)의 할라이드와 축합반응시켜 일반식(Ⅹ)의 α-치환된 인돌-3-아세트산 에스테르를 제조하고, (2) 일반식(Ⅹ)의 화합물을 환원시켜 일반식(Ⅵ)의 화합물을 제조한 다음, 일반식(Ⅵ)의 화합물을 일반식(Ⅰ)의 화합물로 전환시킴을 특징으로 하여, 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제조하는 방법.

상기식에서,R¹은 C₁내지 C₄저급알킬이고, R²및 R³은 수소이거나, R²및 R³은 결합하여 -CH=CH-CH=CH-를 이루어 벤젠환을 형성하며, R⁴및 R⁵는 수소, C₁내지 C₆의 알킬 또는 할로겐이고, X는 염소, 브롬 또는 요오드 중에서 선택된 할로겐이다.
(1) 일반식(Ⅷ)의 치환된 인돌-3-아세트산 메틸 에스테르를 일반식(XV)의 할라이드와 축합반응시켜 일반식(XVI)의 α-치환된 인돌-3-아세트산 에스테르를 제조하고, (2) 일반식(XVI)의 화합물을 환원시켜 일반식(XVII)의 화합물을 제조한 다음, 생성된 일반식(XⅥI)의 화합물을 일반식(XIV)의 화합물로 전환시킴을 특징으로 하여, 일반식(XIV)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제조하는 방법.

상기식에서,R¹은 C₁내지 C₄저급알킬이고, R⁴및 R⁵은 수소, C₁내지 C₆알킬 또는 할로겐이며, Y는 4-할로겐, 2- 및 4-디할로겐, 3-트리플루오로메틸 또는 4-메톡시이고, X는 염소, 브롬 및 요오드중에서 선택된 할로겐이다.