DE3444367A1

DE3444367A1 - Kristallines chlorcefadroxil-monohydrat, verfahren zu dessen herstellung und diese verbindung enthaltendes, pharmazeutisches mittel

Info

Publication number: DE3444367A1
Application number: DE19843444367
Authority: DE
Inventors: Daniel Franconville Bouzard
Original assignee: Bristol Myers Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 1983-12-06
Filing date: 1984-12-05
Publication date: 1985-06-20
Also published as: AU3632184A; KR920001769B1; GR81159B; CY1559A; LU85670A1; DE3444367C2; MY102192A; YU207384A; FI844756A0; IT8423909A1; DK579984A; HK72590A; IT8423909A0; ZA849415B; KR850004494A; FR2555989B1; DK579984D0; AU567780B2; GB2150931B; FI81104C

Description

Die Erfindung betrifft ein kristallines Chlor-cephalosporin-monohydrat, ein Verfahren zu dessen Herstellung und ein pharmazeutisches Mittel, das diese Verbindung enthält. Diese Verbindung stellt ein antibakterielles Mittel dar und kann insbesondere in oral zu verabreichenden, pharmazeutischen Formulierungen zur Bekämpfung bakterieller Infektionen eingesetzt werden.

Die Cephalosporinverbindung 7-[D-<r-Amino-a-(3-chlor-4-hydroxyphenyl) -acetamido ]-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure ist in der US-PS 3 489 751 offenbart und beansprucht. Diese Verbindung wird im folgenden als Chlorcefadroxil bezeichnet und besitzt die folgende Strukturformel:

H—C—NH.

NH.

Cl-

// O

CH.

COOH

Chlorcefadroxil besitzt ein breites antibiotisches Wirkungsspektrum zur Bekämpfung von Krankheiten, die durch eine Vielzahl von gram-positiven und gram-negativen Mikroorganismen hervorgerufen werden. Es ist insbesondere als orales Cephalosporin-Antibiotikum von Interesse.

In der US-PS 3 489 751 ist die Herstellung von Chlorcefadroxil durch Acylierung von 7-Amino-desacetoxycephalosporansäure (7-ADCA) mit einem Amino-geschützten Derivat der D(-)-a-Amino-cc-(3-chlor-4-hydroxyphenyl)-essigsäure beschrieben. Dort werden verschiedene Aminogeschützte Acylierungsmittel erwähnt. Die höchsten Ausbeuten erhält man mit D(-)-a-(3-Chlor-4-hydroxyphenyl)-a-(t-butoxycarbonylamino)-essigsäure nach der sog.t-BOC-Methode. Die Ausbeuten dieses Verfahrens sind Jedoch nicht

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so groß, wie es für ein kommerzielles Verfahren wünschenswert wäre. Zudem ist das in dem t-BOC-Verfahren eingesetzte Reagens sehr teuer.

Nach der US-PS 3 985 741 kann man Chlorcefadroxil durch Acylierung von 7-ADCA herstellen. Dabei setzt man das gemischte Anhydrid von D(-)-cc-(3-Chlor-4-hydroxyphenyl)-glycin ein, wobei die a-Aminogruppe letzterer Verbindung mit einer ß-Ketoverbindung, z.B. Methylacetoacetat, blockiert ist. Obwohl dieses Verfahren gewisse Vorteile gegenüber dem t-BOC-Verfahren besitzt, ist es immer noch nicht leistungsfähig genug, um als kommerzielles Herstellungsverfahren eingesetzt werden zu können. In dieser Patentschrift ist ferner ein kristallines Dimethylformamid-Solvat von Chlorcefadroxil offenbart, das 1,5 Mol Dimethylformamid/Mol Chlorcefadroxil enthält. Das Dimethylformamid-Solvat wird in kochendem Methanol aufgeschlämmt, bis das Solvat dissoziiert. Anschließend wird die erhaltene Suspension abgekühlt, um Chlocefadroxil in gereinigter Form bereitzustellen. Es gibt Jedoch keine Anzeichen dafür, daß das nach diesem Verfahren hergestellte Chlorcefadroxil als kristallines Hydrat vorliegt.

In Beispiel 7 der US-PS 3 781 282 ist die Herstellung von Chlorcefadroxil durch Auflösen eines Chlorcefadroxil-DMF-Solvats in angesäuertem Wasser beschrieben. Danach wird mit Triethylamin neutralisiert. Es gibt in dieser Druckschrift keine Hinweise, daß das Chlorcefadroxil als kristallines Monohydrat vorliegt oder daß es überhaupt in kristalliner Form anfällt.

In der US-PS 4 160 863 ist ein kristallines Monohydrat von 7-[D-a-Amino-a-(p-hydroxyphenyl)-acetamido]-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure (auch Cefadroxil genannt) beschrieben, das in ähnlicher Weise wie das erfindungsgemäße Chlorcefadroxil hergestellt wird.

ι Da Chlorcefadroxil über viele wichtige Vorteile verfügt, wäre es wünschenswert, über ein kommerziell einsetzbares Herstellungsverfahren für dieses Antibiotikum zu verfügen, das zu höheren Ausbeuten führt und geringere Produktionskosten., verursacht als die bekannten Herstellungsverfahren. Außerdem wäre es wünschenswert, Chlorcefadroxil in einer stabilen, kristallinen Form, z.B. als kristallines Hydrat, bereitzustellen. Dadurch könnte das Antibiotikum in geeigneten pharmazeutischen Formulierungen, z.B. in wäßrigen Suspensionen, zur Verfügung gestellt werden.

Erfindungsgemäß wird ein neues kristallines Monohydrat

ein
von Chlorcefadroxil und/Verfahren zu seiner Herstellung bereitgestellt. Erfindungsgemäß wird ferner ein verbessertes Acylierungsverfahren zur Herstellung von Chlorcefadroxil bereitgestellt, das zu ausgezeichneten Produktausbeuten führt und geringere Produktionskosten verursacht als die Verfahren des Standes der Technik.

Die Fig. 1 zeigt das IR-Absorptionsspektrum von Chlorcefadroxil-monohydrat (KBr-Pellet), das gemäß den nachstehend beschriebenen Verfahren erhalten wurde.

Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung von Chlorcefadroxil oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man

(a) 7-Amino-desacetoxy-cephalosporansäure in einem inerten, im wesentlichen wasserfreien, aprotischen Lösungsmittel silyliert;

(b) die so hergestellte, silylierte 7-Amino-desacetoxy-cephalosporansäure mit D(-)-a-Amino-oc-(3-chlor-4-hydroxyphenyl)-acetylchlorid-hydrochlorid in einem inerten, im wesentlichen wasserfreien, aprotischen Lösungsmittel in Gegenwart eines Säureakzeptors acyliert;

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ι (c) alle Silylgruppen des acylierten Produkts durch Hydrolyse oder AlkoKolyse abspaltet; und

(d) die gewünschte Cephalosporansäure oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon gewinnt.

Als pharmazeutisch verträgliche Salze kann man beispielsweise nennen:

(1) nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche Salze der Carbonsäuregruppe, wie Natrium-, KaIium-, Calcium-, Aluminium- und Ammoniumsalze, und nichttoxische, substituierte Ammoniumsalze mit Aminen, z.B. Tri-(niedrig)-alkylamine, Procain, Dibenzylamin, N-Benzyl-ß-phenethylamin, 1-Ephenamin, N,N'-Dibenzylethylendiamin, Dehydroabietylamin, Ν,Ν'-Bis-dehydroabietylethylendiamin, N-(Niedrig)-alkylpiperidinen, z.B. N-Ethylpiperidin, und anderen Aminen, die zur Bildung von Salzen mit Benzyl-Penicillin eingesetzt wurden; und

(2) nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze (d.h. Salze des basischen Stickstoffs), wie

(a) anorganische Säureadditionssalze, z.B. Hydrochloride, Hydrobromide, Hydrojodide, Sulfate, Sulfamate, Sulfonate, Phosphate, usw., und

(b) organische Säureadditionssalze, z.B.Maleate, Acetate, Citrate, Tartrate, Oxalate, Succinate, Benzoate, Fumarate, Malate, Mandelate, Ascorbate, β-Naphthalinsulf onate und p-Toluolsulfonate.

Der in der vorliegenden Beschreibung verwendete Ausdruck "(Niedrig)-alkyl" steht für gerad- und verzweigtkettige, gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis einschließlich 10 Kohlenstoffatomen.

In dem obigen Verfahren wird 7-ADCA zuerst mit einem Silylierungsmittel in einem inerten, im wesentlichen wasserfreien, aprotischen Lösungsmittel silyliert.

ι Geeignete Lösungsmittel für die Silylierungsreaktion sind beispielsweise inerte, im wesentlichen wasserfreie, organische. Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Chloroform, Tetrachlorethan, Nitromethan, Benzol und Diethylether. .Ein bevorzugtes Lösungsmittel ist Methylenchlorid.

Für das oben beschriebene Verfahren geeignete Silylierungsmittel sind dem Fachmann bekannt und z.B. beschrieben in den US-PSen 3 654 266, 3 575 970, 3 499 909, 3 349 622, 3 595 855, 3 249 622 sowie den GB-PSen 1 339 605, 959 853 und 1 008 468. Obgleich jedes bekannte Silylierungsmittel eingesetzt werden kann, verwendet man vorzugsweise eines der folgenden Silylierungsmittel der Formeln

oder ^R ί^α" "^si · U.si , / ^₄

2 ? 4
Dabei bedeuten R , R und R ein Wasserstoff- oder HaIogenatom oder eine (Niedrig)-alkyl-, Halo-(niedrig)-alkyl-, Phenyl-, Benzyl-, Tolyl- oder Dimethylaminophenylgruppe, wobei mindestens einer der Reste R , R^ und R kein Halogen- oder Wasserstoffatom bedeutet;

R bedeutet eine (Niedrig)-alkylgruppe, m steht für eine ganze Zahl von 1 oder 2, und

r5

X steht für ein Halogenatom oder -N

^R⁶

worin R^ ein Wasserstoffatom oder eine (Niedrig)-alkylgruppe bedeutet und R für eine (Niedrig)-alkylgruppe

κ/₂₅₂₂₉ /Τ ^34U367

oder für R - Sl, worin R , R* und R die oben angegebe-

Λ*

nen Bedeutungen besitzen, steht.

Als geeignete Silylierungsmittel kann man beispielsweise nennen: Trimethylchlorsilan, Hexamethyldisilazan, Triethylchlorsilan, Methyltrichlorsilan, Dimethyldichlorsilan, Triethylbromsilan, Tri-n-propylchlorsilan, Brommethyldimethylchlorsilan, Tri-n-butylchlorsilan, Methyldiethylchlorsilan, Dimethylethylchlorsilan, Phenyldimethylbromsilan, Benzylmethylethylchlorsilan, Phenylethylmethylchlorsilan, Triphenylchlorsilan, Triphenylfluorsilan, Tri-o-tolylchlorsilan, Tri-p-dimethylaminophenylchlorsilan, N-Ethyltriethylsilylamin, Hexaethyldisilazan, Triphenylsilylamin, Tri-n-propylsilylamin, Tetraethyldimethyldisilazan, Tetramethyldiethyldisilazan, Tetramethyldiphenyldisilazan, Hexaphenyldisilazan und Hexa-ptolyldisilazan. Weitere geeignete Silylierungsmittel sind HexaalkylcycIotrisilazane oder Octaalkylcyclotetrasilazane und Silylamide und Silylureide, wie Trialkylsilylacetamid und Bis-trialkylsilylacetamid. Trimethylchlorsilan und Hexamethyldisilazan sind die am meisten bevorzugten Silylierungsmittel.

Setzt man ein Silylhalogenid, z.B. Trimethylchlorsilan, als Silylierungsmittel ein, dann führt man die Silylierungsstufe in einem inerten, im wesentlichen wasserfreien, aprotischen Lösungsmittel in Gegenwart eines Säure-(Halogenwasserstoff)-Akzeptors, vorzugsweise Propylenoxid, oder einer Stickstoffbase, wie Triethylamin, Trimethylamin, Dimethylanilin, Chinolin, Lutidin oder Pyridin, durch. Bevorzugte Säureakzeptoren sind Propylenoxid, Triethylamin oder eine Mischung von Triethylamin und Dimethylanilin. Setzt man ein Silazan, z.B. Hexamethyldi-

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silazan, ein, führt man die Silylierungsstufe zweckmäßigerweise unter Erwärmen des Silazane und 7-ADCA durch, so daß Ammoniak oder Aminderivate, die als Nebenprodukte gebildet werden, abdestilliert werden.

In dem obengenannten Verfahren zur Herstellung von silylierter 7-ADCA kann man theoretisch 1 bis 2 Mol-Äquiv. eines Silylierungsmittels pro Mol 7-ADCA einsetzen, um mono- oder disilylierte 7-ADCA oder Mischungen davon zu erhalten. Setzt man somit 7-ADCA mit 1 Äquiv. eines Silylierungsmittels um, dann erhält man monosilylierte 7-ADCA. Setzt man beispielsweise Trimethylchlorsilan oder Hexamethyldisilazan ein, dann besitzt das Produkt die folgende Formel

COOSi(CH₃)₃

Das Disilylderivat von 7-ADCA kann man herstellen, indem man in der Silylierungsstufe mindestens 2 Äquiv. eines Silylierungsmittels pro Mol 7-ADCA einsetzt. Wenn man das bevorzugte Trimethylchlorsilan oder Hexamethyldisilazan verwendet, dann besitzt die disilylierte 7-ADCA folgende Formel

f¹

H—N-

COOSi(CH₃)

Die Silylierung kann man in einem weiten Temperaturbereich durchführen, z. B. von Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittelsystems. Bei der Verwen-

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dung von SiIy!halogeniden erhält man vorteilhafte Ergebnisse im allgemeinen dann, wenn man bei Raumtemperatur (20 bis 3O⁰C) arbeitet. Mit Silazanen führt man die Umsetzung vorteilhaft bei höheren Temperaturen, z.B.

bei der Rückflußtemperatur, durch, da diese weniger reaktiv sind.

Sowohl die mono- als auch die disilylierte 7-ADCA oder eine Mischung davon kann man dann mit D(-)-a-Amino-a-(3-chlor-4-hydroxyphenyl) -acetylchlorid-hydrochlorid ( setzt man bevorzugt als Dioxan-Solvat ein) acylieren und erhält in situ eine silylierte Chlorcefadroxil-Zwischenverbindung. Alle nach der Acylierung vorhandenen Silylgruppen entfernt man dann durch Hydrolyse oder Alkoholyse und gewinnt das gewünschte Chlorcefadroxil-Endprodukt aus dem Reaktionsmedium, z.B. durch Neutralisation bis zum isoelektrischen Punkt, worauf Chlorcefadroxil aus der Lösung präzipitiert.

Als Lösungsmittel zur Acylierung der silylierten 7-ADCA kann man solche einsetzen, die oben im Zusammenhang mit der Silylierungsstufe (a) definiert wurden.

Die bevorzugte Temperatur für die Acylierung beträgt etwa -20 bis etwa +70⁰C. Die Temperatur ist jedoch nicht kritisch, und man kann auch bei Temperaturen arbeiten, die oberhalb oder unterhalb der bevorzugten Temperaturen liegen. Die am meisten bevorzugte Acylierungstemperatur liegt zwischen etwa -10 und +10⁰C. 30

Die Acylierung führt man vorzugsweise in Gegenwart eines Säureakzeptors durch. Dieser Säureakzeptor kann der gleiche sein, wie man ihn auch zur Herstellung der silylierten 7-ADCA einsetzt. Man kann jedoch auch einen anderen Säureakzeptor einsetzen. Die besten Ergebnisse er-

ι hält man, wenn man schwächere (d.h. pK £ 7) tertiäre

θ.

Aminbasen, z.B. Dimethylanilin, Pyridin oder Chinolin, einsetzt. Vorzugsweise setzt man außerdem ein anorganisches Säuresalz eines schwachen tertiären Amins ein, z. B. das Hydrachloridsalz von Dimethylanilin, um überschüssiges Amin zu inaktivieren (vergl.z.B. US-PS 3 678 037).

Eine Reaktion findet in jedem Fall statt, gleichgültig, in welchen molaren Anteilen man die Reaktanten einsetzt. Um jedoch maximale Ausbeuten in der Acylierungsstufe zu erzielen, verwendet man vorzugsweise 1 Mol eines Acylierungsmittels oder einen geringen molaren Überschuß davon pro Mol silylierter 7-ADCA.

Das silylierte Chlorcefadroxil-Acylierungsprodukt hydrolysiert man dann oder unterwirft es einer Alkoholyse, um die Silyl-Schützgruppen abzuspalten. Man kann somit die silylierte Zwischenverbindung durch Zugabe von Wasser hydrolysieren. Vorzugsweise führt man jedoch eine Alkoholyse durch, indem man einen geeigneten Alkohol zugibt. Vorzugsweise verwendet man ein C₁ ^-Alkenol, wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol usw. Man kann auch eine Mischung von Wasser und einem niederen Alkanol (C_{1 -Zf}) für diese Abspaltung einsetzen.

Das Chlorcefadroxil kann man aus der Reaktionslösung nach solchen Verfahren gewinnen, die üblicherweise für die Isolierung von ähnlichen Cephalosporinen eingesetzt werden. Man lcann somit das Produkt als neutrales Molekül gewinnen, indem man den pH der Reaktionsmischung erhöht, bis die gewünschte Säure aus der Lösung ausfällt. Vorzugsweise verwendet man eine nicht-wäßrige Aminbase, z.B. Triethylamin. Das als freie Säure vorliegende Chlorcefadroxil kann man dann durch Umsetzen mit einer geeig-

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neten Base oder Säure in ein pharmazeutisch verträgliches Carbonsäure- oder Säureadditionssalz überführen.

Nach einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung silyliert man 7-Amino-desacetoxy-cephalosporansäure mit Hexamethyldisilazan in einem im wesentlichen wasserfreien, aprotischen Lösungsmittel, vorzugsweise Methylenchlorid. Man führt dabei Wärme von außen zu und arbeitet vorzugsweise bei der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels. Man erhält so in situ disilylierte 7-ADCA der Formel

.COOSi(CH₃)

Die disilylierte 7-ADCA acyliert man dann direkt in der-

selben Lösung (vorzugsweise bei -10 bis +10⁰C) mit D(-)-a-Amino-a-(3-chlor-4-hydroxyphenyl)-acetylchlorid-hydro-

chlorid, das vorzugsweise als Dioxansolvat vorliegt. Man arbeitet dabei in Gegenwart eines Säureakzeptors, vorzugsweise einer tertiären Aminbase mit einem pK_e ^ 7, wie Dimethylanilin, Pyridin oder Chinolin. Nach der Acylierung behandelt man das silylierte Chlorcefadroxil-Acylierungsprodukt mit einem C₄. λ-Alkanol, vorzugsweise Methanol oder n-Butanol, um alle Silylgruppen abzuspalten. Das Produkt gewinnt man dann, nachdem man gewünschtenfalls filtriert hat, durch Neutralisation bis zum isoelektrischen Punkt mit einer tertiären Aminbase, vorzugsweise Triethylamin. Man bewirkt dadurch eine Ausfällung.

Verwendet man Hexamethyldisilazan als Silylierungsmittel anstelle der üblichen SiIy!halogenide, wie Trimethyl-

^ 3U4367

M/25 229 y(

ι chlorsilan, vermeidet man die Bildung eines Säurehalogenid-Nebenproduktes. Folglich ist es nicht erforderlich, einen Säureakzeptor während der Silylierungsstufe einzusetzen. Ist dieser Säureakzeptor in dem Reaktionsmedium nicht vorhanden, dann sind weniger unlösliche Salze, z.B. Triethylamin.HCl, vorhanden, um die nachfolgende Gewinnungsstufe zu stören. Durch den Einsatz von Hexamethyldisilazan erhält man daher höhere Chlorcefadroxil-Ausbeuten als bei der üblichen Silylierung unter Verwendung von Trimethylchlorsilan.

Gegenstand der Erfindung ist ferner eine neue, kristalline Monohydrat-Form von Chlorcefadroxil, die eine stabile und nützliche Form des Cephalosporin-Antibiotikums darstellt, das insbesondere für pharmazeutische Formulierungen nützlich ist.

Das erfindungsgemäße, kristalline Chlorcefadroxil-monohydrat zeigt im wesentlichen die folgenden Röntgenbeu-0 gungsreflexe:

25 30

Abstand d (Ä)	Relative Intensität
8,63	100
7,03	23
6,68	56
6,42	71
5,47	39
5,25	7
4,76	51
4,60	29
4,48	13
4,32	39
4,03	82
3,96	47
3,87	52

35

M/25 229 }£

14 3,70 32

15 3,53 36

16 3,28 30

17 3,07 23 18 2,98 10

19 2,87 13

20 2,81 21

21 2,72 19

22 2,69 46 23 2,63 15

24 2,53 8

25 2,50 9

26 2,44 13

27 2,31 21 28 2,25 10

29 2,19 9

30 2,14 6

31 2,09 6

Die Röntgenbeugungsdiagrainme wurden wie folgt bestimmt.

ρ
Flache Proben von 2 cm und einer Dicke von 1 mm wurden in einem automatischen Röntgendiffraktometer für Pulver vermessen [Phillips PW 1050-70-Quelle CuKa(I,54178 £)]. Die Temperatur betrug 22°C.

Eine sehr geringe Menge an kristallinem Natriumfluorid wurde mit einigen Proben vermischt, um eine Eichskala erstellen zu können. Zusätzlich wurde eine Probe von reinem NaF aus dem gleichen Grunde vermessen.

Die Filme wurden mit Hilfe einer Norelco Debye-Scherrer-Filmauswertevorrichtung ausgewertet. Die Lage der Beugungsringe wurde auf bis zu 0,05 mm genau vermessen. Die Daten wurden korrigiert, um der Filmschrumpfung Rechnung

zu tragen. Aus den korrigierten Daten wurden die Ebenenabstände (d-Abstände) berechnet. Für alle Berechnungen wurde ein Computerprogramm (XRAY von P.Zugenmaier) eingesetzt. Die Genauigkeit der erhaltenen d-Abstände betrug ~ 1%.

Von allen Filmen wurde die Intensität mit Hilfe eines "Joyce Loeble Mark IIIC Recording microdensitometer" (Scan-Verhältnis 5:1, 0,1 0.D.wedge) bestimmt. Allen erkennbaren Beugungsringen wurde eine relative Intensität gemäß einer Skala zugeordnet, die von 1 bis 100 reicht. Die Peak-Intensitäten wurden für den Untergrund korrigiert .

Eine Probe des kristallinen Monohydrats wurde infrarotspektroskopisch untersucht. Das Spektrum dieser Probe ist in Fig. 1 gezeigt (KBr-Pellet).

Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung des oben beschriebenen, kristallinen Chlorcefadroxil-monohydrats, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man

(b) die so hergestellte, silylierte 7-Amino-desacetoxy-cephalosporansäure mit D(-)-a-Amino-a-(3-chlor-4-hydroxyphenyl)-acetylchlorid-hydrochlorid in einem inerten, im wesentlichen wasserfreien, aprotischen Lösungsmittels acyliert;

(c) alle Silylgruppen des acylierten Produkts durch Hydrolyse oder Alkoholyse abspaltet; und

(d) das gewünschte Monohydrat herstellt, indem man

M/25 229 w

(i) den pH der Lösung von Stufe (c) in Gegenwart von überschüssigem Dimethylformamid oder Acetonitril erhöht, so daß sich das Dimethylformamid- oder Acetonitril-Solvat von 7-[D-a-Amino-a-(3-chlor-4-hydroxyphenyl)-acetamido]-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure bildet, dieses Solvat in angesäuertem Wasser oder einer Mischung aus angesäuertem Wasser und Acetonitril löst und den pH dieser sauren Lösung erhöht, um das gewünschte, kristalline Monohydrat auszufällen; oder (ii) den pH der Lösung aus Stufe (c) in Gegenwart von überschüssigem Dimethylformamid oder Acetonitril erhöht, um das Dimethylformamid- oder Acetonitril-Solvat von 7-[D-a-Amino-a-(3-chlor-4-hydroxyphenyl)-acetamido]-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure herzustellen, und dieses Solvat mit Wasser oder einem teilweise wäßrigen Medium in Kontakt bringt, um das gewünschte, kristalline Monohydrat auszufällen; oder

(iii) den pH der Lösung aus Stufe (c) erhöht, um 7-[D-a-Amino-a-(3-chlor-4-hydroxyphenyl)-acetamido ]-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure herzustellen, und diese Säure mit Wasser oder einem teilweise wäßrigen Medium in Kontakt bringt, um das gewünschte Monohydrat zu kristallisieren.

Bei der Herstellung des kristallinen Chlorcefadroxilmonohydrats nach dem oben beschriebenen Verfahren führt man die Silylierung, die Acylierung und die Abspaltung der Silylgruppen so durch, wie es oben bei dem Acylierungsverfahren zur Herstellung von Chlorcefadroxil beschrieben ist.

Das gewünschte, kristalline Monohydrat kann man dann nach einem der alternativ aufgeführten Wege erhalten.

QZ

Bei einer Methode neutralisiert man die nach der Solvolysestufe erhaltene Chlorcefadroxil-Lösung mit einer basischen Substanz, z.B. einem tertiären Amin, wie Triethylamin, in Gegenwart von überschüssigem Dimethylformamid 5 oder Acetonitril, bis das Dimethylformamid- oder Acetonitrile©]^ t von Chlorcefadroxil aus der Lösung präzipitiert. Das Solvat kann man dann sammeln und waschen (vorzugsweise trocknet man nicht), wobei man ein kristallines Material erhält. Das Chlorcefadroxil-dimethylformamid- oder -acetonitril-Solvat kann man dann in das gewünschte Chlorcefadroxil-monohydrat überführen, indem man das Solvat in angesäuertem Wasser oder einer Mischung aus angesäuertem Wasser und Acetonitril löst und dann die saure Lösung neutralisiert, um das Monohydrat auszufällen.

Das Chlorcefadroxil-dimethylformamid- oder -acetonitril-Solvat löst sich bei einem pH von etwa 2 bis 2,4. Diesen pH kann man durch Zugabe einer anorganischen Säure, z.B. HCl, zu der Mischung des Solvats entweder in Wasser oder in einer Acetonitril-Wasser-Mischung einstellen. Feste Verunreinigungen kann man zu diesem Zeitpunkt durch Filtrieren der angesäuerten Lösung nach Behandlung mit Aktivkohle und/oder einer Filterhilfe entfernen.

Die angesäuerte Lösung neutralisiert man dann, vorzugsweise unter Rühren und Erwärmen auf etwa 35 bis 60⁰C, durch Zugabe einer geeigneten Base, z.B. einem aliphatischen tertiären Amin, wie Triethylamin. Man erhöht den pH der Lösjung. bis zu dem Punkt, bei dem das Chlorcefadroxil-monohydrat aus der Lösung kristallisiert.

Als Anti-Lösungsmittel (Ausfällungsmittel) gibt man vorzugsweise Acetonitril während der Neutralisation zu der Lösung, um das gewünschte Produkt in maximaler Ausbeute

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zu gewinnen. Die Ausbeuten kann man auch durch Zugabe von Impfkristallen des gewünschten Monohydrats vor und/ oder während der letzten Neutralisierung erhöhen.

Bei einer alternativen Methode zur Herstellung von kristallinem Chlorcefadroxil-monohydrat in dem obigen Verfahren stellt man ein Chlorcefadroxil-dimethylformamid- oder -aceton!tril-Solvat, wie oben beschrieben, her und bringt dieses Solvat mit Wasser oder einem teilweise wäßrigen Medium in Kontakt, bis das gewünschte Monohydrat aus dem Lösungsmittelsystem kristallisiert.

Das Chlorcefadroxil-dimethylformamid- oder -acetonitril-Solvat löst man in Wasser oder einer Mischung von Wasser und einem organischen Lösungsmittel, z.B. Acetonitril, Aceton, C, c-Alkanol (wkthanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol, Amylalkohol, usw.) oder einer Mischung davon. Die Verwendung eines teilweise wäßrigen, organischen Lösungsmittelsystems ist bevorzugt, da die organischen Lösungsmittel viele Verunreinigungen aufnehmen. Man erhält somit ein reineres Endprodukt.

Verwendet man Mischungen von Wasser und organischen Lölösungsmitteln, dann kann das Verhältnis der Lösungsmittelbestandteile über einen großen Bereich variieren, ohne daß dadurch nachteilige Wirkungen hervorgerufen werden. Für verschiedene, teilweise wäßrige Lösungsmittelsysteme wurden bevorzugte Lösungsmittel-Verhältnisse (ausgedrückt in Vol/Vol) bestimmt: Wasser-Aceton (1:3)

Wasser-Isopropanol (1:3)
Wasser-Acetonitril (1:3)
Wasser-n-Butanol (1:1).

Dem Wasser-Acetonitril-System verleibt man vorzugsweise n-Butanol ein (vorzugsweise nach Solubilisierung des

ι Solvats), um sicherzustellen, daß das Lösungsmittelsystem während der Kristallisierung als einzelne, homogene Phase erhaltenbleibt. Vorzugsweise gibt man so viel n-Butanol zu dem Kristallisationssystem, daß man ein Lösungsmittelverhältnls von Wasser-Acetonitril-n-Butanol von 1:2:1 '(Vol/Vol) erhält.

Die Konzentration des Solvats in dem wäßrigen oder teilweise wäßrigen Kristallisationsmedium ist nicht kritisch.

Die besten Ausbeuten erhält man jedoch, wenn man bei Konzentrationen von etwa 400 bis 800 g/l Lösung arbeitet. Das Solvat gibt man vorzugsweise portionsweise zu dem Lösungsmittelsystem, wobei man je nach der eingesetzten Solvatmenge unterschiedlich lange rührt, d.h. von einigen Minuten bis einigen Stunden.

Die Kristallisation kann man innerhalb eines großen Temperaturbereichs durchführen, d.h. von Raumtemperatur bis zur Siedetemperatur des Lösungsmittelsystems. Gute Ergebnisse erhält man bei Temperaturen von etwa 35 bis 60⁰C, am meisten bevorzugt bei 40 bis 45⁰C.

Die Ausbeuten an Monohydrat erhöhen sich, wenn man die Lösung des Dimethylformamid- oder Acetonitril-Solvats mit Impfkristallen von Chlorcefadroxil-monohydrat animpft.

Bei einer weiteren Methode zur Herstellung des gewünschten Monohydrats gemäß dem obigen Verfahren geht man wie folgt vor:

(1) man stellt das silylierte Chlorcefadroxil her und spaltet die Silyl-Schutzgruppen durch Hydrolyse oder Alkoholyse, wie oben beschrieben, ab,

(2) man neutralisiert die Lösung von der Abspaltungsstufe bis zum isoelektrischen Punkt von Chlorcefadroxil (~ pH 5,7 bis 5,8), wobei man eine geeignete

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Base, vorzugweise ein aliphatisches tertiäres Amin, wie Triethylamin, einsetzt, Um unreines oder halbreines ChIo rcefadroxil auszufällen, und

(3) man bringt dieses unreine Chlorcefadroxil mit Wasser oder einer Mischung aus Wasser und einem geeigneten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Acetonitril, Aceton, C;j c-Alkanol (z.B. Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol, Amylalkohol, usw.) oder einer Mischung davon, in Kontakt, bis das Chlorcefadroxilmonohydrat aus der Lösung kristallisiert.

Die Neutralisierung der Chlorcefadroxil-Lösung zur Bildung von unreinem oder halbreinem*Chlorcefadroxil (amorph) kann man zweckmäßigerweise bei Raumtemperatur durchführen. Man gibt dabei die Base nach und nach zu der gerührten Lösung. Das unreine Chlorcefadroxil kann man dann auf die Weise kristallisieren, wie es oben für das Chlorcefadroxil-dimethylformamid- oder -acetonitril-Solvat beschrieben wurde. Bei dem Kristallisationsverfahren für das Dimethylformamid- oder Acetonitril-Solvat besteht das am meisten bevorzugte Lösungsmittelsystem aus Wasser-Acetonitril-n-Butanol (1:2:1) (Vol/Vol).

Bei einer am meisten bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung stellt man kristallines Chlorcefadroxil-monohydrat entweder aus Chlorcefadroxil-dimethylformamid- oder -acetonitril-Solvat oder unreinem (halbreinem) Chlorcefadroxil gemäß den folgenden Stufen her:

(a) man löst das Dimethylformamid- oder Acetonitril-Solvat der 7-[D-a-Amino-a-(3-chlor-4-hydroxyphenyl)-acetamido]-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure in angesäuertem Wasser oder einer Mischung aus angesäuertem Wasser und Acetonitril und erhöht den pH dieser angesäuerten Lösung, bis das gewünschte Monohydrat aus der Lösung kristallisiert; oder

primary grade" ·

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(b) man bringt die 7-[D-a-Amino-cc-(3-chlor-4-hydroxyphenyl)-acetamido ]-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure oder ihr Dimethylformamid- oder Acetonitril-Solvat mit Wasser oder einem teilweise wäßrigen Medium in Kontakt, bis das gewünschte Monohydrat aus der Lösung kristallisiert.

Das eingesetzte Dimethylformamid- oder Acetonitril-Solvat und das eingesetzte Chlorcefadroxil kann man nach den in der vorliegenden Anmeldung beschriebenen Verfahren oder nach anderen bekannten Verfahren herstellen, z.B. nach den in den US-PSen 3 489 751 und 3 985 741 beschriebenen.

Bevorzugte Bedingungen zur Herstellung von Chlorcefadroxilmonohydrat in dem oben beschriebenen Verfahren sind oben im Zusammenhang mit dem zuvor beschriebenen Gesamtverfahren, i.e. den kombinierten Silylierungs-, Acylierungs- und Monohydrat-Herstellungsstufen, beschrieben.

Arbeitet man bei den bevorzugten Reaktionsbedingungen, dann kann man erfindungsgemäß "primary grade" Chlorcefadroxil in ausgezeichneten Ausbeuten erhalten. Anschließend kann man dieses Chlorcefadroxil oder dessen Dimethylformamid- oder Acetonitril-Solvat in das Chlorcefadroxil-monohydrat überführen, wobei man Ausbeuten bis zu etwa 85# erhält.

Das nach einem der zuvor beschriebenen Verfahren hergestellte, kristalline Monohydrat kann man nach üblichen Verfahren,,-^.B; durch Filtrieren, gewinnen. Anschließend wäscht man, trocknet und stellt pharmazeutische Formulierungen her, die zur Bekämpfung verschiedener bakterieller Krankheiten eingesetzt werden können. Beispiele solcher Formulierungen (z.B. Kapseln oder Tabletten) sowie Angaben über Dosierungen und Verabreichungswege

M/25 229

ι von ChIoreefadroxil-monohydrat und daraus hergestellten, pharmazeutischen Mitteln sind in den US-PSen 3 489 751 und 3 985 741 für die amorphe Form von Chlorcefadroxil beschrieben.

Gegenstand der Erfindung ist somit auch ein pharmazeutisches Mittel, das kristallines Chlorcefadroxil-monohydrat mit einem geeigneten, inerten, pharmazeutisch verträglichen Träger oder Verdünnungsmittel enthält. Dieses pharmazeutische Mittel stellt insbesondere bevorzugt ein oral verabreichbares Mittel dar.

Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung des erfindungsgemäßen, kristallinen Chlorcefadroxil-monohydrats zur Bekämpfung von Krankheiten, die durch grampositive oder gram-negative Bakterien hervorgerufen werden. Die genannte Verbindung wird in einer wirksamen Dosis an Menschen und auch an andere Tierarten (z.B.Säugetiere) verabreicht.

Die folgenden Beispiele dienen der Erläuterung der Erfindung. Alle Temperaturen sind in ⁰C angegeben. 7-Aminodesacetoxy-cephalosporansäure wird mit 7-ADCA, Triethylamin mit TEA, Dimethylanilin mit DMA und DimethyIformamid mit DMF abgekürzt.

Herstellung der Ausgangsmaterialien

Präparat. 1 Herstellung von D(-)-Chlor-3-hydroxy-4-phenylglycin

SO₂Ci₂

OO

MZ₂₅₂₂₉ - ³⁴"³⁶⁷

Reagentien

D(-)-p-Hydroxyphenylglycin 10 kg (60 Mol)

Essigsäure 228 1

Chlorwasserstoffsäure (Gas) 6,25 kg

Sulfurylchlorid 8,1 kg (60 Mol)

Methylenchlorid 100 1

Sodalösung 400 g/l - 3 1

Aceton - 15 1

Verfahren

Eine Lösung von 10 kg D(-)-p-Hydroxyphenylglycin in 200 1 Essigsäure erwärmt man auf 60⁰C. Das Hydrochlorid bildet man, indem man 6,25 kg ..Chlorwasserstoffsäure (während etwa 60 min) hindurchleitet. Dann gibt man eine Lösung von 8,1 kg Sulfurylchlorid in 28 1 Essigsäure zu der erhaltenen Lösung, hält 90 min bei 65 bis 70°C, entgast die Lösung bei niedrigem Druck, kühlt auf 20°C und

¹T-

rührt über Nacht. Den Feststoff sammelt man, wäscht durch zweimalige Suspension in Methylenchlorid und trocknet ihn im Vakuum bei 40°C.

Das Gewicht des erhaltenen 3-Chlor-4-hydroxy-phenylglycin-hydrochlorids beträgt 13 kg.

Das Hydrochlorid suspendiert man in 130 1 Wasser, erwärmt die Mischung unter Rühren 30 min auf 40⁰C, kühlt auf 20⁰C ab und stellt den pH durch Zugabe von 400 g/l Sodalösung (ungefähr 3 l) auf 1,4 ein. Dann rührt man 2 h bei +5⁰C, filtriert und wäscht den Feststoff dreimal mit destilliertem Wasser, so daß in den Mutterflüssigkeiten kein ionisierbares Chlor mehr vorhanden ist, wäscht dann mit etwa 15 1 Aceton und trocknet bei 60°C. Danach vermischt man auf einer Frewitt-Apparatur und trocknet bis zu einem H₂0-Gehalt (KF) ^ 0,1%.

n/25 229

Das Gewicht des erhaltenen 3-Chlor-4-hydroxyphenylglycins beträgt 8,1 kg (67% Ausbeute).

Präparat 2

5 Herstellung von D(-)-3-Chlor-4-hydroxyphenylglycinchlorid-hvdro chlo rid .

COCl

2 ^

CH-COOH NH-COCl

Cl

:h-

H O

HCl

•HCl· Dioxan

Reagentien

D(-)-3-Chlor-4-hydroxyphenylglycin Dioxan

Phosgen Chlorwasserstoffsäure (Gas) Methylenchlorid

50 g (0,248 Mol)

410 ml (+ zum Waschen)

60 g (0,60 Mol) 190 g (5,2 Mol) q.s. zum Waschen

Verfahren

410 ml wasserfreies Dioxan (über Molekularsieb getrocknet, KF < 0,05%) und 50 g wasserfreies D(-)-3-

hydroxyphenylglycin (getrocknet bei 5 mmHg/80^o; konstan-35 tes Gewicht; KF <0,1%; durch ein Sieb mit 200 mesh (lieh-

3(T

ι te Maschenweite 75 /um) gesiebt) gibt man in einen 1 1 Kolben. 60,0 g Phosgen leitet man 20 min unter Rühren hindurch [die Anfangstemperatur von 20° steigt zu Beginn der Phosgen-Einleitung auf 35°, wobei ein Feststoff entsteht (Rühren wird schwieriger); anschließend nimmt die Temperatur ab]. Nachdem man die erforderliche Phosgenmenge zugegeben hat, erhitzt man die Mischung auf 70°C. Bei einer Temperatur von 60 bis 65⁰C geht die kristallisierte Masse in Lösung. Die Lösung erhitzt man 10 minaif 70⁰C, beendet dann das Erhitzen und engt die Lösung auf 250 ml ein, wobei man nicht von außen erhitzt (Entfernen überschüssigen Phosgens); am Ende des Einengens beträgt die Temperatur etwa 25°C. Die Lösung kühlt man auf 8 bis 10⁰C und leitet Chlorwasserstoffsäure so schnell wie möglich hindurch, um die Temperatur bei 28 bis 30⁰C zu halten (dabei entspricht die zugegebene Chlorwasserstoff säure-Menge einem sehr großen Überschuß; die Reaktion ist exotherm, bis etwa die stöchiometrische Menge, d.h. 2 Mol, hindurchgeleitet wurde; die Temperatur nimmt dann wiederum ab und bleibt dann bei 20 bis 25⁰C). Nachdem etwa die Hälfte der Chlorwasserstoffsäure durchgeleitet worden ist, impft man die Lösung an und rührt über Nacht bei 20⁰C. Am nächsten Tag filtriert man das ChIorid-hydrochlorid, wobei man unter Ausschluß von Umgebungsluft arbeitet. Anschließend wäscht man ein Mal mit wasserfreiem Dioxan und zwei Mal mit wasserfreiem Methylenchlorid. Die Substanz trocknet man im Vakuum bei Raumtemperatur und erhält 73 g (etwa 85%) des Titelprodukts als Monodioxan-Solvat.

Beispiel 1 Chlorcefadroxil-monohydrat

A. Chlorcefadroxil-acetonitril-Solvat

M/25 229 3U4367

HO"

H-COCl

NH₂-HCl

7-ADCA TMCS/CH₂Cl₂

TEA/DMA/DMA·

HCl/Aceto-

nitril

:ONH

H₃TCH₃CH

COOH

Chlorcefadroxil-acetonitril-Solvat Reagentien 7-ADCA

Methylenchlorid (K.F.<0,196) Trimethylchlorsilan (τ MCS) Ν,Ν-Dimethylanilin (DMA) Triethylamin (TEA) N, N-Dimethylanilin-hydrochlorid (Methylenchloridlösung 376 g/l) 3-Chlor-4-hydroxyphenylglycin~chloridhydrochlorid-dioxan-Solvat (Reinheit 53,8%) Methanol Acetonitril Leitungswasser

Verfahren

In einen mit Glas ausgekleideten 500 1 Reaktor gibt man 150 1 wasserfreies Methylenchlorid (KF <0,1%)und 7,2 kg 7-ADCA. Zu der gerührten Suspension gibt man 9,0 1 TMCS

35 und 4,35 1 DMA und anschließend 9,4 1 TEA während eines

7,2 kg (33,6 Mol)

180,0 1

9,0 1 (71,0 Mol)

4,35 1 (34,3 Mol)

23,4 1

4,24 1(10,1 Mol)

17,0 kg(34,3 Mol) 3,4 1 107,0 1 51,0 1

Zeitraums von 15 min, wobei man die Temperatur bei 20 bis 25⁰C hält. Die Mischung rührt man 1 h bei 20° und kühlt auf -1O⁰C. Dann gibt man 4,24 1 einer 376 g/l Methylenchlorid-Lösung von DMA.HCl und anschließend 17 kg D( -) ^-Chlor^^hydroxyphenylglycin-chlorid-hydrochloriddioxan-Solvat (Reinheit 53,8%) in zehn Portionen während eines Zeitraums von 1 h zu (die Temperatur hält man zwischen -12 und -8⁰C). Die Mischung rührt man 2 h bei -10°C und gibt 3,4 1 Methanol während eines Zeitraums von 10 min und anschließend 48 1 wasser zu, wobei man gründlich rührt. Die Mischung rührt man 15 min bei einer Temperatur von 0 bis 5⁰C und stellt den pH durch Zugabe von 9,0 1 TEA auf 2,3 ein. Die wäßrige Lösung wird abgetrennt und zweimal mit 15 1 Methylenchlorid gewaschen. Dann gibt man 80 1 Acetonitril zu und stellt den pH durch Zugabe von 5,0 1 TEA auf 5,0 ein. Die Lösung impft man an und rührt über Nacht bei +10⁰C. Man sammelt den Feststoff, wäscht mit 15 1 Acetonitril-Wasser (8:2) und 15 1 Acetonitril und trocknet dann bei 40°C, wobei man 11,0 kg des Titelprodukts erhält (74% Ausbeute an 7-ADCA).

B. Reinigung des Chlorcefadroxil-acetonitril-Solvats Reagentien

Chlorcefadroxil-acetonitril-Solvat (roh) 21,0 kg

Wasser 115 1

33% HCl 5,2 1

Aktivkohle' 1,5 kg

Acetonitril 250 1

Triethylamin (TEA) 8,7 1

Celite q.s.

Verfahren

Rohes Chlorcefadroxil-acetonitril-Solvat (21 kg) rührt man in 100 -.1 Wasser und stellt den pH durch Zu-

33
M/25 229 &

gäbe von 5,2 1 33%iger HCl auf 0,8 bis 0,9 ein. Zu der Lösung gibt man 1,5 kg Aktivkohle, rührt die Mischung 30 min und filtriert durch ein Celite-Kissen. Die Lösung und 10 1 Waschwasser gibt man in einen mit Glas ausgekleideten 250 1 Reaktor, gibt 200 1 Acetonitril zu und stellt den pH durch Zugabe von 3,5 1 TEA auf 2,5 ein. Die Lösung impft man an, erhitzt auf 40 bis 45⁰C und stellt den pH durch Zugabe von 5,2 1 TEA auf 5,0 ein. Die Mischung rührt man 1 h bei 40⁰C, kühlt dann auf 1O⁰C ab und läßt unter Rühren bei 10⁰C über Nacht stehen. Den Feststoff sammelt man, wäscht ihn mit 30 1 Acetonitril-Wasser (1:2) und dann 30 1 Acetonitril und trocknet bei 40°C, wobei man 16,6 kg (79%) des gereinigten Titelprodukts erhält.

C. Chlorcefadroxil-monohvdrat Reaffentien

Chlorcefadroxil-acetonitril-Solvat

(gereinigt) 6,85 kg

Wasser 73,0 1

33ftLge HCl 1,7 1

Aktivkohle 0,7 kg

Triethylamin (TEA) 2,8 1

Celite q.s.

Verfahren

Gereinigtes Chlorcefadroxil-acetonitril-Solvat (6,85 kg) rührt man in 50 1 Wasser und stellt den pH durch Zugabe von 1,7 1 33%iger HCl auf 0,8 bis 0,9 ein. Dann gibt man 0,7 kg Aktivkohle zu, rührt die Mischung 30 min und filtriert durch ein Celite-Kissen. Die Lösung und das Waschwasser (5 l) überführt man in einen mit Glas ausgekleideten 100 1 Reaktor und erhitzt auf 40⁰C. Den pH stellt man durch Zugabe von 1,24 1 TEA auf 1,6 bis 1,8 ein und impft die Lösung mit Chlorcefadroxil-monohydrat an. Die Mischung rührt man 1/2 h bei 40⁰C und stellt den pH

ι durch Zugabe von 1,56 1 TEA auf 4,0 ein. Die Suspension kühlt man langsam auf 20⁰C und rührt dann 2 h bei +5⁰C. Den Feststoff sammelt man, wäscht ihn dreimal mit 6 1 Wasser und trocknet bei 40⁰C, wobei man 5,35 kg (86%) des Titelprodukts erhält.

Beispiel

Chlorcefadroxil-monohydrat (Herstellung ohne Animpfen)

352 g gereinigtes Chlorcefadroxil-acetonitril-Solvat suspendiert man in 2,8 1 Wasser und gibt dann 36%ige HCl zu, um den pH auf 0,9 einzu stellen (dabei gehen alle Materialien in Lösung). Die Lösung rührt man 1/2 h mit 36,0 g Aktivkohle und filtriert die Mischung durch ein Celite-Kissen. Die erhaltene Lösung erhitzt man auf 40°C und stellt den pH durch Zugabe von Triethylamin auf 1,8 ein. Bei diesem Punkt beginnen sich Chlorcefadroxil-monohydrat-Kristalle zu bilden, ohne daß zuvor angeimpft wurde. Die Mischung rührt man 1/2 h bei 40°C, stellt den pH der Mischung dann mit Triethylamin auf 4,0 ein und rührt die Suspension weitere 2 h bei 5⁰C. Das kristalline Chlorcefadroxil-monohydrat sammelt man, wäscht es dreimal mit Wasser und trocknet bei 45⁰C, wobei man 295,5 g des Titelprodukts erhält; H₂O (KF) = 3,74%. Das IR-Spektrum entspricht im wesentlichen dem in Fig. 1 gezeigten und ist identisch mit demjenigen, das mit der gemäß Beispiel 1 hergestellten Probe erhalten wurde.

Claims

^ 3Λ44367 M/25 229 * 10 Patentansprüche

1. Kristallines 7-[D-a-Amino-a-(3-chlor-4-hydroxy-15 phenyl)-acetamido ]-3-methyl-3-cephem-4-car'bonsäure-monohydrat mit im wesentlichen den folgenden Röntgenbeugungsreflexen:
Reflex

1 2

3 4 5 6 7 8 9

10 11 12 13 14 15 16

Abstand d(Ä) Relative I," .1 , 8,63 100 7,03 23 6,68 56 6,42 71 5,47 39 5,25 7 4,76 51 4,60 29 4,48 13 4,32 39 4,03 82 3,96 47 3,87 52 3,70 32 3,53 36 3,28 30

M/₂₅₂₂₉ * ³^³⁶

17 3,07 23

18 2,98 10

'19 ./' 2,87 13

20 2,81 21

21 ^ 2,72 19

22 ':'" 2,69 46

23 2,63 15

24 2,53 8

25 2,50 9 26 2,44 13

27 2,31 21

28 2,25 10

29 2,19 9

30 2,14 6 31 2,09 6.

2. Verfahren zur Herstellung von kristallinem 7-[D-a-Amino-a-(3-chlor-4-hydroxyphenyl)-acetamido]-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure-monohydrat gemäß Anspruch 1,

dadurch gekennzeichnet, daß man

(a) 7-Amino-desacetoxy-cephalosporansäure in ei nem inerten, im wesentlichen wasserfreien, aprotischen Lösungsmittel silyliert;

(b) die so hergestellte, silylierte 7-Amino-des acetoxy-cephalosporansäure mit D(-)-a-Amino-a-(3~chlor-4-hydroxyphenyl)-acetylchlorid-hydrochlorid in einem inerten, im wesentlichen wasserfreien, aprotischen Lösungs mittel in Gegenwart eines Säureakzeptors acyliert;

(d) das gewünschte Monohydrat herstellt, indem man

(i) den pH der Lösung von Stufe (c) in Gegenwart von überschüssigem Dimethylformamid oder Acetonitril erhöht, so daß sich das Dimethylformamid- oder Acetonitril-Solvat von 7-[D-a-Amino-<r-(3-chlor-4-hydroxyphenyl)-acetamido]-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure bildet, dieses Solvat in angesäuertem V/asser oder einer Mischung aus angesäuertem Wasser und Acetonitril löst und den pH dieser sauren Lösung erhöht, um das gewünschte, kristalline Monohydrat auszufällen; oder (ii) den pH der Lösung aus Stufe (c) in Gegenwart von überschüssigem Dimethylformamid oder Acetonitril erhöht, um das Dimethylformamid- oder A.cetonitril-Solvat von 7- [D-a-Amino-ct- (3-chlor-4-hydroxyphenyl) -acetamido ]-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure herzustellen, und dieses Solvat mit Wasser oder einem teilweise wäßrigen Medium in Kontakt bringt, um das gewünschte, kristalline Monohydrat auszufällen; oder

(iii) den pH der Lösung aus Stufe (c) erhöht, um 7- [D-a-Amino-cc- (3-chlor-4-hydroxyphenyl) -acetamido ]-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure herzustellen, und diese Säure mit Wasser oder einem teilweise wäßrigen Medium in Kontakt bringt, um das gewünschte Monohydrat zu kristallisieren.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Silylierungsstufe (a) durchführt, indem man 7-Amino-desacetoxy-cephalosporansäure mit einem Si-IyIierdungsmittel der folgenden Formeln:

oder R² - Si - X

34U367

M/25 229 4

durchführt, worin

2 3 4

R , fr und R ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine (Niedrig)-alkyl-, Halo-(niedrig)-alkyl-, Phenyl-, Benzyl-, ToIyI- oder Dimethylaminophenylgruppe bedeuten, wobei mindestens einer der Reste R , R und R kein Halogen- oder Wasserstoffatom bedeutet, R eine (Niedrig)-alkylgruppe bedeutet, m für eine ganze Zahl von 1 oder 2 steht und X für ein Halogenatom oder für R⁵

-N ^

steht, worin R ein Wasserstoffatom oder eine (Niedrig)-alkylgruppe bedeutet und

R für eine (Niedrig)-alkylgruppe oder

·
- Si

2 3 4

steht, worin R , R^ und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.

4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man als Silylierungsmittel in Stufe (a) Trimethylchlorsilan oder Hexamethyldisilazan einsetzt.

5. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man in Stufe (a) disilylierte 7-Amino-desacetoxy-cephalosporansäure herstellt, indem man mindestens 2 Äquivalente eines Silylierungsmittels pro Mol 7-Aminodesacetoxy-cephalosporansäure verwendet.

6. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Stufe (a) durchführt, indem man 7-Amino

M/25 229 5

desacetoxy-cephalosporansäure mit Trimethylchlorsilan in einem im wesentlichen wasserfreien, aprotischen Lösungsmittel in Gegenwart eines Säureakzeptors silyliert.

7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man die Silylierungsstufe in" einem im wesentlichen v/asserfreien Methylenchlorid-Lösungsmittelsystem bei einer Temperatur von etwa 20 bis 3O⁰C in Gegenwart von Triethylamin oder einer Mischung von Triethylamin und Dimethylanilin als Säureakzeptor durchführt.

8. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet,daß man die Stufe (a) durchführt, indem man 7-Aminodesacetoxy-cephalosporansäure mit Hexamethyldisilazan in einem im wesentlichen wasserfreien, aprotischen Lösungsmittel durchführt, wobei man von außen erwärmt.

9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man die Silylierungsstufe in im wesentlichen wasserfreien Methylenchlorid bei Rückflußtemperatur durchführt.

10. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Acylierungsstufe (b) in einem im wesentliehen wasserfreien Methylenchlorid-Lösungsmittelsystem bei einer Temperatur von etwa -fp° bis +10⁰C in Gegenwart eines tertiären Amins mit p&_a ^ 7 als Säureakzeptor durchführt.

11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß man als Säureakzeptor Dimethylanilin einsetzt.

12. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man in Stufe (c) die Silylgruppen durch Behandlung mit Wasser, einem C^_^-Alkanol oder einer Mischung davon abspaltet. ,

MZ₂₅₂₂₉ 6

13. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man in Stufe (c) die Silylgruppen durch Behandlung mit einem C. ^-Alkanol abspaltet.

14. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man in Stufe (d)

(i) den pH der Lösung aus Stufe (c) mit Triethylamin in Gegenwart von überschüssigem Dimethylformamid oder Acetonitril erhöht, bis das Dimethylformamid- oder Acetonitril-Solvat von 7-[D-a-Amino-a-(3-chlor-4-hydroxyphenyl) -acetamido ]-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure aus der Lösung ausfällt;

(ii) dieses Solvat in angesäuertem Wasser löst; und

(iü) den pH dieser Lösung durch Zugabe von Triethylamin erhöht, um das gewünschte, kristalline Monohydrat auszufällen.

15. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß man die letzte pH-Erhöhung zur Herstellung des gewünschten, kristallinen Monohydrats bei einer Temperatur von etwa 35 bis 60⁰C durchführt.

16. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß man Acetonitril während der letzten pH-Erhöhung als Anti-Lösungsmittel zugibt.

17. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß man Impfkristalle des gewünschten 7-[D-a-Amino- cc- (3-chlor-4-hydroxyphenyl)-acetamido ]-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure-monohydratsvor oder während der letzten pH-Erhöhung zugibt.

HZ₂₅₂₂₉

1

18. Pharmazeutisches Mittel, enthaltend die Verbindung nach Anspruch 1 zusammen mit einem inerten, phar mazeutisch verträglichen Träger oder Verdünnungsmittel.

5

19. Verwendung der Verbindung nach Anspruch 1 zur Bekämpfung von bakteriellen Infektionen.