CH662569A5

CH662569A5 - Monohydrate de chlorocephadroxyle.

Info

Publication number: CH662569A5
Application number: CH5786/84A
Authority: CH
Inventors: Daniel Bouzard
Original assignee: Bristol Myers Co
Priority date: 1983-12-06
Filing date: 1984-12-05
Publication date: 1987-10-15
Also published as: BE901218A; CA1246545A; GB8430753D0; JPH0794461B2; YU207384A; NL8403670A; GB2150931A; FI844756A0; LU85670A1; FR2555989A1; SE8406171D0; KR920001769B1; DK579984A; SE8406171L; AU3632184A; IE57832B1; IT8423909A1; ZA849415B; YU45221B; KR850004494A

Description

La présente invention procure un nouveau monohydrate cristallin de chlorocéphadroxyle et des procédés de préparation de ce monohydrate. Est aussi indiqué un procédé d'acylation amélioré de préparation du chlorocéphadroxyle qui donne le produit avec d'excellents rendements et des coûts de production plus faibles par comparaison avec les procédés de l'art antérieur.

Le dessin accompagné, figure 1, illustre le spectre d'absorption infrarouge caractéristique du monohydrate de chlorocéphadroxyle (pastille de KBr) tel qu'on l'obtient par les modes opératoires décrits dans la présente demande.

Suivant l'un de ces aspects, la présente invention procure un procédé amélioré de préparation du chlorocéphadroxyle ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, ce procédé étant caractérisé en ce que:

(a) on effectue une silylation de l'acide 7-aminodésacétoxycéphalo-sporanique dans un solvant aprotique inerte sensiblement anhydre;

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(b) on effectue une acylation de l'acide 7-aminodésacétoxycéphalo-sporanique sylilé ainsi produit avec le chlorhydrate du chlorure de D(—)-a-amino-a-(3-chloro-4-hydroxyphényl)acétyle dans un solvant aprotique inerte sensiblement anhydre en présence d'un accepteur d'acide;

(c) on effectue un clivage de tous les groupes silyles du produit d'acylation par hydrolyse ou alcoolyse, et

(d) on récupère l'acide céphalosporanique souhaité ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci.

Les sels pharmaceutiquement acceptables auxquels on se réfère ci-dessus comprennent par exemple: (1) des sels non toxiques pharmaceutiquement acceptables du groupe acide de l'acide carboxylique tels que les sels de sodium, potassium, calcium, aluminium et ammonium et les sels d'ammonium substitué non toxiques avec des aminés tels que tri(alkyl inférieur)amine, procaïne, dibenzylamine, N-benzyl-bêta-phénéthylamine, 1-éphénamine, N,N'-dibenzyléthylènediamine, déhydroabiéthylamine, N,N'-bisdéhydroabiéthyléthylènediamine, N-(alkyle inférieur)pipéridines telles que N-éthylpipéridine et autres aminés qui ont été utilisées pour former des sels de benzyl-pénicil-line, et (2) des sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables et non toxiques (c'est-à-dire des sels d'azote basique) tels que (a) les sels d'addition d'acides minéraux tels que chlorhydrate, bromhydrate, iodhydrate, sulfate, sulfamate, sulfonate, phosphate, etc., et (b) les sels d'addition d'acides organiques tels que maléate, acétate, citrate, tartrate, oxalate, succinate, benzoate, fumarate, malate, mandélate, ascorbate, P-naphtalènesulfonate et p-toluène-sulfonate. Tel qu'utilisé ici, le terme «alkyle(inférieur)» est défini comme comprenant des radicaux hydrocarbures saturés à chaîne linéaire et ramifiée possédant de 1 à 10 atomes de carbone, bornes comprises.

Dans le procédé ci-dessus, le 7-ADCA est tout d'abord silylé par réaction avec un agent de silylation dans un solvant aprotique inerte sensiblement anhydre.

Des solvants convenables pour la réaction de silylation comprennent des solvants organiques inertes sensiblement anhydres tels que chlorure de méthylène, tétrahydrofuranne, chloroforme, tétrachlor-éthane, nitrométhane, benzène et éther diéthylique. Le chlorure de méthylène est un des solvants préférés.

Les agents de silylation utiles dans le procédé ci-dessus sont connus dans l'état de la technique (voir, par exemple, les brevets des Etats-Unis d'Amérique Nos 3 654 266, 3 575 970, 3 499 909, 3 349 622, 3 595 855, 3 249 622 et les brevets britanniques Nos 1 339 605, 959 853 et 1 008 568). Tandis que l'on peut utiliser un agent de silylation connu quelconque, on préfère un agent choisi parmi ceux ayant la formule:

2 I . R —Si-

dans laquelle:

R2, R3 et R4 représentent hydrogène, halogène, alkyle(inférieur), halo-alkyle(inférieur), phényle, benzyle, tolyle ou diméthylamino-phényle, l'un au moins des groupes R2, R3 et R4 étant différent d'un halogène ou d'un hydrogène;

R1 représente un alkyle(inférieur);

m est un entier égal à 1 ou 2, et X représente un halogène ou

-n;

\

R6

ou:

R3

I

R2 —Si I

R4

ou:

R2, R3 et R4 sont tels que définis ci-dessus.

Des agents de silylation convenables comprennent par exemple les triméthylchlorosilane, hexaméthyldisilazane, triéthylchlorosilane, io méthyltrichlorozilane, diméthyldichlorosilane, triéthylbromosilane, tri-n-propylchlorosilane, bromométhyldiméthylchlorosilane, tri-n-butylchlorosilane, méthyldiéthylchlorosilane, diméthyléthylchlorosi-lane, phényldiméthylbromosilane, benzylméthyléthylchlorosilane, phényléthylméthylchlorosilane, triphénylchlorosilane, triphénylfluo-15 rosilane, tri-o-tolylchlorosilane, tri-p-diméthylaminophénylchlorosi-lane, N-éthyltriéthylsilylamine, hexaéthyldisilazane, triphény 1 sily 1-amine, tri-n-propylsilamine, tétraéthyldiméthyldisilazane, tétramé-thyldiéthyldisilazane, tétraméthyldiphényldisilazane, hexaphényldi-silazane et hexa-p-tolylsisilazane. D'autres agents de silylation con-20 venables sont les hexaalkylcyclotrisilazanes ou les octaalkylcycloté-trasilazanes et les silylamides et les silyluréides tels que le trialkylsi-lylacétamide et un bis-trialkylsilylacétamide. Les agents de silylation que l'on préfère surtout sont le triméthylchlorosilane et l'hexamé-thyldisilazane.

25 Lorsque l'on emploie un halogénure de silyle, par exemple de triméthylchlorosilane comme agent de silylation, l'étape de silylation est mise en œuvre dans un solvant aprotique inerte sensiblement anhydre en présence d'un accepteur d'acide (halogénure d'hydrogène), de préférence l'oxyde de propylène ou une base azotée telle 30 que triéthylamine, triméthylamine, diméthylaniline, quinoline, luti-dine ou pyridine. Les accepteurs d'acide que l'on préfère sont l'oxyde de propylène, la triéthylamine ou un mélange de triéthylamine et de diméthylaniline. Lorsque l'on emploie un silazane, par exemple l'hexaméthyldisilazane, l'étape de silylation est commodé-35 ment effectuée en chauffant le silazane et le 7-ADCA de telle sorte que l'on élimine par distillation l'ammoniac ou les dérivés d'amine qui se forment comme sous-produits de la réaction.

En préparant le 7-ADCA silylé selon le procédé ci-dessus, on peut théoriquement employer de 1 à 2 équivalents molaires d'agents 40 de silylation par mole de 7-ADCA pour donner du 7-ADCA mono-ou disilylé ou des mélanges de ceux-ci. Ainsi, lorsque l'on fait réagir du 7-ADCA avec environ 1 équivalent d'agent de silylation, il se forme du 7-ADCA monosilylé. Dans le cas où on utilise par exemple du triméthylchlorosilane ou de l'hexaméthyldisilazane, le produit 45 possède la formule:

h2N-

/7~r o

CH.

COOSi(CK3)3

Le dérivé disilylé du 7-ADCA peut se préparer en employant dans l'étape de silylation au moins 2 équivalents de l'agent de silyla-55 tion par mole de 7-ADCA. Lorsque l'on utilise le triméthylchlorosilane ou l'hexaméthyldisilazane que l'on préfère, le 7-ADCA disilylé qui se forme possède la formule:

Si(CH3)3

H—N

R5 est un hydrogène ou un alkyle(inférieur), et Rô est un alkyle(inférieur) ou

COOSi(CH3)3

L'étape de silylation peut être conduite dans un large intervalle de température, par exemple de la température ambiante à la tempé-

rature de reflux du système de solvant. Des résultats avantageux sont généralement obtenus à la température ambiante avec les halo-génures de silylé (20 à 30° C) et à des températures élevées, par exemple la température de reflux, dans le cas des silazanes qui sont généralement moins actifs.

Soit le 7-ADCA mono- ou disilylé, soit un mélange de ceux-ci, peuvent alors être acylés avec le chlorhydrate du chlorure de D(—)-a-amino-a-(3-chloro-4-hydroxyphényl)acétyle (de préférence surtout sous la forme d'un produit de solvatation dans le dioxanne) pour former in situ un intermédiaire silylé du chlorocéphadroxyle. Tous les groupes silyles présents après acylation sont alors éliminés par hydrolyse ou alcoolyse et le chlorocéphadroxyle, le produit final que l'on souhaite, est récupéré du milieu réactionnel par exemple par neutralisation jusqu'au point isoélectrique où le chlorocéphadroxyle se précipite de la solution.

Les solvants employés dans l'acylation du 7-ADCA silylé sont définis ci-dessus en relation avec l'étape de silylation (a).

L'intervalle de température que l'on préfère pour l'étape d'acylation va d'environ —20° C à environ +70° C. Cependant, la température n'est pas critique et on peut utiliser des températures plus élevées ou plus faibles que celles se trouvant dans les limites préférées. La température d'acylation que l'on préfère surtout est comprise entre environ —10° C et -)-10° C.

L'acylation est de préférence mise en œuvre en présence d'un accepteur d'acide qui peut être le même que de celui employé dans la préparation du 7-ADCA silylé ou qui peut en être différent. Les meilleurs résultats sont obtenus si l'on utilise une base d'amine tertiaire plus faible (c'est-à-dire pKa < 7) telle que diméthylaniline, Pyridine ou quinoline. De préférence, on incorpore aussi un sel d'acide minéral ou d'une amine tertiaire faible, par exemple le chlorhydrate de diméthylaniline de façon à inactiver toute amine en excès (voir par exemple le brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 3 678 037).

Tandis qu'une réaction peut se produire quelle que soit la proportion molaire des réactifs utilisés, on préfère, en vue d'obtenir des rendements maximum dans l'étape d'acylation, utiliser environ 1 mole d'agent d'acylation ou un léger excès molaire de celui-ci par mole de 7-ADCA silylé.

Le produit d'acylation du chlorocéphadroxyle silylé est traité par hydrolyse ou alcoolyse pour détacher les groupes silyles protecteurs. Ainsi, l'intermédiaire silylé peut être hydrolysé par addition d'eau ou l'on procède de préférence à une alcoolyse par addition d'un alcool convenable, de préférence un alcanol en Cx à C4 tel que méthanol, éthanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, etc. On peut aussi employer un mélange d'eau et d'un alcanol inférieur (en C2 à C4) dans l'étape de détachement des groupes protecteurs.

Le chlorocéphadroxyle peut être récupéré de la solution réaction-nelle par des méthodes habituellement employées pour isoler les cé-phalosporines analogues. Ainsi, le produit peut être récupéré sous sa forme de molécule neutre en ajustant vers le haut le pH du mélange réactionnel jusqu'à ce que l'acide souhaité se précipite de la solution. De préférence, on utilise une base amine non aqueuse telle que la triéthylamine. Le chlorocéphadroxyle sous la forme d'acide libre peut être transformé en un acide carboxylique ou en un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable par réaction avec une base ou un acide appropriés.

Selon un mode préféré de la mise en œuvre de la présente invention, l'acide 7-aminodésacétoxycéphalosporanique est silylé par l'hexaméthyldisilazane dans un solvant aprotique sensiblement anhydre, de préférence le chlorure de méthylène, avec chauffage externe, de préférence à la température de reflux du solvant, pour former in situ du 7-ADCA disilylé de formule:

<cH3)3Si—NU—|

h—

O ^ ch3

COOSi(CH3)

Le 7-ADCA disilylé est alors acylé directement dans la même solution (de préférence à une température de —10° C à + 10 C) avec

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le chlorhydrate de chlorure de D(—)-a-amino-a-(3-chloro-4-hydr-oxyphényl)acétyle, de préférence sous sa forme de produit de solvatation par le dioxanne, en présence d'un accepteur d'acide, de préférence une base d'amine tertiaire ayant un pKa ^ 7 telle que la diméthylaniline, Pyridine ou quinoline. A la suite de l'acylation, le produit d'acylation silylé du chlorocéphadroxyle est traité avec un alcanol en Ct à C4, de préférence le méthanol ou le n-butanol, pour détacher tous les groupes silyles et le produit est récupéré (éventuellement après une étape de filtration) par neutralisation jusqu'au point isoélectrique avec une base amine tertiaire, de préférence la triéthylamine, pour effectuer la précipitation.

L'utilisation d'hexaméthyldisilazane comme agent de silylation au lieu des halogénures de silylé usuels, tels que le triméthylchlorosilane, élimine la formation d'un halogénure d'acide en tant que sous-produit et par conséquent la nécessité d'employer un accepteur d'acide dans l'étape de silylation. Sans la présence dans le milieu réactionnel de cet accepteur d'acide, un sel moins insoluble, par exemple triéthylamine-HCl, est présent pour interférer avec les étapes de récupération ultérieures. Par utilisation d'hexaméthyldisilazane, de ce fait, on peut obtenir des rendements plus élevés en chlorocéphadroxyle que par la silylation classique à l'aide de triméthylchlorosilane.

Selon un autre de ces aspects, la présente invention procure une nouvelle forme de monohydrate cristallin de chlorocéphadroxyle que l'on a trouvé être une forme stable et utile de l'antibiotique à base de céphalosporine convenant particulièrement aux formulations pharmaceutiques.

Le monohydrate de chlorocéphadroxyle cristallin selon l'invention présente essentiellement les propriétés suivantes de diffraction de poudre aux rayons X:

Raie

Espacement d (10-'°m)

Intensité relative

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100

2

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23

3

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Les détails de cette détermination des propriétés de diffraction aux rayons X sont les suivantes:

Des échantillons plats de 2 cm2 et de 1 mm d'épaisseur sont utilisés avec un diffractomètre de poudre automatique aux rayons X (PhillipsPW 1050-70-source CuKa(l,54178 Â). Température = ITC.

Une très petite quantité de fluorure de sodium cristallin est mélangée avec quelques échantillons pour procurer un calibrage interne. En outre, on fait, pour la même fin, suivre le mode opératoire complet à un échantillon de NaF pur.

On lit les films sur un lecteur de films Debye-Scherrer Norelco enregistrant les positions des cercles de diffraction aux 0,05 mm les plus proches. Les données sont corrigées à cause du retrait du film et l'on calcule les espacements interplanaires (espacement-d) à partir des données corrigées. Un programme d'ordinateur (rayons X, par P. Zugenmaier) est utilisé pour tous les calculs. La précision dans les espacements-d qui en résultent est sensiblement de 1%.

Un enregistrement de l'intensité de tous les films est obtenu en utilisant un microdensitomètre d'enregistrement Joyce-Loeble Mark IIIC (rapport d'exploration 5/1, 0,1 OD sur les bords). Des intensités relatives sur une échelle de 1 à 100 sont attribuées à tous les anneaux de diffraction reconnaissables en utilisant des intensités de pic corrigées à cause de la lecture de l'arrière-plan.

Un échantillon du produit cristallin monohydraté est soumis à une analyse infrarouge et le spectre de l'échantillon (sous forme de disque KBr) est représenté sur la figure 1.

La présente invention concerne encore un procédé de préparation du monohydrate de chlorocéphadroxyle cristallin décrit ci-dessus, ce procédé étant caractérisé en ce que:

(b) on effectue une acylation de l'acide 7-aminodésacétoxycéopha-losporanique silylé ainsi produit avec le chlorhydrate de chlorure de D(—)-a-amino-a-(3-chloro-4-hydroxyphényl)acétyle dans un solvant aprotique inerte sensiblement anhydre;

(c) on détache tous les groupes silyles du produit d'acylation par hydrolyse ou alcoolyse, et

(d) on forme le produit monohydraté désiré par une méthode choisie parmi :

1. un ajustement vers le haut du pH de la solution provenant de l'étape (c) en présence d'un excès de diméthylformamide ou d'acétonitrile pour former le produit de solvatation par le diméthylformamide ou l'acétonitrile de l'acide 7-{D-a-amino-a-(3-chloro-4-hydroxyphényl)acétamido}-3-mêthyl-3-céphem-4-carboxylique; une dissolution de ce produit de solvatation dans de l'eau acidifiée ou un mélange d'eau acidifiée et d'acétonitrile et on ajuste vers le haut le pH de cette solution acidifiée pour précipiter le monohydrate cristallin que l'on désire;

2. un ajustement vers le haut du pH de la solution provenant de l'étape (c) en présence d'un excès de diméthylformamide ou d'acétonitrile pour former le produit de solvatation par le diméthylformamide ou l'acétonitrile de l'acide 7-{D-a-amino-a-(3-chloro-4-hydroxyphényl)acétamido}-3-méthyl-3-céphem-4-carboxylique et une mise en contact de ce produit de solvatation avec de l'eau ou avec un milieu partiellement aqueux pour précipiter le monohydrate cristallin que l'on désire, ou '

3. un ajustement vers le haut du pH de la solution provenant de l'étape (c) pour former l'acide 7-{D-a-amino-a-(3-chloro-4-hydroxy-phényl)acétamido}-3-méthyl-3-céphem-4-carboxylique et une mise en contact de cet acide avec de l'eau ou avec un milieu partiellement aqueux pour effectuer une cristallisation du monohydrate que l'on désire.

Dans la préparation du monohydrate de chlorocéphadroxyle cristallin selon le procédé ci-dessus, les étapes de silylation, d'acylation et de détachement du groupe silylé sont mises en œuvre comme décrit ci-dessus en relation avec le mode opératoire amélioré d'acylation pour préparer le chlorocéphadroxyle.

Le monohydrate cristallin que l'on désire peut ensuite être préparé selon l'une quelconque des diverses variantes.

Selon l'une de ces méthodes, la solution de chlorocéphadroxyle obtenue à la suite de l'étape de solvolyse est neutralisée avec une substance basique, par exemple une base d'amine tertiaire telle que la triéthylamine, en présence d'un excès de diméthylformamide ou d'acétonitrile jusqu'à ce que le produit de solvatation du chlorocéphadroxyle par le diméthylformamide ou l'acétonitrile se précipite de la solution. Le produit de solvatation peut alors être recueilli et lavé (de préférence non séché) pour donner une matière cristalline. Le produit de solvatation du chlorocéphadroxyle par le diméthylformamide ou l'acétonitrile peut être transformé en le monohydrate désiré de chlorocéphadroxyle par dissolution du solvate dans de l'eau acidifiée ou un mélange d'eau acidifiée et d'acétonitrile et ensuite par neutralisation de la solution acidifiée pour précipiter le produit monohydraté.

La dissolution du produit de solvatation du chlorocéphadroxyle par le diméthylformamide ou l'acétonitrile se produit à un pH d'environ 2 à 2,4 que l'on peut obtenir par addition d'un acide minéral, par exemple de HCl à un mélange du produit de solvatation soit dans l'eau, soit dans un mélange acétonitrile-eau. Les impuretés solides peuvent être éliminées au cours de cette étape du procédé par filtration de la solution acide après traitement avec du charbon actif et/ou avec un adjuvant de filtration.

La solution acidifiée est alors neutralisée, de préférence avec agitation et avec chauffage à environ 35 à 60° C, par addition d'une base convenable, par exemple une amine tertiaire aliphatique telle que la triéthylamine pour élever le pH de la solution au point où le chlorocéphadroxyle monohydraté cristallise de la solution.

On ajoute de préférence de l'acétonitrile à la solution en tant qu' antisolvant (agent de précipitation) pendant la neutralisation pour obtenir la récupération maximum du produit désiré. Les rendements sont aussi améliorés par ensemencement de la solution avec des semences de cristaux du monohydrate désiré avant et/ou pendant l'étape finale de neutralisation.

Une autre méthode de préparation du chlorocéphadroxyle cristallin monohydrate dans le procédé ci-dessus implique la préparation du produit de solvatation du chlorocéphadroxyle par le diméthylformamide ou l'acétonitrile telle que décrite ci-dessus et la mise en contact de ce produit de solvatation avec de l'eau ou un milieu partiellement aqueux jusqu'à ce que le monohydrate désiré se cristallise du système de solvant.

Le produit de solvatation du chlorocéphadroxyle par le diméthylformamide ou l'acétonitrile est dissous dans l'eau ou un mélange d'eau et d'un solvant organique tel que l'acétonitrile, acétone, un alcanol en C! à C5 (méthanol, éthanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, alcool amylique, etc.) ou un mélange de ceux-ci. On préfère utiliser des systèmes de solvants organiques partiellement aqueux puisque les solvants organiques absorbent la plupart des impuretés et donnent un produit final plus pur.

Lorsque l'on emploie des mélanges d'eau et de solvants organiques, les rapports des composants du solvant peuvent varier dans de larges limites sans effets nuisibles sérieux. Les rapports de solvant que l'on préfère ont été déterminés pour plusieurs systèmes de solvants partiellement aqueux et ce sont les suivants:

eau/acétone (1/3) (v/v)

eau/isopropanol (1/3) (v/v)

eau/acétonitrile (1/3) (v/v)

eau/n-butanol (1/1) (v/v)

Avec le système eau-acétonitrile, on préfère ajouter du n-butanol (de préférence après solubilisation du produit de solvatation) pour s'assurer que le système de solvant reste sous la forme d'une phase homogène unique pendant la cristallisation. De préférence, on ajoute suffisamment de n-butanol à ce système de cristallisation de façon à obtenir un rapport de solvant final eau/acétonitrile/n-buta-nol (1/2/1) (v/v).

La concentration du produit de solvatation dans le milieu de cristallisation aqueux ou partiellement aqueux n'est pas critique. Ce-

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pendant, les meilleurs rendements ont été obtenus lorsque l'on a employé des concentrations entre environ 400 et 800 g/1 de solution. Le produit de solvatation est de préférence ajouté au système de solvant par incrément et avec agitation sur une période de temps dépendant de la quantité de produit de solvatation utilisée, c'est-à-dire de quelques minutes à plusieurs heures.

La cristallisation peut être mise en œuvre sur un large intervalle de températures, c'est-à-dire de la température ambiante jusqu'au point d'ébullition du système de solvant. On obtient de bons résultats dans un intervalle de températures d'environ 35 à 60" C, de préférence surtout de 40 à 45° C.

On améliore les rendements en monohydrate en ensemençant la solution du produit de solvatation par le diméthylformamide ou l'acétonitrile avec des semences de cristaux de monohydrate de chlorocéphadroxyle.

Une autre méthode de préparation du monohydrate désiré dans le procédé ci-dessus consiste cependant:

(1) à préparer le chlorocéphadroxyle silylé et à détacher les groupes silyles protecteurs par hydrolyse ou alcoolyse comme décrit ci-dessus;

(2) à neutraliser les solutions de l'étape de détachement des groupes protecteurs jusqu'au point isoêlectrique du chlorocéphadroxyle (~ pH 5,7 à 5,8) avec une base convenable, de préférence une amine tertiaire aliphatique telle que la triéthylamine, pour précipiter du chlorocéphadroxyle impur de moins bonne qualité, et

(3) à mettre ce chlorocéphadroxyle impur en contact avec de l'eau ou un mélange d'eau avec un solvant organique convenable, de préférence acétonitrile, acétone, un alcanol en Ct à C5 (par exemple méthanol, éthanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, alcool amy-lique, etc.) ou des mélanges de ceux-ci jusqu'à ce que le chlorocéphadroxyle monohydraté cristallise de la solution.

On peut commodément effectuer la neutralisation de la solution de chlorocéphadroxyle pour former du chlorocéphadroxyle (amorphe) impur ou de la moins bonne qualité à la température ambiante par addition progressive de la base à la solution agitée. Le chlorocéphadroxyle impur peut alors être cristallisé de la même façon que décrit ci-dessus pour le produit de solvatation du chlorocéphadroxyle par le diméthylformamide ou l'acétonitrile. Comme dans le cas du mode opératoire de la cristallisation du produit de solvatation par le diméthylformamide ou l'acétonitrile, le système de solvant que l'on préfère surtout est eau/acétonitrile/n-butanol (1/2/1) (v/v).

Un mode de réalisation que l'on préfère surtout de la présente invention réside dans le procédé de préparation du chlorocéphadroxyle monohydraté cristallin soit à partir du produit de solvatation du chlorocéphadroxyle par le diméthylformamide ou l'acétonitrile, soit à partir de chlorocéphadroxyle impur (la moins bonne qualité) par les étapes suivantes:

(a) on dissout le produit de solvatation par le diméthylformamide ou l'acétonitrile de l'acide 7-{D-a-amino-a-(3-chloro-4-hydroxyphényl)acétamido}-3-méthyl-3-céphem-4-carboxylique dans de l'eau acidifiée ou un mélange d'eau acidifiée et d'acétonitrile, et l'on ajuste vers le haut de pH de cette solution acidifiée jusqu'à ce que le monohydrate désiré cristallise de la solution, ou

(b) on met l'acide 7-{D-a-amino-a-(3-chloro-4-hydroxyphényl)-acétamido}-3-méthyl-3-céphem-4-carboxylique ou le produit de solvatation de celui-ci par le diméthylformamide ou l'acétonitrile en contact avec de l'eau ou un milieu partiellement aqueux jusqu'à ce que le monohydrate désiré cristallise de la solution.

Le produit de solvatation par le diméthylformamide ou l'acétonitrile et le chlorocéphadroxyle servant comme matières premières dans le procédé ci-dessus peuvent être préparés par les procédés décrits dans la présente demande ou par d'autres procédés connus, par exemple les procédés décrits dans les brevets des Etats-Unis d'Amérique N°s 3 489 751 et 3 985 741.

Les conditions que l'on préfère pour former le monohydrate de chlorocéphadroxyle dans le procédé ci-dessus sont celles décrites ci-dessus en relation avec le schéma de réaction d'ensemble décrit auparavant, c'est-à-dire les étapes combinées de silylation, acylation et production du monohydrate.

En employant les conditions de réaction préférées décrites ci-dessus, la présente invention rend possibles la production du chloro-5 céphadroxyle de qualité primaire avec d'excellents rendements et la conversion ultérieure de ce chlorocéphadroxyle ou de son produit de solvatation par le diméthylformamide ou l'acétonitrile en monohydrate de chlorocéphadroxyle avec des rendements effectifs allant jusqu'à environ 85%.

io Le monohydrate cristallin préparé selon l'un quelconque des procédés ci-dessus peut être récupéré par des méthodes classiques, par exemple par filtration, et être ensuite lavé, séché et préparé en formulations pharmaceutiques pour être utilisées dans une thérapie antibiotique pour combattre diverses maladies bactériennes. Ces for-15 mulations sont par exemple des cachets ou des tablettes, dont les doses et les modes d'administration du monohydrate de chlorocéphadroxyle et ces compositions pharmaceutiques sont telles que décrites dans les brevets des Etats-Unis d'Amérique Nos 489 751 et 3 985 741 pour la forme amorphe du chlorocéphadroxyle. 20 L'invention comprend donc une composition pharmaceutique, de préférence surtout une composition pharmaceutique adaptée à l'administration orale, comprenant du monohydrate de chlorocéphadroxyle cristallin en même temps qu'un véhicule ou un diluant inerte convenable pharmaceutiquement acceptable. 25 Les exemples suivants sont donnés à titre d'illustration de la présente invention. Toutes les températures sont indiquées en C. L'acide 7-aminodésacétoxycaphalosporanique est désigné en abrégé 7-ADCA, la triéthylamine TEA, la diméthylaniline DMA et le diméthylformamide DMF.

30

Préparation des matières premières Préparation 1

Préparation de la D( — )chloro-3-hydroxy-4-phénylglycine

S02C12

Réactifs

— D(—)p-hydroxyphénylglycine

— acide acétique

— acide chlorhydrique (gaz)

— chlorure de sulfuryle

— chlorure de méthylène

— solution de soude à 400 g/1 1 — acétone

10 kg (60 moles) 228 litres 6,25 kg 8,1 kg (60 moles) 100 litres ~ 3 litres ~ 15 litres

Mode opératoire

Une suspension de 10 kg de D( — )p-hydroxyphénylglycine dans 200 litres d'acide acétique est chauffée à 60° C. Le chlorhydrate se 55 forme en faisant barboter des bulles de 6,25 kg d'acide chlorhydrique (pendant approximativement 60 minutes); on ajoute alors une solution de 8,1 kg de chlorure de sulfuryle dans 28 litres d'acide acétique à la solution obtenue, maintenue à 65 à 70° C pendant 90 minutes. La solution est dégazée à faible pression, refroidie à 20° C et 60 elle est agitée pendant la nuit. Le solide est recueilli et lavé avec deux remises en suspension dans le chlorure de méthylène. On le sèche sous vide à 40° C.

Poids de chlorhydrate de chloro-3-hydroxy-4-phénylglycine obtenu = 13 kg.

65 On met le chlorhydrate en suspension dans 130 litres d'eau et le mélange est porté à 40° C tout en agitant, pendant 30 minutes. On le refroidit à 20° C et le pH est ajusté à 1,4 par addition d'une solution de soude à 400 g/1 (approximativement 3 litres). On agite pendant

662 569

8

2 heures à +5° C, on filtre et le solide est lavé trois fois avec de l'eau distillée (absence de chlore ionisable dans les liqueurs mères), et ensuite avec approximativement 15 litres d'acétone et on sèche à 60e C. On mélange sur un appareil de Frewitt et on sèche jusqu'à H20(KF) <0,1%.

Poids de la chloro-3-hydroxy-4-phénylglycine obtenu = 8,1 kg (rendement = 67%).

Préparation 2

Préparation du chlorhydrate de chlorure de D(-)chloro-3-hydroxy-4-phénylglycine

COOH

COCU

dioxanne

CH-COOH I

NH-COC1

H-COC1

-HCl-dioxanne

Réactifs

— D(—)chloro-3-hydroxy-4-phénylglycine

— dioxanne

— phosgène

— acide chlorhydrique (gaz)

— chlorure de méthylène avec l'air atmosphérique. On le lave une fois avec du dioxanne anhydre et deux fois avec du chlorure de méthylène anhydre. On sèche sous vide à la température ambiante, ce qui donne 73 g (~ 85%) du produit du titre sous sa forme de produit de monosol-vatation par le dioxanne.

Exemple 1

Chlorocéphadroxyle monohydraté

A. Le produit de solvatation du chlorocéphadroxyle par l'acétonitrile

CH-COC1 -NH2 -HCl

50 g (0,248 mole) 410 ml (+ lavage) 60 g (0,60 mole) ~ 190 g (5,2 moles) q.s. pour le lavage

Mode opératoire

410 ml de dioxanne anhydre (séché sur un tamis moléculaire, KF < 0,05%), puis 50 g de D(—)chloro-3-hydroxy-4-phénylglycine anhydre (séché à 5 mm de Hg/80°; poids constant KF < 0,1 % et passage sur un tamis à ouverture de mailles de 0,074 mm) sont placés dans un réacteur de 1 litre. On y fait passer 60,0 g de phosgène en 20 minutes tout en agitant, (la température initiale de 20° montre à 35° au début du passage du phosgène tant qu'il y a transformation du solide (agitation plus diffìcile), ce après quoi la température a tendance à diminuer. Lorsque l'on a ajouté la quantité nécessaire de phosgène, on chauffe le mélange à 70° C. Lorsque la température atteint 60 à 65° C, la masse cristallisée passe en solution. On chauffe pendant 10 minutes à 70° C, temps après lequel on arrête le chauffage et on concentre la solution à un volume de 250 ml sans chauffage externe (élimination du phosgène en excès); (la température est proche de 25° C à la fin de la concentration). On refroidit la solution à 8 à 10° C et l'on y fait passer de l'acide chlorhydrique aussi rapidement que possible pour maintenir la température à 28 à 30° C (la quantité d'acide chlorhydrique utilisée correspond à un très large excès; la réaction est exothermique jusqu'à ce que l'on ait fait passer approximativement la quantité stœchiométrique, c'est-à-dire 2 moles; la température tend alors à rediminuer et l'on maintient une température de 20 à 25° C). Lorsque l'on a fait passer approximativement la moitié de l'acide chlorhydrique, on ensemence la solution et on agite pendant la durée d'une nuit à 20° C. Le chlorhydrate du chlorure est filtré le jour suivant, en empêchant son contact

7-ADCA TMCS/CH2C12

20

TEA/DM A/DM A • HCl/ Acétonitrile

HO

Cl

ÇH—CONK-nh2

30

COOH

ch3-CH3CN

Produit de solvatation du chlorocéphadroxyle par l'acétonitrile.

35

50

Réactifs

— 7-ADCA

— chlorure de méthylène (K.F. < 0,1%)

— triméthylchlorosilane (TMCS)

— N,N-diméthylaniline (DMA)

— triéthylamine (TMA)

— chlorhydrate de N,N-diméthylaniline (solution dans le chlorure de méthylène à 376 g/1)

— produit de solvatation par le dioxanne du chlorhydrate de chlorure de chloro-3-hydroxy-4-phénylglycine (pureté 53,8%)

— méthanol

— acétonitrile

— eau du robinet

Mode opératoire

7,2 kg (33,6 moles) 180,0 litres 9,0 litres 4,35 litres (71,0 moles) 23,4 litres

4,24 litres (10,1 moles)

17,0 kg (34,3 moles) 3,4 litres 107,0 litres 51,0 litres

Un réacteur doublé de verre de 500 litres est chargé de 150 litres de chlorure de méthylène anhydre (KF < 0,1%) et 7,2 kg de 7-ADCA. A la suspension agitée, on ajoute 9,0 litres de TMCS et 4,351 de DMA et ensuite on ajoute 9,4 litres de TEA sur une période 55 de 15 minutes tout en maintenant la température à 20 à 25° C. Le mélange est agité pendant 1 heure à 20° C et refroidi à —10° C. On ajoute alors 4,24 litres d'une solution de chlorure de méthylène à 376 g/1 de DMA • HCl et ensuite 17 kg du produit de solvatation par le dioxanne du chlorhydrate de chlorure de D(—)chloro-3-hydroxy-60 4-phénylglycine (pureté 53,8%) en dix portions sur une période d'une heure (la température est maintenue entre —12° C et —8° C). Le mélange est agité pendant 2 heures à —10° C et l'on ajoute 3,4 litres de méthanol sur une période de 10 minutes et ensuite 48 litres d'eau du robinet (avec agitation efficace). Le mélange est 65 agité pendant 15 minutes (température 0° C-5° C) et l'on ajuste le pH à 2,3 par addition de TEA (9,0 litres). On sépare la solution aqueuse et on lave deux fois avec 15 litres de chlorure de méthylène. On ajoute ensuite 80 litres d'acétonitrile et on ajuste le pH à 5,0 par ad-

9

662 569

dition de TEA (5,0 litres). La solution est ensemencée et l'on agite pendant la durée d'une nuit à +10° C. Le solide est recueilli, lavé avec 15 litres d'acétonitrile-eau (8/2) et 15 litres d'acétonitrile et on sèche ensuite à 40° C, ce qui donne 11,0 kg (rendement 74% à partir du 7-ADCA) du produit en rubrique. 5

B. Purification du produit de solvatation du chlorocéphadroxyle par l'acétonitrile

Réactifs )0

— produit de solvatation du chlorocéphadroxyle par l'acétonitrile (brut) 21,0 kg

— eau du robinet 115 litres

— HCl à 33% 5,2 litres

— charbon actif 1,5 kg 15

— acétonitrile 250 litres

— triéthylamine (TEA) 8,7 litres

— célite q.s.

Mode opératoire

Du produit de solvatation par l'acétonitrile du chlorocéphadroxyle brut (21 kg) est agité dans 100 litres d'eau du robinet et le pH est ajusté à 0,8 à 0,9 par addition de 5,2 litres d'HCl à 33%. A la solution, on ajoute 1,5 kg de charbon actif et le mélange est agité pendant 30 minutes et filtré sur un tampon de célite. L'eau de solution et de lavage (10 litres) est chargée dans un réacteur de 250 litres doublé de verre, on ajoute 200 litres d'acétonitrile et le pH est ajusté à 2,5 par addition de TEA (3,5 litres). La solution est ensemencée, chauffée à 40 à 45° C et le pH est ajusté à 5,0 par addition de TEA (5,2 litres). Le mélange est agité pendant 1 heure à 40° C, refroidi à 10° C et on le laisse reposer pendant la durée d'une nuit avec agitation à 10° C. Le solide est recueilli, lavé avec 30 litres d'acétonitrile-eau (1/2) puis 30 litres d'acétonitrile, et il est séché à 40° C, ce qui donne 16,6 kg (79%) de produit en rubrique purifié.

C. Monohydrate de chlorocéphadroxyle Réactifs

— produit de solvatation du chlorocéphadroxyle par l'acétonitrile (purifié)

20

25

eau

6,85 kg 73,0 litres 40

— HCl à 33% 1,7 litres

— charbon actif 0,7 kg

— triéthylamine (TEA) 2,8 litres

— célite q.s.

Mode opératoire

Du produit de solvatation par l'acétonitrile de chlorocéphadroxyle purifié (6,85 kg) est agité dans 50 litres d'eau et le pH est ajusté à 0,8 à 0,9 par addition de 1,7 litre de HCl à 33%. On ajoute du charbon actif (0,7 kg) et le mélange est agité pendant 30 minutes puis filtré sur un tampon de célite. On fait passer l'eau de solution et de lavage (5 litres) dans un réacteur doublé de verre de 100 litres et on chauffe à 40° C. Le pH est ajusté à 1,6 à 1,8 par addition de TEA (1,24 litre) et la solution est ensemencée avec du monohydrate de chlorocéphadroxyle. Le mélange est agité pendant Zi heure à 40° C et le pH est ajusté à 4,0 par addition de TEA (1,56 litre). On refroidit lentement la suspension à 20° C et on agite ensuite pendant 2 heures à + 5° C. Le solide est recueilli, lavé trois fois avec 6 litres et séché à 40° C, ce qui donne 5,35 kg (86%) du produit du titre.

Exemple 2

Monohydrate de chlorocéphadroxyle (illustration de la préparation sans ensemencement)

On met en suspension 352 g de produit de solvatation dans l'acétonitrile de chlorocéphadroxyle purifié dans 2,8 litres d'eau et on ajoute ensuite de l'HCl à 36% pour établir un pH de 0,9 (toute la matière passe en solution). On agite la solution pendant Vi heure avec 36,0 g de charbon actif et on filtre le mélange sur un tampon de célite. La solution qui en résulte est chauffée à 40° C et on ajuste le pH à 1,8 par addition de triéthylamine. A ce moment-là, des cristaux de monohydrate de chlorocéphadroxyle commencent à se former sans ensemencement. On agite le mélange pendant 'A heure à 40° C. On ajuste alors le pH du mélange à 4,0 avec de la triéthylamine et l'on agite la suspension pendant encore 2 heures à 5 C. On recueille le monohydrate de chlorocéphadroxyle cristallin, on lave trois fois avec de l'eau et on sèche à 45° C, ce qui donne 295,5 g de produit en rubrique. HzO (KF) = 3,74%. Le spectre IR est sensiblement celui représenté sur la figure 1 et il est identique à celui obtenu pour l'échantillon préparé selon l'exemple 1.

1 feuille dessin

Claims

662569

1

1. Monohydrate d'acide 7-{D-a-amino-a-(3-chloro-4-hydroxy-phényl)acétamido}-3-méthyl-3-céphem-4-carboxylique cristallin présentant sensiblement les propriétés suivantes de difraction aux rayons X:

Raie

Espacement d (10-'°m)

Intensité relative

2. Procédé de préparation du monohydrate d'acide 7-{D-a-ami-no-a-(3-chloro-4-hydroxyphényl)acétamido}-3-méthyl-3-céphem-4-carboxylique cristallin selon la revendication 1, caractérisé en ce que:

(b) on effectue une acylation de l'acide 7-aminodésacétoxycéphalo-sporanique silylé ainsi produit avec du chlorhydrate de chlorure de D(—)-a-amino-a-(3-chloro-4-hydroxyphényl)acétyle dans un solvant aprotique inerte sensiblement anhydre en présence d'un accepteur d'acide;

(d) on forme le produit monohydraté désiré par l'une des suites d'opérations suivantes:

a) on ajuste vers le haut le pH de la solution provenant de l'étape (c) en présence de diméthylformamide ou d'acétonitrile en excès pour former le produit de solvatation par le diméthylformamide ou l'acétonitrile de l'acide 7-{D-cc-amino-a-(3-chloro-4-hydroxyphényl)acétamido}-3-méthyl-3-céphem-4-carboxylique; on dissout ce produit de solvatation dans de l'eau acidifiée óu un mélange d'eau acidifiée et d'acétonitrile et l'on ajuste vers le haut le pH de cette solution acidifiée pour précipiter le monohydrate cristallin que l'on désire;

ß) on ajuste vers le haut le pH de la solution provenant de l'étape (c) en présence de diméthylformamide ou d'acétonitrile en 5 excès pour former le produit de solvatation par le diméthylformamide ou l'acétonitrile de l'acide 7-{D-a-amino-a-(3-chloro-4-hydroxyphényl)acétamido}-3-méthyl-3-céphem-4-carboxyliqueet l'on met ce produit de solvatation au contact de l'eau ou d'un milieu partiellement aqueux pour précipiter le monohydrate cristallin io désiré, ou y) on ajuste vers le haut le pH de la solution provenant de l'étape (c) pour former l'acide 7-{D-a-amino-a-(3-chloro-4-hydroxy-phényl)acétamido}-3-mêthyl-3-céphem-4-carboxylique et l'on met cet acide au contact de l'eau ou d'un milieu partiellement aqueux 15 pour effectuer la cristallisation du monohydrate désiré.

2,09

2,14

2,19

2,25

2,31

21

28

2,44

2,50

2,53

2,63

2,69

46

23

2,72

19

22

2,81

21

2,87

2,98

2

REVENDICATIONS

3

662 569

phalosporanique avec de l'hexaméthyldisilazane dans un solvant aprotique sensiblement anhydre avec chauffage externe.

3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que l'étape de silylation (a) est accomplie en faisant réagir l'acide 7-aminodés-acétoxycéphalosporanique avec un agent de silylation choisi parmi ceux de formule:

ou —si—X

Ì'

dans laquelle:

R2, R3 et R4 représentent un hydrogène, un halogène, un alky-30 le(inférieur), un haloalkyle(inférieur), phényle, benzyle, tolyle ou di-méthylaminophényl, l'un au moins des groupes R2, R3 et R4 étant différent d'un halogène ou d'un hydrogène;

R1 représente un alkyle(inférieur);

m est un entier égal à 1 ou à 2, et 35 X représente un halogène ou

40

'R°

ou:

Rs représente un hydrogène ou un alkyle(inférieur), et R6 représente un alkyle(inférieur) ou

R3

I

R2—Si

I

R4

ou:

50 R2, R3 et R4 sont tels que définis ci-dessus.

3,07

23

18

3,28

30

3,53

36

3,70

32

3,87

52

3,96

47

3

4. Procédé suivant la revendication 3, caractérisé en ce que l'agent de silylation dans l'étape (a) est le triméthylchlorosilane ou l'hexaméthyldisilazane.

4,03

82

4,32

39

4,48

4,60

29

4,76

51

4

5. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que l'acide

55 7-aminodésacétoxycéphalosporanique disilylé est produit dans l'étape (a) en utilisant au moins 2 équivalents d'agent de silylation par mole d'acide 7-aminodésacétoxycéphalosporanique.

5,25

5,47

39

5

6. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que l'étape (a) est mise en œuvre par silylation de l'acide 7-aminodésacétoxycé-

60 phalosporanique avec du triméthylchlorosilane dans un solvant aprotique sensiblement anhydre en présence d'un accepteur d'acide.

6

31

6

6,42

71

6,68

56

7. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que l'étape de silylation est mise en œuvre dans un système de solvant de chlorure de méthylène sensiblement anhydre en présence d'un accepteur

65 d'acide comprenant de la triéthylamine ou un mélange de triéthyl-amine et de diméthylaniline à une température de 20 à 30° C.

7

7,03

23

8. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que l'étape (a) est mise en œuvre par silylation de l'acide 7-aminodésacétoxycé-

8

25

8

8,63

100

9. Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que l'étape de silylation est mise en œuvre dans un solvant de chlorure de méthylène sensiblement anhydre à la température de reflux.

9

30

9

26

9

10. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que l'étape d'acylation (b) est mise en œuvre dans un système de solvant de chlorure de méthylène sensiblement anhydre à une température dans l'intervalle de —10 à +10° C en présence d'un accepteur d'acide choisi parmi les bases d'amines tertiaires ayant un pKa 7.

10

29

10

19

10

11. Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce que l'accepteur d'acide est la diméthylaniline.

11

12. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que, dans l'étape (c), on détache les groupes silyles par traitement avec de l'eau ou un alkanol en à C4 ou un mélange de ceux-ci.

12

13. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que, dans l'étape (c), on détache les groupes silyles par traitement avec un alcanol en Cj à C4.

13

27

13

20

13

14. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que l'étape (d) consiste:

a) à ajuster vers le haut le pH de la solution provenant de l'étape (c) avec de la triéthylamine en présence de diméthylformamide ou d'acétonitrile en excès jusqu'à ce que le produit de solvatation par le diméthylformamide ou l'acétonitrile de l'acide 7-{D-a-amino-a-(3-chloro-4-hydroxyphényl)acétamido}-3-méthyl-3-céphem-4-carboxy-lique se précipite de la solution;

ß) on dissout ce produit de solvatation dans de l'eau acidifiée, et y) on ajuste vers le haut le pH de cette solution par addition de triéthylamine pour précipiter le monohydrate cristallin désiré.

14

15. Procédé selon la revendication 14, caractérisé en ce que l'étape d'ajustement final du pH pour produire le monohydrate cristallin désiré est conduite à une température de 35 à 60° C.

15

24

15

16. Procédé selon la revendication 14, caractérisé en ce que l'acétonitrile est ajouté comme antisolvant pendant l'étape finale d'ajustement du pH.

16

17. Procédé selon la revendication 14, caractérisé en ce que des semences de cristaux de l'acide 7-{D-a-amino-a-(3-chloro-4-hydroxyphényl)acétamido}-3-méthyl-3-céphem-4-carboxylique mo-nohydraté sont ajoutés avant ou pendant l'étape finale d'ajustement du pH.

17

18. Composition pahrmaceutique, caractérisé en ce qu'elle comprend un composé selon la revendication 1 en même temps qu'un véhicule ou un diluant inerte pharmaceutiquement acceptable.

Le monohydrate de céphalosporine cristallin selon la présente invention possède en général les attributs usuels de cette famille d'agents antibactériens et il est particulièrement utile dans des formulations pharmaceutiques pour le traitement d'infections bactériennes par administration orale.

Le composé de céphalosporine, l'acide 7-{D-a-amino-a-(3-chlo-ro-4-hydroxyphényl)acétamido}-3-méthyl-3-cêphem-4-carboxylique est décrit et revendiqué dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 3 489 751. Ce composé qui est généralement désigné ci-après sous le nom de chlorocéphadroxyle, possède la formule structurelle:

■CH—C—NH' NH-

HO-

cl-

CH

COOH

Le chlorocéphadroxyle est actif en tant qu'antibiotique à large spectre efficace pour le contrôle des maladies causées par une grande variété de micro-organismes gram-positifs et gram-négatifs. Il est d'un intérêt particulier comme antibiotique à phase de céphalosporine utilisable par voie orale.

Le brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 3 489 751 décrit la préparation de chlorocéphadroxyle par acylation de l'acide 7-aminodé-sacétoxycéphalosporanique (7-ADCA) avec un dérivé amino-protégé de l'acide D(—)-ct-amino-a-(3-chloro-4-hydroxyphényl)acé-tique. Parmi les divers agents d'acylation amino-protecteurs décrits, les rendements les plus élevés ont été obtenus avec l'acide D(—)-a-(3-chloro-4-hydroxyphényl)-a-(t-butoxycarbonylamino)acétique par la méthode dite t-BOC. Les rendements dans ce procédé n'ont cependant pas été aussi élevés qu'on le souhaitait pour la production commerciale et le réactif utilisé dans la méthode t-BOC est très coûteux.

Le brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 3 985 741 décrit la préparation de chlorocéphadroxyle par acylation du 7-ADCA avec l'anhydride mixte de D( —)-a-(3-chloro-4-hydroxyphényl)glycine lorsque le groupe a-amino de ce dernier a été bloqué avec un composé p-cétonique tel que l'acétoacétate de méthyle. Ce procédé, tout en présentant certains avantages définis par rapport à la méthode t-BOC, n'est pas encore aussi efficace qu'on le souhaite pour un procédé de production commercialement praticable. Est également décrit dans ce brevet un produit de solvatation de diméthylformamide cristallin de chlorocéphadroxyle contenant 1,5 mole de diméthylformamide par mole de chlorocéphadroxyle. Le produit de solvatation du diméthylformamide est mis en bouillie dans le mé-thanol bouillant jusqu'à ce que le produit de solvatation se dissocie, et la suspension qui en résulte est ensuite refroidie pour donner une forme purifiée de chlorocéphadroxyle. Il n'y a cependant pas l'indication que le chlorocéphadroxyle produit selon la méthode de ce brevet soit sous la forme d'un hydrate cristallin.

Le brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 3 781 282 décrit et enseigne à son exemple 7 la préparation de chlorocéphadroxyle par dissolution d'un produit de solvatation chlorocéphadroxyle-DMF dans de l'eau acidifiée et ensuite par neutralisation avec de la triéthylamine. Il n'y a pas d'indication dans cette référence que le chlorocéphadroxyle produit soit sous la forme d'un monohydrate cristallin ou même simplement qu'il soit sous forme cristalline.

Le brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 4 160 863 décrit un monohydrate cristallin d'acide 7-{D-a-amino-a(p-hydroxyphényl)acét-amino}-3-méthyl-3-céphem-4-carboxylique (aussi appelé cépha-droxyle) que l'on prépare de la même façon que le monohydrate de chlorocéphadroxyle décrit et revendiqué dans la présente demande.

Etant donné les nombreux avantages importants du chlorocéphadroxyle, il est désirable d'avoir un procédé utilisable commercialement pour préparer cet antibiotique avec des rendements plus élevés et avec des coûts de production plus faibles que ceux des procédés de l'art antérieur. En outre, il est souhaitable de produire le chlorocéphadroxyle sous une forme cristalline stable telle qu'un hydrate cristallin qui permette à l'antibiotique d'être préparé sous la forme de formulations pharmaceutiques convenant à l'utilisation antibactérienne, par exemple sous la forme de suspensions aqueuses.