JPH0579068B2 - - Google Patents
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Description
本発明はインデノフラン誘導体、その製造方法
及びそれを含有する過敏症処置用組成物に関す
る。 本発明は次式：
及びそれを含有する過敏症処置用組成物に関す
る。 本発明は次式：
【式】
〔式中Ｒはフエニル環上にアルキル、OH又は
アルコキシ基（但しアルキル基は５個までの炭素
原子を有する直鎖又は分岐鎖低級アルキル基であ
る）で場合によつては置換された
アルコキシ基（但しアルキル基は５個までの炭素
原子を有する直鎖又は分岐鎖低級アルキル基であ
る）で場合によつては置換された
【式】基
を表わす〕のオクタヒドロ−インデノ［７，7a，
１−bc］フラン−２，３−ジオン誘導体を提供
する。 本発明は更に過剰の酢酸及び無水酢酸の存在下
に１，２，３，４−テトラヒドロ−フエニルアセ
ト酢酸を酢酸マンガンと反応させることからな
る、オクタヒドロ−インデノ［７，7a，１−bc］
フラン−２，３−ジオンを製造し、続いて水素化
ナトリウムの存在下に−10℃と０℃との間の温度
で窒素を循環させながら、前もつて得られた化合
物をBrRに縮合させることからなる所望の化合物
の製造方法を提供する。 本発明の化合物はギンコライドの合成とPAF
−アセテール拮抗活性を示す類縁誘導体の合成と
に対する中間体として有用である。これらの化合
物の大部分はまたそれ自体で過敏症の分野で有用
な薬理活性を示す。 従つて本発明によると、適当な希釈剤又は担体
と一緒に有効成分として本発明化合物を治療有効
量で含有してなる過敏症処置用組成物が提供され
る。 本発明を次の実施例により説明する。 実施例 １ （参考例） 2a，４，4a，５，６，７，7a−オクタヒドロ
インデノ［７，7a，1bc］フラン−２，３−ジ
オン 加温、冷却及び攪拌装置を備えた反応器中に、
窒素を循環させながら200mlの酢酸と10mlの無水
酢酸と20.1g（0.075モル）のMn（OCOCH3）3・2H2
Ｏとをそゝいだ。反応混合物を70℃に加温し、攪
拌した。室温に冷却後に5.5g（0.03モル）の１，
２，３，４−テトラヒドロ−フエニルアセト酢酸
を攪拌下に添加した。窒素を循環させながら、攪
拌を室温で20分間維持し、その後に反応混合物を
氷にそゝぎ次いで250mlのCH2Cl2で２回抽出し
た。有機相を水で２回洗浄し且つ乾燥させた後
に、シリカゲルカラム（溶離液は２：１容量の酢
酸エチル：ヘキサン）上で処理してから3g（収率
55.4％）の粉末を得た。元素分析は式C10H12O3と
きわめて良く対応することを示し、生成物の構造
はHPLCにより確認した。 実施例 ２ 2a，４，4a，５，６，７，7a−オクタヒドロ
インデノ［７，7a，1bc］フラン−2a−（２−
メトキシベンジル）−２，３−ジオン 前記したのと同じ装置中に100mlのテトラヒド
ロフランと2.1g（0.0117モル）の実施例１の化合
物とをそゝぎ、該混合物を−５℃に冷却した。次
いで0.735g（0.0175モル）のNaH（濃度59％、油
中）を攪拌下に徐々に添加し、攪拌を30分間維持
した。かくして5.85g（0.030モル）の２−メトキ
シベンジルブロミドを滴加した。３時間温和に攪
拌しながら温度は０℃に徐々に達しさせた。次い
で反応混合物を100mlの氷入り1N HClにそゝい
だ。酢酸エチルで抽出し、水洗し乾燥させた後
に、残渣をシリカゲルカラム（溶離液は４／６容
量比の酢酸エチル／ヘキサン）上でクロマトグラ
フイーにかけた。かくして標記化合物（収率23.5
％）が得られ、これは142℃（トツトリ法）で溶
融する白色粉末であり、その分析は式C18H20O4
と完全に合致した。 同じ方法によつて次の化合物も製造された。 実施例 ３ 2a，４，4a，５，６，７，7a−オクタヒドロ
インデノ［７，7a，1bc］フラン−2a−（２−
エトキシベンジル）−２，３−ジオン 生成物は168℃（トツトリ法）で溶融する白色
粉末であり、その分析は式C19H22O4と完全に合
致した。 実施例 ４ 2a，４，4a，５，６，７，7a−オクタヒドロ
インデノ［７，7a，1bc］フラン−2a−ベンジ
ル−２，３−ジオン 生成物は173℃（トツトリ法）で溶融する白色
粉末であり、その分析は式C17H18O3と完全に合
致した。 実施例 ５ 2a，４，4a，５，６，７，7a−オクタヒドロ
インデノ［７，7a，1bc］フラン−2a−（３−
ヒドロキシベンジル）−２，３−ジオン 生成物は131℃（トツトリ法）で溶融する白色
粉末であり、その分析は式C17H18O4と完全に合
致した。 実施例 ６ 2a，４，4a，５，６，７，7a−オクタヒドロ
インデノ［７，7a，1bc］フラン−2a−（３−
ヒドロキシ−４−メトキシベンジル）−２，３
−ジオン 生成物は107℃（トツトリ法）で溶融する白色
粉末であり、その分析は式C18H20O5と完全に合
致した。 実施例 ７ 2a，４，4a，５，６，７，7a−オクタヒドロ
インデノ［７，7a，1bc］フラン−2a−（４−
第３級ブチルベンジル）−２，３−ジオン 生成物は187℃（トツトリ法）で溶融する白色
粉末であり、その分析は式C21H26O3と完全に合
致した。 毒性試験 毒性は常法によつてラツト及びマイスについて
経口で測定し、LD50は常にラツトについては
1g／Kg以上であり、マイスについては700mg／Kg
以上であつた。 薬理試験 本発明の化合物が薬理的に有用であることを証
明するのに次の薬理実験で確認した。 １ PAF又はヒスタミンに対する透過性増強を
伴なうラツトの受動皮膚過敏症（PCA）の試
験 この実験は「Fiche Technique〕J.Pharm.No.
48（1979）10巻(1)69〜72頁に記載された如く行な
つた（BITTEAU E.及びHERTZ F.の方法の適
用）。この方法は次の如く要約される。 １群当り６匹の雄のスプラーグ−ダウレイ
（Sprague−Dawley）種ラツト（体重180〜200g）
を８群で使用し、対照として１群を使用し、25
mg／Kgの投薬量で実施例化合物の各々について各
群を使用した。前もつて刈り込んだ背中の２ケ所
の部位に1/4に希釈した同類免疫血清（0.1ml）の
注射を２回行なつた。48時間後に、ラツトに対照
物を施し且つ生理血清に入れたオバルブミン
（0.5％）とエバンスブルー（0.5％）との混合物
１mlを静脈注射した。その結果として、I9Ｅ−抗
原錯体の形成によつて血漿タン白質の滲出と皮膚
の膨疹（みみずばれ）の形成とを誘発し、この現
象はその表面積Ｓ及びその着色度（65℃でホルム
アミド溶液に24時間抽出した後）を測定して定量
した。上澄み液の光学濃度は分光光度計により
620nmで測定した。供試ラツトは対照物を与える
前に18時間断食させておき、生成物は着色剤を投
与する直前に腹腔内（IP）投与により投与した。
着色剤を静脈注射する直前に、対照群のラツトも
含めて全てのラツトに、免疫血清の注射とは別に
背中の２ケ所の部位にPAF（0.025mcg／0.1ml）
又はヒスタミンの皮内注射を２回行なつた。30分
後に、誘発された膨疹を免疫血清で得られた膨疹
として処置した。結果は対照に関して光学濃度の
変化率（％）により評価した。対応の測定値を次
の表に示す。
１−bc］フラン−２，３−ジオン誘導体を提供
する。 本発明は更に過剰の酢酸及び無水酢酸の存在下
に１，２，３，４−テトラヒドロ−フエニルアセ
ト酢酸を酢酸マンガンと反応させることからな
る、オクタヒドロ−インデノ［７，7a，１−bc］
フラン−２，３−ジオンを製造し、続いて水素化
ナトリウムの存在下に−10℃と０℃との間の温度
で窒素を循環させながら、前もつて得られた化合
物をBrRに縮合させることからなる所望の化合物
の製造方法を提供する。 本発明の化合物はギンコライドの合成とPAF
−アセテール拮抗活性を示す類縁誘導体の合成と
に対する中間体として有用である。これらの化合
物の大部分はまたそれ自体で過敏症の分野で有用
な薬理活性を示す。 従つて本発明によると、適当な希釈剤又は担体
と一緒に有効成分として本発明化合物を治療有効
量で含有してなる過敏症処置用組成物が提供され
る。 本発明を次の実施例により説明する。 実施例 １ （参考例） 2a，４，4a，５，６，７，7a−オクタヒドロ
インデノ［７，7a，1bc］フラン−２，３−ジ
オン 加温、冷却及び攪拌装置を備えた反応器中に、
窒素を循環させながら200mlの酢酸と10mlの無水
酢酸と20.1g（0.075モル）のMn（OCOCH3）3・2H2
Ｏとをそゝいだ。反応混合物を70℃に加温し、攪
拌した。室温に冷却後に5.5g（0.03モル）の１，
２，３，４−テトラヒドロ−フエニルアセト酢酸
を攪拌下に添加した。窒素を循環させながら、攪
拌を室温で20分間維持し、その後に反応混合物を
氷にそゝぎ次いで250mlのCH2Cl2で２回抽出し
た。有機相を水で２回洗浄し且つ乾燥させた後
に、シリカゲルカラム（溶離液は２：１容量の酢
酸エチル：ヘキサン）上で処理してから3g（収率
55.4％）の粉末を得た。元素分析は式C10H12O3と
きわめて良く対応することを示し、生成物の構造
はHPLCにより確認した。 実施例 ２ 2a，４，4a，５，６，７，7a−オクタヒドロ
インデノ［７，7a，1bc］フラン−2a−（２−
メトキシベンジル）−２，３−ジオン 前記したのと同じ装置中に100mlのテトラヒド
ロフランと2.1g（0.0117モル）の実施例１の化合
物とをそゝぎ、該混合物を−５℃に冷却した。次
いで0.735g（0.0175モル）のNaH（濃度59％、油
中）を攪拌下に徐々に添加し、攪拌を30分間維持
した。かくして5.85g（0.030モル）の２−メトキ
シベンジルブロミドを滴加した。３時間温和に攪
拌しながら温度は０℃に徐々に達しさせた。次い
で反応混合物を100mlの氷入り1N HClにそゝい
だ。酢酸エチルで抽出し、水洗し乾燥させた後
に、残渣をシリカゲルカラム（溶離液は４／６容
量比の酢酸エチル／ヘキサン）上でクロマトグラ
フイーにかけた。かくして標記化合物（収率23.5
％）が得られ、これは142℃（トツトリ法）で溶
融する白色粉末であり、その分析は式C18H20O4
と完全に合致した。 同じ方法によつて次の化合物も製造された。 実施例 ３ 2a，４，4a，５，６，７，7a−オクタヒドロ
インデノ［７，7a，1bc］フラン−2a−（２−
エトキシベンジル）−２，３−ジオン 生成物は168℃（トツトリ法）で溶融する白色
粉末であり、その分析は式C19H22O4と完全に合
致した。 実施例 ４ 2a，４，4a，５，６，７，7a−オクタヒドロ
インデノ［７，7a，1bc］フラン−2a−ベンジ
ル−２，３−ジオン 生成物は173℃（トツトリ法）で溶融する白色
粉末であり、その分析は式C17H18O3と完全に合
致した。 実施例 ５ 2a，４，4a，５，６，７，7a−オクタヒドロ
インデノ［７，7a，1bc］フラン−2a−（３−
ヒドロキシベンジル）−２，３−ジオン 生成物は131℃（トツトリ法）で溶融する白色
粉末であり、その分析は式C17H18O4と完全に合
致した。 実施例 ６ 2a，４，4a，５，６，７，7a−オクタヒドロ
インデノ［７，7a，1bc］フラン−2a−（３−
ヒドロキシ−４−メトキシベンジル）−２，３
−ジオン 生成物は107℃（トツトリ法）で溶融する白色
粉末であり、その分析は式C18H20O5と完全に合
致した。 実施例 ７ 2a，４，4a，５，６，７，7a−オクタヒドロ
インデノ［７，7a，1bc］フラン−2a−（４−
第３級ブチルベンジル）−２，３−ジオン 生成物は187℃（トツトリ法）で溶融する白色
粉末であり、その分析は式C21H26O3と完全に合
致した。 毒性試験 毒性は常法によつてラツト及びマイスについて
経口で測定し、LD50は常にラツトについては
1g／Kg以上であり、マイスについては700mg／Kg
以上であつた。 薬理試験 本発明の化合物が薬理的に有用であることを証
明するのに次の薬理実験で確認した。 １ PAF又はヒスタミンに対する透過性増強を
伴なうラツトの受動皮膚過敏症（PCA）の試
験 この実験は「Fiche Technique〕J.Pharm.No.
48（1979）10巻(1)69〜72頁に記載された如く行な
つた（BITTEAU E.及びHERTZ F.の方法の適
用）。この方法は次の如く要約される。 １群当り６匹の雄のスプラーグ−ダウレイ
（Sprague−Dawley）種ラツト（体重180〜200g）
を８群で使用し、対照として１群を使用し、25
mg／Kgの投薬量で実施例化合物の各々について各
群を使用した。前もつて刈り込んだ背中の２ケ所
の部位に1/4に希釈した同類免疫血清（0.1ml）の
注射を２回行なつた。48時間後に、ラツトに対照
物を施し且つ生理血清に入れたオバルブミン
（0.5％）とエバンスブルー（0.5％）との混合物
１mlを静脈注射した。その結果として、I9Ｅ−抗
原錯体の形成によつて血漿タン白質の滲出と皮膚
の膨疹（みみずばれ）の形成とを誘発し、この現
象はその表面積Ｓ及びその着色度（65℃でホルム
アミド溶液に24時間抽出した後）を測定して定量
した。上澄み液の光学濃度は分光光度計により
620nmで測定した。供試ラツトは対照物を与える
前に18時間断食させておき、生成物は着色剤を投
与する直前に腹腔内（IP）投与により投与した。
着色剤を静脈注射する直前に、対照群のラツトも
含めて全てのラツトに、免疫血清の注射とは別に
背中の２ケ所の部位にPAF（0.025mcg／0.1ml）
又はヒスタミンの皮内注射を２回行なつた。30分
後に、誘発された膨疹を免疫血清で得られた膨疹
として処置した。結果は対照に関して光学濃度の
変化率（％）により評価した。対応の測定値を次
の表に示す。
【表】
２ 受動感作したモルモツトの過敏性気管支収縮
受動異種感作処置（Passive heterolog
sensitizing）雄のハートレイ（Hartley）モル
モツト（体重400〜500g）は抗オバルブミン免
疫血清ラビツトの静脈注射（IV）によつて感
作された（CoorerのBiomedical，米国）。満足
な過敏性応答を得るためには、24時間後に次の
使用条件を固定した：希釈した血清をペニスに
注射した（半分の濃度まで、0.05ml／100g）。 気管支収縮の測定 モルモツトをウレタンで麻酔し（2g／Kg
IP）、次いで気管切開し、呼吸ポンプ（UGO
BASILE）により通気した；搏出量１ml／100g、
60行程／分）。気胸は自発呼吸を停止させるのに
行なつた。最初の抵抗はKonzett及びＲｏ¨sslerの
方法により10cmの水圧で一定に保持し、過剰の空
気量はUGO BASILE記録計「ジエミニ」
（Gemini）に接続した気管支痙れん変換器
（UGO BASILE）で測定した。静脈注射のため
頸静脈にカテーテル挿入した。過敏性シヨツクは
異種受動性の卵アルブミン（オバルブミン）の
0.75mg／Kgを静脈注射することにより誘発され
た。本発明の生成物は、ゴム状水懸濁物形で抗原
性刺激の１時間前に25mg／Kgの投薬量で経口投与
により与えた。 試験結果 オバルブミンで誘発された気管支収縮は気管の
つかみ（締め付け）により与えた最大気管支収縮
率（％）で表わした。結果を次の表に示した。
受動異種感作処置（Passive heterolog
sensitizing）雄のハートレイ（Hartley）モル
モツト（体重400〜500g）は抗オバルブミン免
疫血清ラビツトの静脈注射（IV）によつて感
作された（CoorerのBiomedical，米国）。満足
な過敏性応答を得るためには、24時間後に次の
使用条件を固定した：希釈した血清をペニスに
注射した（半分の濃度まで、0.05ml／100g）。 気管支収縮の測定 モルモツトをウレタンで麻酔し（2g／Kg
IP）、次いで気管切開し、呼吸ポンプ（UGO
BASILE）により通気した；搏出量１ml／100g、
60行程／分）。気胸は自発呼吸を停止させるのに
行なつた。最初の抵抗はKonzett及びＲｏ¨sslerの
方法により10cmの水圧で一定に保持し、過剰の空
気量はUGO BASILE記録計「ジエミニ」
（Gemini）に接続した気管支痙れん変換器
（UGO BASILE）で測定した。静脈注射のため
頸静脈にカテーテル挿入した。過敏性シヨツクは
異種受動性の卵アルブミン（オバルブミン）の
0.75mg／Kgを静脈注射することにより誘発され
た。本発明の生成物は、ゴム状水懸濁物形で抗原
性刺激の１時間前に25mg／Kgの投薬量で経口投与
により与えた。 試験結果 オバルブミンで誘発された気管支収縮は気管の
つかみ（締め付け）により与えた最大気管支収縮
率（％）で表わした。結果を次の表に示した。
【表】
＊＊＊ 高度に有意
薬 量 人間の治療では、経口投与による通常の投薬量
は１カ月につき錠剤又はゼラチンカプセルで１日
につき0.5〜1gである。 静脈内投与では、１カ月につき等張溶液に入れ
た0.05〜0.2gを毎週３回注射するのが推奨され
る。
薬 量 人間の治療では、経口投与による通常の投薬量
は１カ月につき錠剤又はゼラチンカプセルで１日
につき0.5〜1gである。 静脈内投与では、１カ月につき等張溶液に入れ
た0.05〜0.2gを毎週３回注射するのが推奨され
る。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 次式： 【式】 〔式中Ｒはフエニル環上にアルキル、OH又は
アルコキシ基（但しアルキル基は５個までの炭素
原子を有する直鎖又は分岐鎖低級アルキル基であ
る）で場合によつては置換された【式】 基を表わす〕のインデノフラン誘導体。 ２ 過剰の酢酸及び無水酢酸の存在下に１，２，
３，４−テトラヒドロ−フエニルアセト酢酸を酢
酸マンガンと反応させ、続いて水素化ナトリウム
の存在下に−10℃と０℃との間の温度で窒素を循
環させながら、前記で得られた化合物をBrR上で
縮合させることからなる、請求項１の化合物の製
造方法。 ３ 適当な希釈剤又は担体と一緒に有効成分とし
て請求項１記載の化合物を十分な量で含有してな
る過敏症処置用組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB878725872A GB8725872D0 (en) | 1987-11-04 | 1987-11-04 | Indenofuran derivative |
| GB8725872 | 1987-11-04 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01151568A JPH01151568A (ja) | 1989-06-14 |
| JPH0579068B2 true JPH0579068B2 (ja) | 1993-11-01 |
Family
ID=10626450
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63277523A Granted JPH01151568A (ja) | 1987-11-04 | 1988-11-04 | インデノフラン誘導体、その製造方法及びそれを含有する過敏症処置用組成物 |
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| Country | Link |
|---|---|
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| JP (1) | JPH01151568A (ja) |
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| AT (1) | AT400300B (ja) |
| AU (1) | AU614242B2 (ja) |
| BE (1) | BE1002161A3 (ja) |
| CA (1) | CA1307279C (ja) |
| CH (1) | CH675421A5 (ja) |
| DE (1) | DE3837523A1 (ja) |
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| ES (1) | ES2009363A6 (ja) |
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-
1992
- 1992-04-29 SG SG48492A patent/SG48492G/en unknown
- 1992-11-05 HK HK855/92A patent/HK85592A/xx not_active IP Right Cessation
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| JOURNAL OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY=1984 * |
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