JPH0794461B2 - クロロセファドロキシル１水化物 - Google Patents
クロロセファドロキシル１水化物Info
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- JPH0794461B2 JPH0794461B2 JP59255860A JP25586084A JPH0794461B2 JP H0794461 B2 JPH0794461 B2 JP H0794461B2 JP 59255860 A JP59255860 A JP 59255860A JP 25586084 A JP25586084 A JP 25586084A JP H0794461 B2 JPH0794461 B2 JP H0794461B2
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/22—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 3
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
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Description
【発明の詳細な説明】 〈産業上の利用分野〉 本発明の結晶セフアロスポリン１水化物は一般的にはセ
フアロスポリン系抗菌剤の通常特性を有しており、そし
て経口投与に依る細菌性感染治療用の医薬製剤成分とし
て特に有用である。
フアロスポリン系抗菌剤の通常特性を有しており、そし
て経口投与に依る細菌性感染治療用の医薬製剤成分とし
て特に有用である。
〈従来の技術〉 セフアロスポリン化合物７−〔Ｄ−α−アミノ−α−
（３−クロロ−４−ヒドロキシフエニル）アセトアミ
ド〕−３−メチル−３−セフエム−４−カルボン酸が米
国特許第3,489,751号で開示され、特許請求されてい
る。以下クロロセフアドロキシル（Chloroce fadroxi
l）と称する、この化合物は次の構造式を有している。
（３−クロロ−４−ヒドロキシフエニル）アセトアミ
ド〕−３−メチル−３−セフエム−４−カルボン酸が米
国特許第3,489,751号で開示され、特許請求されてい
る。以下クロロセフアドロキシル（Chloroce fadroxi
l）と称する、この化合物は次の構造式を有している。
クロロセフアドロキシルは非常に様々のグラム陽性及び
グラム陰性微生物に依つてひき起こされる疾病の防止に
効力のある広いスペクトラムの抗生物質として有効であ
る。これは経口的なセフアロスポリン抗生物質として特
に重要である。
グラム陰性微生物に依つてひき起こされる疾病の防止に
効力のある広いスペクトラムの抗生物質として有効であ
る。これは経口的なセフアロスポリン抗生物質として特
に重要である。
米国特許第3,489,751号は、Ｄ（−）−α−アミノ−α
−（３−クロロ−４−ヒドロキシフエニル）酢酸のアミ
ノを保護した誘導体を用いる７−アミノデサセトキシセ
フアロスポラン酸（７−ADCA）のアシル化に依るクロロ
セフアドロキシルの製造方法を開示している。開示され
た様々のアミノを保護したアシル化剤中で、所謂、ｔ−
BOC法を利用し、Ｄ（−）−α−（３−クロロ−４−ヒ
ドロキシフエニル）−α−（ｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ）酢酸を用いて最高の収率が得られた。然し、この
方法での収率は企業化生産で要望される程高くは無く、
そしてｔ−BOCプロセスで使用された試薬は極めて高価
である。
−（３−クロロ−４−ヒドロキシフエニル）酢酸のアミ
ノを保護した誘導体を用いる７−アミノデサセトキシセ
フアロスポラン酸（７−ADCA）のアシル化に依るクロロ
セフアドロキシルの製造方法を開示している。開示され
た様々のアミノを保護したアシル化剤中で、所謂、ｔ−
BOC法を利用し、Ｄ（−）−α−（３−クロロ−４−ヒ
ドロキシフエニル）−α−（ｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ）酢酸を用いて最高の収率が得られた。然し、この
方法での収率は企業化生産で要望される程高くは無く、
そしてｔ−BOCプロセスで使用された試薬は極めて高価
である。
米国特許第3,985,741号は、そのα−アミノ基がβ−ケ
ト化合物例えばアセト酢酸メチルを用いてブロツクされ
ているＤ（−）−α−（３−クロロ−４−ヒドロキシフ
エニル）グリシンの混合無水物を用いる７−ADCAのアシ
ル化に依るクロロセフアドロキシルの製法を開示してい
る。この方法はｔ−BOC法よりもある確実な利点を有し
ているが、企業化可能な生産プロセスとして必要とされ
る程には経済的では無い。この特許ではクロロセフアド
ロキシル１モル当り1.5モルのジメチルホルムアミドを
含有するクロロセフアドロキシルの結晶性ジメチルホル
ムアミド溶媒化物も開示されている。溶媒化物が解離す
る迄、ジメチルホルムアミド溶媒化物を沸騰メタノール
中でスラリー化しておき、生成した懸濁液をついで冷却
して、精製された形態のクロロセフアドロキシルを生じ
る。然し、この特許の方法によつて製造されたクロロサ
フアドロキシルが結晶性の水化物の形態であるとは示さ
れていない。
ト化合物例えばアセト酢酸メチルを用いてブロツクされ
ているＤ（−）−α−（３−クロロ−４−ヒドロキシフ
エニル）グリシンの混合無水物を用いる７−ADCAのアシ
ル化に依るクロロセフアドロキシルの製法を開示してい
る。この方法はｔ−BOC法よりもある確実な利点を有し
ているが、企業化可能な生産プロセスとして必要とされ
る程には経済的では無い。この特許ではクロロセフアド
ロキシル１モル当り1.5モルのジメチルホルムアミドを
含有するクロロセフアドロキシルの結晶性ジメチルホル
ムアミド溶媒化物も開示されている。溶媒化物が解離す
る迄、ジメチルホルムアミド溶媒化物を沸騰メタノール
中でスラリー化しておき、生成した懸濁液をついで冷却
して、精製された形態のクロロセフアドロキシルを生じ
る。然し、この特許の方法によつて製造されたクロロサ
フアドロキシルが結晶性の水化物の形態であるとは示さ
れていない。
米国特許第3,781,282号は教示的実施例（実施例７）
で、酸性にした水にクロロセフアドロキシル・DMF溶媒
化物を溶解させ、ついでトリエチルアミンを用いて中和
することに依るクロロセフアドロキシルの製法を開示し
ている。この参考文献からは、クロロセフアドロキシル
生成物が結晶性の１水化物の形態であるのか又は実際に
それが結晶した形であるのかさえも示唆されていない。
で、酸性にした水にクロロセフアドロキシル・DMF溶媒
化物を溶解させ、ついでトリエチルアミンを用いて中和
することに依るクロロセフアドロキシルの製法を開示し
ている。この参考文献からは、クロロセフアドロキシル
生成物が結晶性の１水化物の形態であるのか又は実際に
それが結晶した形であるのかさえも示唆されていない。
米国特許第4,160.863号は、本発明で開示され、そして
特許請求されているクロロセフアドロキシル１水化物と
類似した方法で製造された（セフアドロキシルとも呼ば
れる）７−〔Ｄ−α−（ｐ−ヒドロキシフエニル）アセ
トアミド〕−３−メチル−３−セフエム−４−カルボン
酸の結晶１水化物を開示している。
特許請求されているクロロセフアドロキシル１水化物と
類似した方法で製造された（セフアドロキシルとも呼ば
れる）７−〔Ｄ−α−（ｐ−ヒドロキシフエニル）アセ
トアミド〕−３−メチル−３−セフエム−４−カルボン
酸の結晶１水化物を開示している。
クロロセフアドロキシルの多くの重要な特性を考慮する
と、先行技術の諸方法で得られるよりも、より高い収率
で、そしてより安価な生産経費でこの抗生物質を製造す
る商業生産に利用出来るプロセスを有することが望まし
い。更に、抗菌的用途例えば水性懸濁液用の適切な医薬
製剤にこの抗生物質を調製出来る安定な結晶性形態例え
ば結晶１水化物でクロロセフアドロキシルを提供するの
が望ましい。
と、先行技術の諸方法で得られるよりも、より高い収率
で、そしてより安価な生産経費でこの抗生物質を製造す
る商業生産に利用出来るプロセスを有することが望まし
い。更に、抗菌的用途例えば水性懸濁液用の適切な医薬
製剤にこの抗生物質を調製出来る安定な結晶性形態例え
ば結晶１水化物でクロロセフアドロキシルを提供するの
が望ましい。
〈発明が解決しようとする問題点〉 本発明はクロロセフアドロキシルの新規な結晶１水化物
及び該１水化物の製造方法を提供する。また先行技術の
諸方法に比して、卓越した生成物収率及びより安価な生
産経費となるクロロセフアドロキシル製造用の改良され
たアシル化方法を提供する。
及び該１水化物の製造方法を提供する。また先行技術の
諸方法に比して、卓越した生成物収率及びより安価な生
産経費となるクロロセフアドロキシル製造用の改良され
たアシル化方法を提供する。
〈問題点を解決するための手段〉 第一の態様によれば、本発明はクロロセフアドロキシル
又はその薬理学的に許容し得る塩の製造方法に於て、 （ａ）不活性の実質上無水の非プロトン性溶媒中で、７
−アミノデサセトキシセフアロスポラン酸をシリル化
し； （ｂ）不活性の実質上無水の非プロトン性溶媒中、酸受
容体の存在下で、上記の様にシリル化した７−アミノデ
サセトキシセフアロスポラン酸をＤ（−）−α−アミノ
−α−（３−クロロ−４−ヒドロキシフエニル）アセチ
ルクロライド・塩酸（塩）でアシル化し； （ｃ）加水分解又はアルコーリシスに依つてアシル化生
成物のシリル基を開裂させ；且つ （ｄ）所望のセフアロスポラン酸又はその薬理学的に許
容し得る塩を回収する； 諸工程より成ることを特徴とする改良された製造方法を
提供する。
又はその薬理学的に許容し得る塩の製造方法に於て、 （ａ）不活性の実質上無水の非プロトン性溶媒中で、７
−アミノデサセトキシセフアロスポラン酸をシリル化
し； （ｂ）不活性の実質上無水の非プロトン性溶媒中、酸受
容体の存在下で、上記の様にシリル化した７−アミノデ
サセトキシセフアロスポラン酸をＤ（−）−α−アミノ
−α−（３−クロロ−４−ヒドロキシフエニル）アセチ
ルクロライド・塩酸（塩）でアシル化し； （ｃ）加水分解又はアルコーリシスに依つてアシル化生
成物のシリル基を開裂させ；且つ （ｄ）所望のセフアロスポラン酸又はその薬理学的に許
容し得る塩を回収する； 諸工程より成ることを特徴とする改良された製造方法を
提供する。
上で言及された薬理学的に許容し得る塩には、例えば、
（１）酸性カルボン酸基の毒性の無い薬理学的に容許し
得る塩例えばナトリウム、カリウム、カルシウム、アル
ミニウム及びアンモニウム塩及び、アミン類例えばトリ
（低級）アルキルアミン、プロカイン、ジベンジルアミ
ン、Ｎ−ベンジル−β−フエネチルアミン、１−エフエ
ナミン、N9N′−ジベンジルエチレンジアミン、ジヒド
ロアビエチルアミン、N,N′−ビスジヒドロアビエチル
エチレンジアミン、Ｎ−（低級）アルキルピペリジン例
えばＮ−エチルピペリジン及びベンジル−ペニシリンの
塩の形成に使用されているその他のアミンで置換された
アンモニウム塩；及び（２）毒性の無い薬理学的に許容
し得る酸付加塩（即ち、塩基性窒素の塩）例えば、
（ａ）鉱酸付加塩例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水
素酸塩、硫酸塩、スルフアミン酸塩、スルホン酸塩、燐
酸塩等及び、（ｂ）有機酸付加塩例えばマレイン酸塩、
酢酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、シユウ酸塩、コハク酸
塩、安息香酸塩、フマル酸塩、マロン酸塩、マンデル酸
塩、アスコルビン酸塩、β−ナフタレンスルホン酸塩、
及びｐ−トルエンスルホン酸塩が包含される。本明細書
で使用する用語“（低級）アルキル”には１乃至10個の
炭素を包括的に有する直鎖又は枝分れ鎖の飽和炭化水素
基を包含するものと定義する。
（１）酸性カルボン酸基の毒性の無い薬理学的に容許し
得る塩例えばナトリウム、カリウム、カルシウム、アル
ミニウム及びアンモニウム塩及び、アミン類例えばトリ
（低級）アルキルアミン、プロカイン、ジベンジルアミ
ン、Ｎ−ベンジル−β−フエネチルアミン、１−エフエ
ナミン、N9N′−ジベンジルエチレンジアミン、ジヒド
ロアビエチルアミン、N,N′−ビスジヒドロアビエチル
エチレンジアミン、Ｎ−（低級）アルキルピペリジン例
えばＮ−エチルピペリジン及びベンジル−ペニシリンの
塩の形成に使用されているその他のアミンで置換された
アンモニウム塩；及び（２）毒性の無い薬理学的に許容
し得る酸付加塩（即ち、塩基性窒素の塩）例えば、
（ａ）鉱酸付加塩例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水
素酸塩、硫酸塩、スルフアミン酸塩、スルホン酸塩、燐
酸塩等及び、（ｂ）有機酸付加塩例えばマレイン酸塩、
酢酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、シユウ酸塩、コハク酸
塩、安息香酸塩、フマル酸塩、マロン酸塩、マンデル酸
塩、アスコルビン酸塩、β−ナフタレンスルホン酸塩、
及びｐ−トルエンスルホン酸塩が包含される。本明細書
で使用する用語“（低級）アルキル”には１乃至10個の
炭素を包括的に有する直鎖又は枝分れ鎖の飽和炭化水素
基を包含するものと定義する。
上記プロセス中では、７−ADACを不活性の実質上無水の
非プロトン性溶媒中でシリル化剤との反応に依つて先ず
シリル化する。
非プロトン性溶媒中でシリル化剤との反応に依つて先ず
シリル化する。
シリル化反応に適した溶媒には、メチレンクロライド、
テトラヒドロフラン、クロロホルム、テトラクロロエタ
ン、ニトロメタン、ベンゼン及びジエチルエーテルの様
な不活性の実質上無水の有機溶媒がある。好ましい溶媒
はメチレンクロライドである。
テトラヒドロフラン、クロロホルム、テトラクロロエタ
ン、ニトロメタン、ベンゼン及びジエチルエーテルの様
な不活性の実質上無水の有機溶媒がある。好ましい溶媒
はメチレンクロライドである。
上の工程で有効なシリル化剤は当業界で知られている。
〔例えば米国特許第3,654,266号、第3,575,970号、第3,
499,909号、第3,349,622号、第3,595,855号、第3,249,6
22号及び英国特許第1,339,605号、第959,853号及び第1,
008,468号参照〕。既知のシリル化剤も使用し得るが、
式 〔但し、R2、R3及びR4は水素、ハロゲン、（低級）アル
キル、ハロ（低級）アルキル、フエニル、ベンジル、ト
リル又はジメチルアミノフエニルであり（該R2、R3及び
R4基がすべてハロゲン又は水素である場合を除く）；R1
は（低級）アルキルであり;mは１から２の整数であり、
そしてＸはハロゲン又は ｛式中、R5は水素又は（低級）アルキルであり、そして
R6は（低級）アルキル又は （但し、R2、R3及びR4は上の定義の通りである）であ
る｝〕の化合物から選ばれたシリル化剤を使用するのが
好ましい。
〔例えば米国特許第3,654,266号、第3,575,970号、第3,
499,909号、第3,349,622号、第3,595,855号、第3,249,6
22号及び英国特許第1,339,605号、第959,853号及び第1,
008,468号参照〕。既知のシリル化剤も使用し得るが、
式 〔但し、R2、R3及びR4は水素、ハロゲン、（低級）アル
キル、ハロ（低級）アルキル、フエニル、ベンジル、ト
リル又はジメチルアミノフエニルであり（該R2、R3及び
R4基がすべてハロゲン又は水素である場合を除く）；R1
は（低級）アルキルであり;mは１から２の整数であり、
そしてＸはハロゲン又は ｛式中、R5は水素又は（低級）アルキルであり、そして
R6は（低級）アルキル又は （但し、R2、R3及びR4は上の定義の通りである）であ
る｝〕の化合物から選ばれたシリル化剤を使用するのが
好ましい。
適当なシリル化剤の例には、トリメチルクロロシラン、
ヘキサメチルシラザン、トリエチルクロロシラン、メチ
ルトリクロロシラン、ジメチルジクロロシラン、トリエ
チルブロモシラン、トリ−ｎ−プロピルクロロシラン、
ブロモメチルジメチルクロロシラン、トリ−ｎ−ブチル
クロロシラン、メチルジエチルクロロシラン、ジメチル
エチルクロロシラン、フエニルジメチルブロモシラン、
ベンジルメチルエチルクロロシラン、フエニルエチルメ
チルクロロシラン、トリフエニルクロロシラン、トリフ
エニルフルオロシラン、トリ−ｏ−トリルクロロシラ
ン、トリ−ｐ−ジメチルアミノフエニルクロロシラン、
Ｎ−エチルトリエチルシリルアミン、ヘキサエチルジシ
ラザン、トリフエニルシリルアミン、トリ−ｎ−プロピ
ルシラミン、テトラエチルジジメチルジシラザン、テト
ラメチルジエチルジシラザン、テトラメチルジフエニル
ジシラザン、ヘキサフエニルジシラザン及びヘキサ−ｐ
−トリルジシラザンが包含される。
ヘキサメチルシラザン、トリエチルクロロシラン、メチ
ルトリクロロシラン、ジメチルジクロロシラン、トリエ
チルブロモシラン、トリ−ｎ−プロピルクロロシラン、
ブロモメチルジメチルクロロシラン、トリ−ｎ−ブチル
クロロシラン、メチルジエチルクロロシラン、ジメチル
エチルクロロシラン、フエニルジメチルブロモシラン、
ベンジルメチルエチルクロロシラン、フエニルエチルメ
チルクロロシラン、トリフエニルクロロシラン、トリフ
エニルフルオロシラン、トリ−ｏ−トリルクロロシラ
ン、トリ−ｐ−ジメチルアミノフエニルクロロシラン、
Ｎ−エチルトリエチルシリルアミン、ヘキサエチルジシ
ラザン、トリフエニルシリルアミン、トリ−ｎ−プロピ
ルシラミン、テトラエチルジジメチルジシラザン、テト
ラメチルジエチルジシラザン、テトラメチルジフエニル
ジシラザン、ヘキサフエニルジシラザン及びヘキサ−ｐ
−トリルジシラザンが包含される。
それ以外の適当なシリル化剤は、ヘキサアルキルシクロ
トリシラザン又はオクタアルキルシクロテトラシラザン
及びシリルアミド及びシリルウレイド例えばトリアルキ
ルシリルアセトアミド及びビス−トリアルキルシリルア
セトアミドである。最も好ましいシリル化剤はトリメチ
ルクロロシラン及びヘキサメチルジシラザンである。
トリシラザン又はオクタアルキルシクロテトラシラザン
及びシリルアミド及びシリルウレイド例えばトリアルキ
ルシリルアセトアミド及びビス−トリアルキルシリルア
セトアミドである。最も好ましいシリル化剤はトリメチ
ルクロロシラン及びヘキサメチルジシラザンである。
シリル化剤としてシリルハライド、例えばトリメチルク
ロロシランを用いる場合は、シリル化工程を、不活性
の、実質上無水の、非プロトン性溶媒中で、酸（ハロゲ
ン化水素）受容体、好ましくはプロピレンオキシド又は
窒素塩基例えばトリエチルアミン、トリメチルアミン、
ジメチルアニリン、キノリン、ルチジン又はピリジン、
の存在下で実施する。好ましい酸受容体はプロピレンオ
キシド、トリエチルアミン又はトリエチルアミンとジメ
チルアニリンとの混合物である。シラザン、例えばヘキ
サメチルジシラザンを用いる場合には、シラザン及び７
−ADCAを加熱してシリル化工程を都合良く実施して、反
応の副生物として形成したアンモニアあるいはアミン誘
導体を留出させて除く。
ロロシランを用いる場合は、シリル化工程を、不活性
の、実質上無水の、非プロトン性溶媒中で、酸（ハロゲ
ン化水素）受容体、好ましくはプロピレンオキシド又は
窒素塩基例えばトリエチルアミン、トリメチルアミン、
ジメチルアニリン、キノリン、ルチジン又はピリジン、
の存在下で実施する。好ましい酸受容体はプロピレンオ
キシド、トリエチルアミン又はトリエチルアミンとジメ
チルアニリンとの混合物である。シラザン、例えばヘキ
サメチルジシラザンを用いる場合には、シラザン及び７
−ADCAを加熱してシリル化工程を都合良く実施して、反
応の副生物として形成したアンモニアあるいはアミン誘
導体を留出させて除く。
上の工程でのシリル化７−ADCAの製造では、モノ−又は
ジ−シリル化７−ADCAあるいはその混合物を得るため
に、１モルの７−ADCA当り、理論的には１乃至２モル当
量のシリル化剤を使用出来る。従つて、７−ADCAが約１
当量のシリル化剤と反応した場合は、モノシリル化７−
ADCAが形成される。例えばトリメチルクロロシラン又は
ヘキサメチルジシラザンを使用した場合、生成物は式 を有することになる。
ジ−シリル化７−ADCAあるいはその混合物を得るため
に、１モルの７−ADCA当り、理論的には１乃至２モル当
量のシリル化剤を使用出来る。従つて、７−ADCAが約１
当量のシリル化剤と反応した場合は、モノシリル化７−
ADCAが形成される。例えばトリメチルクロロシラン又は
ヘキサメチルジシラザンを使用した場合、生成物は式 を有することになる。
７−ADCA1モル当り少くとも２当量のシリル化剤をシリ
ル化段階中で使用することに依つて７−ADCAのジシリル
の誘導体を製造することが可能である。好ましいトリメ
チルクロロシラン又はヘキサメチルジシラザンを用いた
時、式 を有するジシリル化７−ADCAが形成される。
ル化段階中で使用することに依つて７−ADCAのジシリル
の誘導体を製造することが可能である。好ましいトリメ
チルクロロシラン又はヘキサメチルジシラザンを用いた
時、式 を有するジシリル化７−ADCAが形成される。
シリル化工程は巾広い温度範囲、例えば室温から溶媒系
の還流温度迄、にわたつて実施可能である。有利な結果
は一般に、シリルハライドを用いる室温（20°−30℃）
及び一般に活性の低いシラザンの場合には昇温した温度
例えば還流温度を用いて得られている。
の還流温度迄、にわたつて実施可能である。有利な結果
は一般に、シリルハライドを用いる室温（20°−30℃）
及び一般に活性の低いシラザンの場合には昇温した温度
例えば還流温度を用いて得られている。
モノ−あるいはジ−シリル化７−ADCA又はその混合物の
いずれでも、次に、（最も好ましくはジオキサン溶媒化
物の形の）Ｄ（−）−α−アミノ−α−（３−クロロ−
４−ヒドロキシフエニル）アセチルクロライド・塩酸塩
を用いてアシル化させてシリル化クロロセフアドロキシ
ル中間体をその場で形成する。アシル化後に存在するシ
リル基を次に加水分解又はアルコーリシスに依つて取り
除き、所望のクロロセフアドロキシル最終生成物を、例
えばクロロセフアドロキシルが溶液から沈降析出する等
電点に中和することに依つて、反応媒体から回収する。
いずれでも、次に、（最も好ましくはジオキサン溶媒化
物の形の）Ｄ（−）−α−アミノ−α−（３−クロロ−
４−ヒドロキシフエニル）アセチルクロライド・塩酸塩
を用いてアシル化させてシリル化クロロセフアドロキシ
ル中間体をその場で形成する。アシル化後に存在するシ
リル基を次に加水分解又はアルコーリシスに依つて取り
除き、所望のクロロセフアドロキシル最終生成物を、例
えばクロロセフアドロキシルが溶液から沈降析出する等
電点に中和することに依つて、反応媒体から回収する。
シリル化７−ADCAのアシル化に用いられる溶媒はシリル
化工程（ａ）に関連して先に定義されている。
化工程（ａ）に関連して先に定義されている。
アシル化工程にとつて好ましい温度範囲は約−20℃乃至
約＋70℃である。然し温度は臨界的では無く、好ましい
範囲よりも高いかあるいは低い温度も使用可能である。
最も好ましいアシル化温度は約−10℃と＋10℃の間であ
る。
約＋70℃である。然し温度は臨界的では無く、好ましい
範囲よりも高いかあるいは低い温度も使用可能である。
最も好ましいアシル化温度は約−10℃と＋10℃の間であ
る。
アシル化過程は、シリル化７−ADCAの製造に使用された
ものと同一又は異つていても良い酸受容体の存在下で好
ましくは実施する。最良の結果は弱い（即ちpKa≦７）
第三級アミン塩基例えばジメチルアニリン、ピリジン又
はキノリンを使用した時に得られる。好ましくは、弱い
第三級アミンの鉱酸塩例えばジメチルアニリンの塩酸塩
も包含させて、過剰のアミンを不活性化する（例えば米
国特許第3,678,037号参照）。
ものと同一又は異つていても良い酸受容体の存在下で好
ましくは実施する。最良の結果は弱い（即ちpKa≦７）
第三級アミン塩基例えばジメチルアニリン、ピリジン又
はキノリンを使用した時に得られる。好ましくは、弱い
第三級アミンの鉱酸塩例えばジメチルアニリンの塩酸塩
も包含させて、過剰のアミンを不活性化する（例えば米
国特許第3,678,037号参照）。
使用される反応物のモル比に関係無くある程度の反応は
起るであろうが、アシル化工程で最高の収率を得るため
には、シリル化７−ADCAの１モル当り約１モルのアシル
化剤又はモル比で僅か過剰のアシル化剤を使用するのが
好ましい。
起るであろうが、アシル化工程で最高の収率を得るため
には、シリル化７−ADCAの１モル当り約１モルのアシル
化剤又はモル比で僅か過剰のアシル化剤を使用するのが
好ましい。
シリル化されているクロロセフアドロキシルのアセチル
化生成物を、シリル保護基を開裂するために加水分解又
はアルコーリシスに依つて処理する。従つてシリル化さ
れた中間体は水の付加によつて加水分解されるかあるい
は、より好ましくは適当なアルコール、好ましくはC1−
C4アルカノール例えばメタノール、エタノール、ｎ−プ
ロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール等の付
加によつてアルコーリシスされるであろう。開裂工程で
は水及び低級アルカノール（C1−C4）の混合物も使用し
得る。
化生成物を、シリル保護基を開裂するために加水分解又
はアルコーリシスに依つて処理する。従つてシリル化さ
れた中間体は水の付加によつて加水分解されるかあるい
は、より好ましくは適当なアルコール、好ましくはC1−
C4アルカノール例えばメタノール、エタノール、ｎ−プ
ロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール等の付
加によつてアルコーリシスされるであろう。開裂工程で
は水及び低級アルカノール（C1−C4）の混合物も使用し
得る。
クロロセフアドロキシルは類似したセフアロスポリンの
単離に通常使用されている方法に依つて反応溶液から回
収し得る。従つて、所望の酸が溶液から沈降する迄、反
応混合物のpHを高い方に調節する事に依つて、生成物を
中性分子として回収することが可能である。好ましくは
非水性アミン塩基例えばトリエチルアミンが使用され
る。遊離酸の形のクロロセフアドロキシルは適切な塩基
又は酸との反応に依つて薬理学的に許容し得るカルボン
酸あるいは酸付加塩に転化させ得る。
単離に通常使用されている方法に依つて反応溶液から回
収し得る。従つて、所望の酸が溶液から沈降する迄、反
応混合物のpHを高い方に調節する事に依つて、生成物を
中性分子として回収することが可能である。好ましくは
非水性アミン塩基例えばトリエチルアミンが使用され
る。遊離酸の形のクロロセフアドロキシルは適切な塩基
又は酸との反応に依つて薬理学的に許容し得るカルボン
酸あるいは酸付加塩に転化させ得る。
本発明の好ましい実施態様によれば、実質上無水の非プ
ロトン性溶媒、好ましくはメチレンクロライド中で外か
ら加熱、好ましくは溶媒の還流温度に加熱して、７−ア
ミノデサセトキシセフアロスポラン酸はヘキサメチルジ
シラザンを用いてシリル化されて、その場で式 のジシリル化７−ADCAを形成する。
ロトン性溶媒、好ましくはメチレンクロライド中で外か
ら加熱、好ましくは溶媒の還流温度に加熱して、７−ア
ミノデサセトキシセフアロスポラン酸はヘキサメチルジ
シラザンを用いてシリル化されて、その場で式 のジシリル化７−ADCAを形成する。
ジシリル化７−ADCAは次に、同一溶液中（好ましくは−
10゜から＋10℃で）、好ましくはジオキサン溶媒化物の
形の、Ｄ（−）−α−アミノ−α−（３−クロロ−４−
ヒドロキシフエニル）アセチルクロライド・塩酸塩を用
いて酸受容体、好ましくはpKa≦７を持つた第三級アミ
ン塩基例えばジメチルアニリン、ピリジン、あるいはキ
ノリンの存在下で直接アシル化される。アシル化に続い
て、シリル化されているクロロセフアドロキシルのアシ
ル化生成物はC1−C4アルカノール、好ましくはメタノー
ル又はｎ−ブタノールを用いて処理されてシリル基を開
裂して、（付加的な過工程後）第３級アミン塩基、好
ましくはトリエチルアミンを用いて沈でんを生じさせる
等電点の中和に依つて生成物が回収される。
10゜から＋10℃で）、好ましくはジオキサン溶媒化物の
形の、Ｄ（−）−α−アミノ−α−（３−クロロ−４−
ヒドロキシフエニル）アセチルクロライド・塩酸塩を用
いて酸受容体、好ましくはpKa≦７を持つた第三級アミ
ン塩基例えばジメチルアニリン、ピリジン、あるいはキ
ノリンの存在下で直接アシル化される。アシル化に続い
て、シリル化されているクロロセフアドロキシルのアシ
ル化生成物はC1−C4アルカノール、好ましくはメタノー
ル又はｎ−ブタノールを用いて処理されてシリル基を開
裂して、（付加的な過工程後）第３級アミン塩基、好
ましくはトリエチルアミンを用いて沈でんを生じさせる
等電点の中和に依つて生成物が回収される。
通常のシリルハライド例えばトリメチルクロロシランの
代りにシリル剤としてヘキサメチルジシラザンを用いる
ことにより、酸ハライドの副生物の生成を無くし、そし
て、その結果、シリル化工程での酸受容体を使用する必
要を無くした。
代りにシリル剤としてヘキサメチルジシラザンを用いる
ことにより、酸ハライドの副生物の生成を無くし、そし
て、その結果、シリル化工程での酸受容体を使用する必
要を無くした。
反応媒体中にこの酸受容体があると、より不溶性の塩例
えばトリエチルアミン−HClが存在して後の回収工程を
邪魔する。従つてヘキサメチルジシラザンを使用するこ
とに依り、従来のトリメチルクロロシランによるシリル
化より、クロロセフアドロキシルのより高い収率が達成
可能である。
えばトリエチルアミン−HClが存在して後の回収工程を
邪魔する。従つてヘキサメチルジシラザンを使用するこ
とに依り、従来のトリメチルクロロシランによるシリル
化より、クロロセフアドロキシルのより高い収率が達成
可能である。
本発明の第二の態様は、医薬製剤に好適のセフアロスポ
リン抗生物質の安定な有効な形態であることが見出され
た新規な結晶１水化物の形態のクロロセフアドロキシル
を提供する。
リン抗生物質の安定な有効な形態であることが見出され
た新規な結晶１水化物の形態のクロロセフアドロキシル
を提供する。
本発明の結晶クロロセフアドロキシル１水化物は、本質
上、次のＸ線回折特性を示す： Ｘ線回折特性の測定方法の詳細は次の通りである。２cm
2及び厚さ1mmの平らな試料をＸ線粉末自動回折計（Phil
lips PW−1050−70−輻射源CuK−α（1.54178Å））に
使用した。温度＝22℃。
上、次のＸ線回折特性を示す： Ｘ線回折特性の測定方法の詳細は次の通りである。２cm
2及び厚さ1mmの平らな試料をＸ線粉末自動回折計（Phil
lips PW−1050−70−輻射源CuK−α（1.54178Å））に
使用した。温度＝22℃。
極めて少量の結晶性弗化ナトリウムをある試料に混入し
て入れ、内部標準物質とした。更に、純粋なNaFの試料
を同一目的のために全操作を通して使用した。
て入れ、内部標準物質とした。更に、純粋なNaFの試料
を同一目的のために全操作を通して使用した。
フイルムはNorelcoデバイーシエラーフイルム読解器
で、0.05mm迄の回折環の位置の記録を読取つた。データ
はフイルムの収縮を補正し、格子面間隔（ｄ−間隔）は
補正したデータから算出した。すべての計算にはコンピ
ユータプログラム（P.Zugenmaierに依るXRAY）を使用し
た。得られたｄ−間隔データの精度は〜１％であつた。
で、0.05mm迄の回折環の位置の記録を読取つた。データ
はフイルムの収縮を補正し、格子面間隔（ｄ−間隔）は
補正したデータから算出した。すべての計算にはコンピ
ユータプログラム（P.Zugenmaierに依るXRAY）を使用し
た。得られたｄ−間隔データの精度は〜１％であつた。
すべてのフィルムの強度記録は、Joyce−Loeble Mark I
IIC記録式ミクロ濃度計（走査比5:1、0.1 O。Ｄ。ウエ
ツジ）を用いて得た。目盛り１−100の相対強度はバツ
クグランドの読みについて補正されているピーク強度を
用いてすべての認知し得る回折環に割付けた。
IIC記録式ミクロ濃度計（走査比5:1、0.1 O。Ｄ。ウエ
ツジ）を用いて得た。目盛り１−100の相対強度はバツ
クグランドの読みについて補正されているピーク強度を
用いてすべての認知し得る回折環に割付けた。
結晶１水化物生成物の一試料について赤外分析を行い、
試料（KBrデスクとして）のスペクトルを図１に示し
た。
試料（KBrデスクとして）のスペクトルを図１に示し
た。
本発明は更に、上記の結晶クロロセフアドロキシル１水
化物の製造方法であつて、 （ａ）不活性の実質上無水の非プロトン性溶媒中で７−
アミノデサセトキシセフアロスポラン酸をシリル化し； （ｂ）かくして得たシリル化した７−アミノデサセトキ
シセフアロスポラン酸を、不活性の実質上無水の非プロ
トン性溶媒中で、Ｄ（−）−α−アミノ−α−（３−ク
ロロ−４−ヒドロキシフエニル）アセチルクロライド塩
酸塩を用いてアシル化し； （ｃ）加水分解又はアルコーリシスに依り、このアシル
化生成物のシリル基を開裂させ；且つ （ｄ）下記の諸方法： （１）過剰のジメチルホルムアミド又はアセトニトリル
の共存下で、工程（ｃ）からの溶液のpHを高い方に調節
して７−〔Ｄ−α−アミノ−α−（３−クロロ−４−ヒ
ドロキシフエニル）アセトアミド〕−３−メチル−３−
セフエム−４−カルボン酸のジメチルホルムアミド又は
アセトニトリル溶媒化物を形成し；該溶媒化物を酸性に
した水又は酸性にした水とアセトニトリルとの混合物に
溶解し、且つ該酸性にしてある溶液のpHを高い方に調節
して所望の結晶性１水化物を沈殿させる； （２）過剰のジメチルホルムアミド又はアセトニトリル
の共存下で、工程（ｃ）からの溶液のpHを高い方に調節
して７−〔Ｄ−α−アミノ−α−（３−クロロ−４−ヒ
ドロキシフエニル）アセトアミド〕−３−メチル−３−
セフエム−４−カルボン酸のジメチルホルムアミド又は
アセトニトリル溶媒化物を形成し且つ該溶媒化物を水又
は部分的に水性の媒体と接触させて所望の結晶性１水化
物を沈殿させる；あるいは （３）工程（ｃ）からの溶液のpHを高い方に調節して７
−〔Ｄ−α−アミノ−α−（３−クロロ−４−ヒドロキ
シフエニル）アセトアミド〕−３−メチル−３−セフエ
ム−４−カルボン酸を形成し且つ該酸を水又は部分的に
水性の媒体と接触させて所望の１水化物の結晶化を行な
わせる； から選ばれた方法に依つて所望の１水化物生成物を形成
することを特徴とする上記の結晶クロロセフアドロキシ
ル１水化物の製造方法を提供する。
化物の製造方法であつて、 （ａ）不活性の実質上無水の非プロトン性溶媒中で７−
アミノデサセトキシセフアロスポラン酸をシリル化し； （ｂ）かくして得たシリル化した７−アミノデサセトキ
シセフアロスポラン酸を、不活性の実質上無水の非プロ
トン性溶媒中で、Ｄ（−）−α−アミノ−α−（３−ク
ロロ−４−ヒドロキシフエニル）アセチルクロライド塩
酸塩を用いてアシル化し； （ｃ）加水分解又はアルコーリシスに依り、このアシル
化生成物のシリル基を開裂させ；且つ （ｄ）下記の諸方法： （１）過剰のジメチルホルムアミド又はアセトニトリル
の共存下で、工程（ｃ）からの溶液のpHを高い方に調節
して７−〔Ｄ−α−アミノ−α−（３−クロロ−４−ヒ
ドロキシフエニル）アセトアミド〕−３−メチル−３−
セフエム−４−カルボン酸のジメチルホルムアミド又は
アセトニトリル溶媒化物を形成し；該溶媒化物を酸性に
した水又は酸性にした水とアセトニトリルとの混合物に
溶解し、且つ該酸性にしてある溶液のpHを高い方に調節
して所望の結晶性１水化物を沈殿させる； （２）過剰のジメチルホルムアミド又はアセトニトリル
の共存下で、工程（ｃ）からの溶液のpHを高い方に調節
して７−〔Ｄ−α−アミノ−α−（３−クロロ−４−ヒ
ドロキシフエニル）アセトアミド〕−３−メチル−３−
セフエム−４−カルボン酸のジメチルホルムアミド又は
アセトニトリル溶媒化物を形成し且つ該溶媒化物を水又
は部分的に水性の媒体と接触させて所望の結晶性１水化
物を沈殿させる；あるいは （３）工程（ｃ）からの溶液のpHを高い方に調節して７
−〔Ｄ−α−アミノ−α−（３−クロロ−４−ヒドロキ
シフエニル）アセトアミド〕−３−メチル−３−セフエ
ム−４−カルボン酸を形成し且つ該酸を水又は部分的に
水性の媒体と接触させて所望の１水化物の結晶化を行な
わせる； から選ばれた方法に依つて所望の１水化物生成物を形成
することを特徴とする上記の結晶クロロセフアドロキシ
ル１水化物の製造方法を提供する。
上記プロセスによる結晶クロロセフアドロキシル１水化
物の製造方法では、シリル化、アシル化及びシリル基開
裂工程は、クロロセフアドロキシル製造のための改良さ
れたアシル化方法に関連して先に記載されている様に実
施される。
物の製造方法では、シリル化、アシル化及びシリル基開
裂工程は、クロロセフアドロキシル製造のための改良さ
れたアシル化方法に関連して先に記載されている様に実
施される。
それに、所望の結晶１水化物はそれ以外のいくつかのル
ートのいずれによつても製造されよう。
ートのいずれによつても製造されよう。
その第一の方法では、ソルボリシス工程に続いて、クロ
ロセフアドロキシルの溶液を過剰のジメチルホルムアミ
ド又はアセトニトリルの共存下で、塩基性物質、例えば
第三級アミン例えばトリエチルアミンを用いて、クロロ
セフアドロキシルのジメチルホルムアミド又はアセトニ
トリル溶媒化物が溶液から沈殿する迄、中和する。溶媒
化物は次に捕集して（好ましくは乾燥せずに）洗浄して
結晶性物質とする。クロロセフアドロキシル・ジメチル
ホルムアミド又はアセトニトリル溶媒化物は、溶媒化物
を酸性にした水又は酸性にした水とアセトニトリルとの
混合物中に溶解し、そして次に酸性にしてある溶液を中
和して１水化物生成物を沈殿させることに依り、所望の
クロロセフアドロキシル１水化物に変換し得る。
ロセフアドロキシルの溶液を過剰のジメチルホルムアミ
ド又はアセトニトリルの共存下で、塩基性物質、例えば
第三級アミン例えばトリエチルアミンを用いて、クロロ
セフアドロキシルのジメチルホルムアミド又はアセトニ
トリル溶媒化物が溶液から沈殿する迄、中和する。溶媒
化物は次に捕集して（好ましくは乾燥せずに）洗浄して
結晶性物質とする。クロロセフアドロキシル・ジメチル
ホルムアミド又はアセトニトリル溶媒化物は、溶媒化物
を酸性にした水又は酸性にした水とアセトニトリルとの
混合物中に溶解し、そして次に酸性にしてある溶液を中
和して１水化物生成物を沈殿させることに依り、所望の
クロロセフアドロキシル１水化物に変換し得る。
クロロセフアドロキシル・ジメチルホルムアミド又はア
セトニトリル溶媒化物の溶解は約２−2.4のpHで起り、
このpHは水又はアセトニトリル−水混合物と溶媒化物と
の混合物に鉱酸例えばHClを添加することに依つて達成
出来る。固体不純物はプロセスのこの段階で、活性炭及
び／又は過助剤で処理して後、酸性にした溶液を過
することに依つて除去し得る。
セトニトリル溶媒化物の溶解は約２−2.4のpHで起り、
このpHは水又はアセトニトリル−水混合物と溶媒化物と
の混合物に鉱酸例えばHClを添加することに依つて達成
出来る。固体不純物はプロセスのこの段階で、活性炭及
び／又は過助剤で処理して後、酸性にした溶液を過
することに依つて除去し得る。
酸性にしてある溶液は次に、好ましくは攪拌して、そし
て約35−60℃に加温して、適当な塩基、例えば脂肪族第
三級アミン例えばトリエチルアミンの添加に依り中和さ
せて、溶液のpHをクロロセフアドロキシル１水化物が溶
液から結晶化する点に高める。
て約35−60℃に加温して、適当な塩基、例えば脂肪族第
三級アミン例えばトリエチルアミンの添加に依り中和さ
せて、溶液のpHをクロロセフアドロキシル１水化物が溶
液から結晶化する点に高める。
中和時に負溶媒（沈殿剤）としてアセトニトリルを好ま
しくは溶液に添加して所望生成物の最高回収率を達成す
る。所望の１水化物の種（たね）結晶を用いて最終中和
段階に先立ち及び／又は同段階中に溶液の種形成をする
ことに依つても収率は改善される。
しくは溶液に添加して所望生成物の最高回収率を達成す
る。所望の１水化物の種（たね）結晶を用いて最終中和
段階に先立ち及び／又は同段階中に溶液の種形成をする
ことに依つても収率は改善される。
上のプロセスで、結晶クロロセフアドロキシル１水化物
を製造する第二の方法は、上述の通りにクロロセフアド
ロキシル・ジメチルホルムアミド又はアセトニトリル溶
媒化物を製造し、そして該溶媒化物を所望の１水化物が
溶媒系から結晶化する迄、水又は部分的に水性の媒体と
接触させることを伴う。
を製造する第二の方法は、上述の通りにクロロセフアド
ロキシル・ジメチルホルムアミド又はアセトニトリル溶
媒化物を製造し、そして該溶媒化物を所望の１水化物が
溶媒系から結晶化する迄、水又は部分的に水性の媒体と
接触させることを伴う。
クロロセフアドロキシル・ジメチルホルムアミド又はア
セトニトリル溶媒化物は水又は水と有機溶媒例えばアセ
トニトリル、アセトン、C1−C5アルカノール（メタノー
ル、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノー
ル、ｎ−ブタノール、アミルアルコール等）、又はその
混合物、との混合物中に溶解させる。有機溶媒は多くの
不純物を吸収し、より純粋な最終生成物を生ずるので部
分的に水性の有機溶媒系の使用が好ましい。
セトニトリル溶媒化物は水又は水と有機溶媒例えばアセ
トニトリル、アセトン、C1−C5アルカノール（メタノー
ル、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノー
ル、ｎ−ブタノール、アミルアルコール等）、又はその
混合物、との混合物中に溶解させる。有機溶媒は多くの
不純物を吸収し、より純粋な最終生成物を生ずるので部
分的に水性の有機溶媒系の使用が好ましい。
水及び有機溶剤の混合物が使用される時には、有害な影
響を与えること無く広い範囲にわたつて溶媒成分の比率
を変えることが可能である。いくつかの部分的に水性の
溶媒系については好ましい溶媒比が求められており、次
の通りである： 水：アセトン （1:3）（v/v） 水：イソプロパノール （1:3）（v/v） 水：アセトニトリル （1:3）（v/v） 水: n−ブタノール （1:1）（v/v） 水−アセトニトリル系については、（好ましくは溶媒化
物の可溶化後）ｎ−ブタノールを添加して、結晶化時に
溶媒系を単一の均質相のまゝにしておくのが好ましい。
好ましくは、充分なｎ−ブタノールをこの結晶化系に加
えて水−アセトニトリル:n−ブタノール（1:2:1）（v/
v）の最終溶媒比に到達させる。
響を与えること無く広い範囲にわたつて溶媒成分の比率
を変えることが可能である。いくつかの部分的に水性の
溶媒系については好ましい溶媒比が求められており、次
の通りである： 水：アセトン （1:3）（v/v） 水：イソプロパノール （1:3）（v/v） 水：アセトニトリル （1:3）（v/v） 水: n−ブタノール （1:1）（v/v） 水−アセトニトリル系については、（好ましくは溶媒化
物の可溶化後）ｎ−ブタノールを添加して、結晶化時に
溶媒系を単一の均質相のまゝにしておくのが好ましい。
好ましくは、充分なｎ−ブタノールをこの結晶化系に加
えて水−アセトニトリル:n−ブタノール（1:2:1）（v/
v）の最終溶媒比に到達させる。
水性又は部分的に水性の結晶化媒体中の溶媒化物の濃度
は臨界的では無い。然し、最良の結果は、溶液１当り
で約400と800gの間の濃度を用いた時に得られた。溶媒
化物は好ましくは溶媒系に少し宛そしてある時間の間
（この時間は使用される溶媒化物の量によつて変り、数
分乃至数時間である）攪拌を行いつつ添加する。
は臨界的では無い。然し、最良の結果は、溶液１当り
で約400と800gの間の濃度を用いた時に得られた。溶媒
化物は好ましくは溶媒系に少し宛そしてある時間の間
（この時間は使用される溶媒化物の量によつて変り、数
分乃至数時間である）攪拌を行いつつ添加する。
結晶化は広い温度範囲、即ち室温から溶媒系の沸点迄に
わたり実施可能である。良好な結果は、約35°−60℃、
最も好ましくは40°−45℃の温度範囲で得られる。
わたり実施可能である。良好な結果は、約35°−60℃、
最も好ましくは40°−45℃の温度範囲で得られる。
１水化物の収率は、ジメチルホルムアミド又はアセトニ
トリル溶媒化物の溶液にクロロセフアドロキシル１水化
物の種結晶を用いて種形成させることに依つて改善され
る。
トリル溶媒化物の溶液にクロロセフアドロキシル１水化
物の種結晶を用いて種形成させることに依つて改善され
る。
上のプロセスで所望の１水化物を製造する第三の方法
は、（ａ）上述の様に、シリル化（した）クロロセフア
ドロキシルを製造して、加水分解又はアルコーリシスに
依つてシリル保護基を開裂させ、（ｂ）開裂工程からの
溶液をクロロセフアドロキシルの等電点（〜pH5.7−5.
8）へと、適当な塩基、好ましくは脂肪族第三級アミン
例えばトリエチルアミンを用いて中和して、不純又は一
次品質のクロロセフアドロキシルを沈殿させ、且つ
（ｃ）該不純のクロロセフアドロキシルを、クロロセフ
アドロキシル１水化物が溶液から結晶化する迄、水又は
水と適当な有機溶媒、好ましくはアセトニトリル、アセ
トン、C1−C5アルカノール（例えばメタノール、エタノ
ール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタ
ノール、アミルアルコール等）又はその混合物、との混
合物と接触させる諸工程より成る。
は、（ａ）上述の様に、シリル化（した）クロロセフア
ドロキシルを製造して、加水分解又はアルコーリシスに
依つてシリル保護基を開裂させ、（ｂ）開裂工程からの
溶液をクロロセフアドロキシルの等電点（〜pH5.7−5.
8）へと、適当な塩基、好ましくは脂肪族第三級アミン
例えばトリエチルアミンを用いて中和して、不純又は一
次品質のクロロセフアドロキシルを沈殿させ、且つ
（ｃ）該不純のクロロセフアドロキシルを、クロロセフ
アドロキシル１水化物が溶液から結晶化する迄、水又は
水と適当な有機溶媒、好ましくはアセトニトリル、アセ
トン、C1−C5アルカノール（例えばメタノール、エタノ
ール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタ
ノール、アミルアルコール等）又はその混合物、との混
合物と接触させる諸工程より成る。
不純又は一次品質（無定形）クロロセフアドロキシルを
形成するクロロセフアドロキシル溶液の中和は室温で攪
拌されている溶液に塩基を徐々に添加することに依つて
都合良く実施出来る。不純のクロロセフアドロキシルは
次に、クロロセフアドロキシル・ジメチルホルムアルド
又はアセトニトリル溶媒化物について上述したのと同様
な方法で結晶化させることが可能である。ジメチルホル
ムアミド又はアセトニトリル溶媒化物結晶化方法の場合
には、最も好ましい溶媒系は水：アセトニトリル:n−ブ
タノール（1:2:1）（v/v）である。
形成するクロロセフアドロキシル溶液の中和は室温で攪
拌されている溶液に塩基を徐々に添加することに依つて
都合良く実施出来る。不純のクロロセフアドロキシルは
次に、クロロセフアドロキシル・ジメチルホルムアルド
又はアセトニトリル溶媒化物について上述したのと同様
な方法で結晶化させることが可能である。ジメチルホル
ムアミド又はアセトニトリル溶媒化物結晶化方法の場合
には、最も好ましい溶媒系は水：アセトニトリル:n−ブ
タノール（1:2:1）（v/v）である。
本発明の最も好ましい態様は、 （ａ）７−〔Ｄ−α−アミノ−α−（３−クロロ−４−
ヒドロキシフエニル）アセトアミド〕−３−メチル−３
−セフエム−４−カルボン酸のジメチルホルムアミド又
はアセトニトリル溶媒化物を酸性にした水又は酸性にし
た水とアセトニトリルとの混合物に溶解し；かつ該酸性
にした溶液のpHを、溶液から所望の１水化物が結晶化す
る迄、高い方に調節する；又は （ｂ）７−〔Ｄ−α−アミノ−α−（３−クロロ−４−
ヒドロキシフエニル）アセトアミド〕−３−メチル−３
−セフエム−４−カルボン酸又はそのジメチルホルムア
ミド又はアセトニトリル溶媒化物を、所望の１水化物が
溶液から結晶化する迄、水又は部分的に水性の媒体と接
触させる； 工程に依る、クロロセフアドキシル・ジメチルホルムア
ミド又はアセトニトリル溶媒化物あるいは不純の（一次
品質の）クロロセフアドロキシルからの、結晶クロロセ
フアドロキシル１水化物の製造方法である。
ヒドロキシフエニル）アセトアミド〕−３−メチル−３
−セフエム−４−カルボン酸のジメチルホルムアミド又
はアセトニトリル溶媒化物を酸性にした水又は酸性にし
た水とアセトニトリルとの混合物に溶解し；かつ該酸性
にした溶液のpHを、溶液から所望の１水化物が結晶化す
る迄、高い方に調節する；又は （ｂ）７−〔Ｄ−α−アミノ−α−（３−クロロ−４−
ヒドロキシフエニル）アセトアミド〕−３−メチル−３
−セフエム−４−カルボン酸又はそのジメチルホルムア
ミド又はアセトニトリル溶媒化物を、所望の１水化物が
溶液から結晶化する迄、水又は部分的に水性の媒体と接
触させる； 工程に依る、クロロセフアドキシル・ジメチルホルムア
ミド又はアセトニトリル溶媒化物あるいは不純の（一次
品質の）クロロセフアドロキシルからの、結晶クロロセ
フアドロキシル１水化物の製造方法である。
上のプロセスで使用されるジメチルホルムアミド又はア
セトニトリル溶媒化物及びクロロセフアドロキシル出発
物質は、本発明に記載された方法に依るかあるいは他の
公知の方法、例えば米国特許第3,489,751号及び第3,98
5,741号に開示された方法に依り製造しても良い。
セトニトリル溶媒化物及びクロロセフアドロキシル出発
物質は、本発明に記載された方法に依るかあるいは他の
公知の方法、例えば米国特許第3,489,751号及び第3,98
5,741号に開示された方法に依り製造しても良い。
上のプロセスでのクロロセフアドロキシル１水化物の形
成のための好ましい諸条件は先に開示れた総括的反応ス
キーム、即ちシリル化、アシル化及び１水化物製造の組
合わせ工程、に関連して上述したものと同じである。
成のための好ましい諸条件は先に開示れた総括的反応ス
キーム、即ちシリル化、アシル化及び１水化物製造の組
合わせ工程、に関連して上述したものと同じである。
上述の好ましい反応条件を用いることに依つて、本発明
は、卓越した収率での一次品質のクロロセフアドロキシ
ルの製造及び該クロロセフアドロキシル又はそのジメチ
ルホルムアミド又はアセトニトリル溶媒化物を約85％迄
の活性収率でクロロセフアドロキシル１水化物への引続
いての変換を可能にしている。
は、卓越した収率での一次品質のクロロセフアドロキシ
ルの製造及び該クロロセフアドロキシル又はそのジメチ
ルホルムアミド又はアセトニトリル溶媒化物を約85％迄
の活性収率でクロロセフアドロキシル１水化物への引続
いての変換を可能にしている。
上の諸方法のいずれかによつて製造された結晶１水化物
は従来の方法、例えば過及びつづいての洗浄、乾燥に
依つて回収出来、そして様々の細菌性疾病と戦う剤生物
治療での用途に対する医薬製剤に調製出来る。かゝる
（例えばカプセル又は錠剤）の処方例は無定形のクロロ
セフアドロキシルについての米国特許第3,489,751号及
び、第3,985,741号に記載されている。
は従来の方法、例えば過及びつづいての洗浄、乾燥に
依つて回収出来、そして様々の細菌性疾病と戦う剤生物
治療での用途に対する医薬製剤に調製出来る。かゝる
（例えばカプセル又は錠剤）の処方例は無定形のクロロ
セフアドロキシルについての米国特許第3,489,751号及
び、第3,985,741号に記載されている。
従つて本発明は、結晶クロロセフアドロキシル１水化物
と適当な不活性の薬理学的に許容し得る担体又は稀釈剤
とから成る医薬組成物、最も好ましくは経口投与に適す
る医薬組成物を包含する。
と適当な不活性の薬理学的に許容し得る担体又は稀釈剤
とから成る医薬組成物、最も好ましくは経口投与に適す
る医薬組成物を包含する。
本発明は更に、対象客体に本明細書中で定義される様な
結晶クロロセフアドロキシル１水化物の有効な用量又は
先に定義された様な医薬組成物を投与することを特徴と
するグラム陽性又はグラム陰性微生物によつてひき起さ
れた疾病について人又は他の動物種（例えば哺乳類）の
治療方法を包含する。
結晶クロロセフアドロキシル１水化物の有効な用量又は
先に定義された様な医薬組成物を投与することを特徴と
するグラム陽性又はグラム陰性微生物によつてひき起さ
れた疾病について人又は他の動物種（例えば哺乳類）の
治療方法を包含する。
〈実施例〉 以下の実施例は本発明の説明、例示のために示した。温
度はすべて摂氏の度で示す。７−アミノデサセトキシセ
フアロスポラン酸は７−ADCAと、トリエチルアミンはTE
Aと、ジメチルアニリンはDMAと、そしてジメチルホルム
アミドはDMFと略字を用いる。
度はすべて摂氏の度で示す。７−アミノデサセトキシセ
フアロスポラン酸は７−ADCAと、トリエチルアミンはTE
Aと、ジメチルアニリンはDMAと、そしてジメチルホルム
アミドはDMFと略字を用いる。
出発物質の製造法 製造法１ Ｄ（−）クロロ−３−ヒドロキシ−４−フエニルグリシ
ンの製造法 試薬 Ｄ（−）ｐ−ヒドロキシルフエニルグリシン10Kg（60モ
ル） 酢酸 228l 塩化水素酸（ガス） 6.25Kg スルフリルクロライド 8.1Kg（60モル） メチレンクロライド 100l ソーダ溶液400g/l 3l アセトン 15l 方法 酢酸200l中のＤ（−）ｐ−ヒドロキシフエニルグリシン
の10Kgの懸濁液を60℃に加熱した。（大約60分間にわた
り）6.25Kgの塩化水素酸をバブルさせることに依りハイ
ドロクロレート（hydrochorate）を形成させた;28lの酢
酸中の8.1Kgのスルフリルクロライドの溶液を次に得ら
れた溶液に加え、65−70℃に90分間保つた。溶液を低圧
下で脱気し、20℃に冷して１晩攪拌した。固体を捕集
し、メチレンクロライド中に２回懸濁させて洗浄した。
これを真空中40℃で乾燥した。
ンの製造法 試薬 Ｄ（−）ｐ−ヒドロキシルフエニルグリシン10Kg（60モ
ル） 酢酸 228l 塩化水素酸（ガス） 6.25Kg スルフリルクロライド 8.1Kg（60モル） メチレンクロライド 100l ソーダ溶液400g/l 3l アセトン 15l 方法 酢酸200l中のＤ（−）ｐ−ヒドロキシフエニルグリシン
の10Kgの懸濁液を60℃に加熱した。（大約60分間にわた
り）6.25Kgの塩化水素酸をバブルさせることに依りハイ
ドロクロレート（hydrochorate）を形成させた;28lの酢
酸中の8.1Kgのスルフリルクロライドの溶液を次に得ら
れた溶液に加え、65−70℃に90分間保つた。溶液を低圧
下で脱気し、20℃に冷して１晩攪拌した。固体を捕集
し、メチレンクロライド中に２回懸濁させて洗浄した。
これを真空中40℃で乾燥した。
得られたクロロ−３−ヒドロキシ−４−フエニルグリシ
ン・ハイドロクロレート＝13Kg。
ン・ハイドロクロレート＝13Kg。
130lの水にハイドロクロレートを懸濁させて、攪拌しつ
つ30分間混合物を40℃とした。20℃に冷却して400g/lの
ソーダの溶液（大略3l）を添加してpHを1.4に調節し
た。２時間、＋５℃で攪拌し、過し、そして固体を３
回蒸留水で洗浄し、（母液中にはイオン化し得る塩素は
無い）、次に大約15lのアセトンで洗い、60℃で乾燥し
た。Frewitt装置で配合してH2O（KF）≦0.1％に乾燥し
た。
つ30分間混合物を40℃とした。20℃に冷却して400g/lの
ソーダの溶液（大略3l）を添加してpHを1.4に調節し
た。２時間、＋５℃で攪拌し、過し、そして固体を３
回蒸留水で洗浄し、（母液中にはイオン化し得る塩素は
無い）、次に大約15lのアセトンで洗い、60℃で乾燥し
た。Frewitt装置で配合してH2O（KF）≦0.1％に乾燥し
た。
得られたクロロ−３−ヒドロキシ−４−フエニルグリシ
ンの重量＝8.1Kg（67％収率）。
ンの重量＝8.1Kg（67％収率）。
製造法２ Ｄ（−）クロロ−３−ヒドロキシ−４−フエニルグリシ
ンクロライド・塩酸（塩）の製造法 試薬 Ｄ（−）クロロ−３−ヒドロキシ−４−フエニルグリシ
ン 50g（0.248モル） ジオキサン 400ml（＋洗浄） ホスゲン 60g （0.60モル） 塩化水素酸（ガス） 190g（5.2モル） メチレンクロライド 洗浄用の量 方法 （モレキユラー・シーブ上、KF＜0.05％に乾燥した）無
水ジオキサンの410ml、次に（5mmHg/80℃;KF＜0.1％恒
量に乾燥し、そして200メツシユのシーブにかけた）無
水のＤ（−）クロロ−３−ヒドロキシ−４−フエニルグ
リシンの50gを１の反応器に入れた。攪拌しつつ20分
間に60.0gのホスゲンを通した〔20℃の当初温度はホス
ゲンの通過を始めた点で35℃に上昇し、一方固体の変態
があり（攪拌が困難となる）、その後は温度は下る傾向
である〕。必要量のホスゲンを添加した時に、混合物を
70℃に加熱した。温度が60−65℃に達した時、結晶化物
質が溶液中に生じた。10分間70℃で加熱して、加熱を止
め外熱を加えること無く、（過剰のホスゲンを脱離）、
溶液を250mlの容積に濃縮した；（濃縮の終りでは温度
は25℃に近かつた）。溶液を８−10℃に冷却して、塩化
水素酸を出来る限り迅速に通して温度を28−30℃に維持
した。（添加した塩化水素酸の量は大過剰に相当し；反
応は大略化学量論量即ち２モルを通す迄は発熱的であ
る；次いで温度は再び低下する傾向があり、そして20−
25℃の温度が保たれる。）約半分の塩化水素酸を通した
時に、溶液に種を入れて一晩20℃で攪拌した。クロライ
ドのハイドロクロレートは次の日に過して、常圧空気
との接触を防止した。これを無水のジオキサンで１回、
無水のメチレンクロライドで２回洗浄した。大気温度で
真空中で乾燥してモノ−オキサン溶媒物として73g（8
5％）の題記生成物を得た。
ンクロライド・塩酸（塩）の製造法 試薬 Ｄ（−）クロロ−３−ヒドロキシ−４−フエニルグリシ
ン 50g（0.248モル） ジオキサン 400ml（＋洗浄） ホスゲン 60g （0.60モル） 塩化水素酸（ガス） 190g（5.2モル） メチレンクロライド 洗浄用の量 方法 （モレキユラー・シーブ上、KF＜0.05％に乾燥した）無
水ジオキサンの410ml、次に（5mmHg/80℃;KF＜0.1％恒
量に乾燥し、そして200メツシユのシーブにかけた）無
水のＤ（−）クロロ−３−ヒドロキシ−４−フエニルグ
リシンの50gを１の反応器に入れた。攪拌しつつ20分
間に60.0gのホスゲンを通した〔20℃の当初温度はホス
ゲンの通過を始めた点で35℃に上昇し、一方固体の変態
があり（攪拌が困難となる）、その後は温度は下る傾向
である〕。必要量のホスゲンを添加した時に、混合物を
70℃に加熱した。温度が60−65℃に達した時、結晶化物
質が溶液中に生じた。10分間70℃で加熱して、加熱を止
め外熱を加えること無く、（過剰のホスゲンを脱離）、
溶液を250mlの容積に濃縮した；（濃縮の終りでは温度
は25℃に近かつた）。溶液を８−10℃に冷却して、塩化
水素酸を出来る限り迅速に通して温度を28−30℃に維持
した。（添加した塩化水素酸の量は大過剰に相当し；反
応は大略化学量論量即ち２モルを通す迄は発熱的であ
る；次いで温度は再び低下する傾向があり、そして20−
25℃の温度が保たれる。）約半分の塩化水素酸を通した
時に、溶液に種を入れて一晩20℃で攪拌した。クロライ
ドのハイドロクロレートは次の日に過して、常圧空気
との接触を防止した。これを無水のジオキサンで１回、
無水のメチレンクロライドで２回洗浄した。大気温度で
真空中で乾燥してモノ−オキサン溶媒物として73g（8
5％）の題記生成物を得た。
実施例1. クロロセフアドロキシル１水化物 A.クロロセフアドロキシル・アセトニトリル溶媒化物 試薬 ７−ADCA 7.2Kg（33.6モル） メチレンクロライド（K.F.＜0.1％）180.0l
トリメチルクロロシラン（TMCS） 9.0l （71.0モル） N8N−ジメチルアニリン（DMA） 4.35l（34.3モル） トリエチルアミン（TEA） 23.4l N8N−ジメチルアニリン・塩酸（塩） （メチレンクロライド溶液376g/l） 4.24l（10.1モル） クロロ−３−ヒドロキシ−４−フエニル グリシンクロライド・塩酸（塩）・ジオキ サン溶媒化物（純度53.8％） 17.0Kg（34.3モル） メタノール 3.4l アセトニトリル 107.0l 市水 51.0l 方法 500lのガラスライニング反応器に150lの無水のメチレン
クロライド（KF＜0.1％）及び7.2Kgの７−ADCAを入れ
た。攪拌している懸濁液に9.0lのTMCS及び4.35lのDMAを
加え、次に温度を20−25℃に保つて15分間かけて9.4lの
TEAを加えた。混合物を20℃で１時間攪拌して、−10℃
に冷却した。
トリメチルクロロシラン（TMCS） 9.0l （71.0モル） N8N−ジメチルアニリン（DMA） 4.35l（34.3モル） トリエチルアミン（TEA） 23.4l N8N−ジメチルアニリン・塩酸（塩） （メチレンクロライド溶液376g/l） 4.24l（10.1モル） クロロ−３−ヒドロキシ−４−フエニル グリシンクロライド・塩酸（塩）・ジオキ サン溶媒化物（純度53.8％） 17.0Kg（34.3モル） メタノール 3.4l アセトニトリル 107.0l 市水 51.0l 方法 500lのガラスライニング反応器に150lの無水のメチレン
クロライド（KF＜0.1％）及び7.2Kgの７−ADCAを入れ
た。攪拌している懸濁液に9.0lのTMCS及び4.35lのDMAを
加え、次に温度を20−25℃に保つて15分間かけて9.4lの
TEAを加えた。混合物を20℃で１時間攪拌して、−10℃
に冷却した。
次にDMA・HClの376g/lメチレンクロライド溶液の4.24l
を加え、ついで（温度を−12℃と−８℃の間に保つて）
１時間かけて、Ｄ（−）クロロ−３−ヒドロキシ−４−
フエニルグリシンクロライド・塩酸（塩）・ジオキサン
溶媒化物（純度53.8％）の17Kgを10に分割して加えた。
混合物を２時間、−10℃で攪拌して、10分間かけて10l
のメタノールを加え、次に48lの水道水を（充分攪拌し
つつ）加えた。混合物を15分間（温度０℃〜５℃）で攪
拌して、TEA（9.0l）の添加によつてpHを2.3に調整し
た。水溶液を分離して、15lのメチレンクロライドで２
回洗浄した。次に80lのアセトニトリルを加えてTEA（5.
0l）の添加に依り、pHを5.0に調整した。溶液に種を加
えて１晩＋10℃で攪拌した。固体を捕集し、15lのアセ
トニトリル−水（8:2）及び15lのアセトニトリルで洗浄
し、次に40℃で乾燥して11.0Kg（７−ADCAから74％の収
量）の題記化合物を得た。
を加え、ついで（温度を−12℃と−８℃の間に保つて）
１時間かけて、Ｄ（−）クロロ−３−ヒドロキシ−４−
フエニルグリシンクロライド・塩酸（塩）・ジオキサン
溶媒化物（純度53.8％）の17Kgを10に分割して加えた。
混合物を２時間、−10℃で攪拌して、10分間かけて10l
のメタノールを加え、次に48lの水道水を（充分攪拌し
つつ）加えた。混合物を15分間（温度０℃〜５℃）で攪
拌して、TEA（9.0l）の添加によつてpHを2.3に調整し
た。水溶液を分離して、15lのメチレンクロライドで２
回洗浄した。次に80lのアセトニトリルを加えてTEA（5.
0l）の添加に依り、pHを5.0に調整した。溶液に種を加
えて１晩＋10℃で攪拌した。固体を捕集し、15lのアセ
トニトリル−水（8:2）及び15lのアセトニトリルで洗浄
し、次に40℃で乾燥して11.0Kg（７−ADCAから74％の収
量）の題記化合物を得た。
B.クロロセフアドロキシル・アセトニトリル溶媒化物の
精製 試薬 クロロセフアドロキシル・アセトニトリル溶媒化物（粗
製） 21.0Kg 水道水 115 l 33％HCl 5.2 l 木炭 1.5Kg アセトニトリル 250 l トリエチルアミン（TEA） 8.7 l セライト 充分量 方法 粗製クロロセフアドロキシル・アセトニトリル溶媒化物
（21Kg）を100lの水道水中で攪拌して、B3％HClの5.2l
を添加してpHを0.8〜0.9に調節した。この溶液に、1.5K
gの木炭を加え、混合物を30分間攪拌してセライト・パ
ツドで過した。（過）溶液及び洗浄水（10l）を250
lのガラスライニング反応器に入れ、200lのアセトニト
リルを加え、TEA（3.5l）を添加してpHを2.5に調節し
た。溶液に種を加え、40〜45℃に加熱して、TEA（5.2
l）を添加してpHを5.2に調節した。混合物を１時間、40
℃で攪拌し、10℃に冷却して、10℃で攪拌しつつ１晩静
置した。固体を捕集し、30lのアセトニトリル−水（1:
2）及び次に30lのアセトニトリルで洗浄し、そして40℃
で乾燥して、16.6Kg（79％）の精製題記化合物を得た。
精製 試薬 クロロセフアドロキシル・アセトニトリル溶媒化物（粗
製） 21.0Kg 水道水 115 l 33％HCl 5.2 l 木炭 1.5Kg アセトニトリル 250 l トリエチルアミン（TEA） 8.7 l セライト 充分量 方法 粗製クロロセフアドロキシル・アセトニトリル溶媒化物
（21Kg）を100lの水道水中で攪拌して、B3％HClの5.2l
を添加してpHを0.8〜0.9に調節した。この溶液に、1.5K
gの木炭を加え、混合物を30分間攪拌してセライト・パ
ツドで過した。（過）溶液及び洗浄水（10l）を250
lのガラスライニング反応器に入れ、200lのアセトニト
リルを加え、TEA（3.5l）を添加してpHを2.5に調節し
た。溶液に種を加え、40〜45℃に加熱して、TEA（5.2
l）を添加してpHを5.2に調節した。混合物を１時間、40
℃で攪拌し、10℃に冷却して、10℃で攪拌しつつ１晩静
置した。固体を捕集し、30lのアセトニトリル−水（1:
2）及び次に30lのアセトニトリルで洗浄し、そして40℃
で乾燥して、16.6Kg（79％）の精製題記化合物を得た。
C.クロロセフアドロキシル１水化物 試薬 精製クロロセフアドロキシル・アセトニトリル溶媒化物 6.85Kg 水 73.0 l 33％HCl 1.7 l 木炭 0.7 Kg トリエチルアミン（TEA） 2.8 l セライト 充分量 方法 精製したクロロセフアドロキシル・アセトニトリル溶媒
化物（6.85Kg）を50lの水中で攪拌して、33％HClの1.7l
を加えてpHを0.8−0.9に調節した。木炭（0.7Kg）を加
えて、混合物を30分間攪拌してセライト・パツドで過
した。（過）溶液及び洗浄水（5l）を100lのガラスラ
イニング反応器に移して40℃に加熱した。TEA（1.24l）
を添加してpHを1.6〜1.8に調節して、溶液にクロロセフ
アドロキシル１水化物の種を加えた。混合物を40℃で11
/2時間攪拌して、TEA（1.56l）を加えてpHを4.0に調節
した。懸濁液をゆつくりと20℃に冷やして次に＋５℃で
２時間攪拌した。固体を捕集し、6lの水で３回洗い、40
℃で乾燥して、5.35Kg（86％）の題記化合物を得た。
化物（6.85Kg）を50lの水中で攪拌して、33％HClの1.7l
を加えてpHを0.8−0.9に調節した。木炭（0.7Kg）を加
えて、混合物を30分間攪拌してセライト・パツドで過
した。（過）溶液及び洗浄水（5l）を100lのガラスラ
イニング反応器に移して40℃に加熱した。TEA（1.24l）
を添加してpHを1.6〜1.8に調節して、溶液にクロロセフ
アドロキシル１水化物の種を加えた。混合物を40℃で11
/2時間攪拌して、TEA（1.56l）を加えてpHを4.0に調節
した。懸濁液をゆつくりと20℃に冷やして次に＋５℃で
２時間攪拌した。固体を捕集し、6lの水で３回洗い、40
℃で乾燥して、5.35Kg（86％）の題記化合物を得た。
実施例２ クロロセフアドロキシル１水化物（種を加えない製造法
の例） 精製したクロロアセドロキシル・アセトニトリル溶媒化
物（352g）を2.8lの水中に懸濁させて、36％HClを加え
て0.9のpHにした（すべての物質は溶液中に入る）。溶
液を36.0gの木炭と11/2時間攪拌して、混合物をセライ
ト・パツドで過した。得られた溶液を40℃に加熱し、
トリエチルアミンの添加でpHを1.8に調節した。この時
点で種を加えなくともクロロセフアドロキシル１水化物
の結晶が形成し始めた。混合物のpHを次にトリエチルア
ミンを用いて4.0に調節し、更に２時間５℃で懸濁液を
攪拌した。結晶性のクロロセフアドロキシル１水化物を
捕集し、水で３回洗浄して45℃で乾燥し、295.5gの題記
化合物を得た。IRスペクトルは実質上図１に示したもの
であり、実施例１によつて製造された試料について得ら
れたものと同一であつた。
の例） 精製したクロロアセドロキシル・アセトニトリル溶媒化
物（352g）を2.8lの水中に懸濁させて、36％HClを加え
て0.9のpHにした（すべての物質は溶液中に入る）。溶
液を36.0gの木炭と11/2時間攪拌して、混合物をセライ
ト・パツドで過した。得られた溶液を40℃に加熱し、
トリエチルアミンの添加でpHを1.8に調節した。この時
点で種を加えなくともクロロセフアドロキシル１水化物
の結晶が形成し始めた。混合物のpHを次にトリエチルア
ミンを用いて4.0に調節し、更に２時間５℃で懸濁液を
攪拌した。結晶性のクロロセフアドロキシル１水化物を
捕集し、水で３回洗浄して45℃で乾燥し、295.5gの題記
化合物を得た。IRスペクトルは実質上図１に示したもの
であり、実施例１によつて製造された試料について得ら
れたものと同一であつた。
本発明のクロロセファドロキシル１水化物はその化学構
造が最も類似する１水化物即ち、セファドキシル１水化
物、に比べて顕著に安定な水性懸濁液を形成することが
明らかにされた。本発明のクロロセファドロキシル１水
化物のこの安定性はこの類似するセファドキシル１水化
物からは全く予測できなかった驚くべきものである。本
発明のクロロセファドロキシル１水化物のこの顕著な安
定性を示すためにクロロセファドロキシル１水化物とセ
ファドキシル１水化物との比較例を以下に示す。
造が最も類似する１水化物即ち、セファドキシル１水化
物、に比べて顕著に安定な水性懸濁液を形成することが
明らかにされた。本発明のクロロセファドロキシル１水
化物のこの安定性はこの類似するセファドキシル１水化
物からは全く予測できなかった驚くべきものである。本
発明のクロロセファドロキシル１水化物のこの顕著な安
定性を示すためにクロロセファドロキシル１水化物とセ
ファドキシル１水化物との比較例を以下に示す。
比較例 操作１ 500mlの熱湯蒸留水（80℃）中に600mgのニパジンＭ（me
thylparaben）及び0.112mgのニパゾール（propylparabe
n）と同時に2.625mgのガムトラガントを一定の攪拌条件
下で連続的に溶解させた。溶液を室温まで冷却させ、攪
拌しながら875gのサッカローズを加え、そして2.250gの
アプリコットオレンジの風味（NFA−1800）,1.012gのタ
ンジャリンの風味（NF−1580）及びココナッツの風味
（CIV.735134）を加えた。
thylparaben）及び0.112mgのニパゾール（propylparabe
n）と同時に2.625mgのガムトラガントを一定の攪拌条件
下で連続的に溶解させた。溶液を室温まで冷却させ、攪
拌しながら875gのサッカローズを加え、そして2.250gの
アプリコットオレンジの風味（NFA−1800）,1.012gのタ
ンジャリンの風味（NF−1580）及びココナッツの風味
（CIV.735134）を加えた。
この基剤に予め100メッシュのステンレススチール製ス
クリーンを通過させておいた159.232gのクロロセファド
ロキシル１水化物をくわえた。全体を攪拌器で15分間均
一化させた。750mlの量を得るために蒸留水を加え、全
量を15分間混合した。得られた懸濁液をストッパーで蓋
をされ且つ密閉されている透明な50mlのガラス瓶に細分
した。
クリーンを通過させておいた159.232gのクロロセファド
ロキシル１水化物をくわえた。全体を攪拌器で15分間均
一化させた。750mlの量を得るために蒸留水を加え、全
量を15分間混合した。得られた懸濁液をストッパーで蓋
をされ且つ密閉されている透明な50mlのガラス瓶に細分
した。
操作１ 実施例１と同じ操作を行い、クロロセファドロキシル１
水化物の代わりに159.570gのセファドキシル１水化物を
用いた。
水化物の代わりに159.570gのセファドキシル１水化物を
用いた。
安定性 両溶液をオーブン中で５℃及び30℃の温度でこれら２カ
月の間維持する次の安定化テストに供した。
月の間維持する次の安定化テストに供した。
活性化合物のg/懸濁液のｇとして表される次の結果を２
カ月後に得た。
カ月後に得た。
５℃ 37 ℃ ａ）クロロセファドロキシル１水化物 0.163 0.158 ｂ）セファドロキシル１水化物 0.163 0.135 結果 これらの結果は37℃に維持することによる力価の見掛け
上の損失は２か月後でクロロセファドロキシル１水化物
では２％より少ない。これに対して、セファドロキシル
１水化物でのそれは約20％であった。
上の損失は２か月後でクロロセファドロキシル１水化物
では２％より少ない。これに対して、セファドロキシル
１水化物でのそれは約20％であった。
添付図面、図１は本発明の方法で得たクロロセフアドロ
キシル１水化物（KBr錠）の固有の赤外スペクトルを示
す。
キシル１水化物（KBr錠）の固有の赤外スペクトルを示
す。
Claims (18)
- 【請求項１】次のＸ線回折特性： を本質的に示す結晶７−〔Ｄ−α−アミノ−α−（３−
クロロ−４−ヒドロキシフエニル）アセトアミド〕−３
−メチル−３−セフエム−４−カルボン酸１水化物。 - 【請求項２】次のＸ線回折特性： を本質的に示す結晶７−〔Ｄ−α−アミノ−α−（３−
クロロ−４−ヒドロキシフエニル）アセトアミド〕−３
−メチル−３−セフエム−４−カルボン酸１水化物の製
造方法であって、 （ａ）不活性の実質上無水の非プロトン性溶媒中で、７
−アミノデサセトキシセファロスポラン酸をシリル化
し； （ｂ）かくして得たシリル化した７−アミノ−デサセト
キシセファロスポラン酸を、不活性の実質上無水の非プ
ロトン性溶媒中、酸受容体の存在下、Ｄ（−）−α−ア
ミノ−α−（３−クロロ−４−ヒドロキシフエニル）ア
セチルクロライド・塩酸塩を用いてアシル化し； （ｃ）加水分解又はアルコーリシスによりアシル化生成
物のシリル基を開裂させ；且つ （ｄ）下記の諸方法； （１）過剰のジメチルホルムアミド又はアセトニトリル
の存在下で、工程（ｃ）からの溶液のpHを高い方に調節
して７−〔Ｄ−α−アミノ−α−（３−クロロ−４−ヒ
ドロキシフエニル）アセトアミド〕−３−メチル−３−
セフエム−４−カルボン酸のジメチルホルムアミド又は
アセトニトリル溶媒化物を形成させ； 該溶媒化物を酸性にした水に又は酸性にした水とアセト
ニトリルとの混合物に溶解させ、且つ該酸性にしてある
溶液のpHを高い方に調節して所望の結晶１水化物を沈澱
させる； （２）過剰のジメチルホルムアミド又はアセトニトリル
の存在下で、工程（ｃ）からの溶液のpHを高い方に調節
して７−〔Ｄ−α−アミノ−α−（３−クロロ−４−ヒ
ドロキシフエニル）アセトアミド〕−３−メチル−３−
セフエム−４−カルボン酸のジメチルホルムアミド又は
アセトニトリル溶媒化物を形成させ且つ該溶媒化物を水
又は部分的に水性の媒体と接触させて所望の結晶１水化
物を沈澱させる；又は （３）工程（ｃ）からの溶液のpHを高い方に調節して７
−〔Ｄ−α−アミノ−α−（３−クロロ−４−ヒドロキ
シフエニル）アセトアミド〕−３−メチル−３−セフエ
ム−４−カルボン酸を形成させ、且つ該酸を水又は部分
的に水性の媒体と接触させて所望の１水化物の結晶化を
行わせる； から選ばれた方法により所望の１水化物生成物を形成す
る、 諸工程より成ることを特徴とする該結晶７−〔Ｄ−α−
アミノ−α−（３−クロロ−４−ヒドロキシフエニル）
アセトアミド〕−３−メチル−３−セフエム−４−カル
ボン酸１水化物の製造方法。 - 【請求項３】シリル化工程（ａ）を、７−アミノデサセ
トキシセファロスポラン酸と式 〔同式中、R2，R3及びR4は水素、ハロゲン、（低級）ア
ルキル、ハロ（低級）アルキル、フエニル、ベンジル、
トリル又はジメチルアミノフエニルであり、R2，R3及び
R4の少なくとも一つはハロゲン又は水素以外のものであ
り；R1は（低級）アルキルであり;mは１から２の整数で
あり、そしてＸはハロゲン又は式 ｛同式中、R5は水素又は（低級）アルキルであり、そし
てR6は（低級）アルキル又は式 （式中のR2、R3及びR4は上の定義の通りである）｝〕を
有するものから選ばれたシリル化剤との反応によって達
成する特許請求の範囲第２項記載の方法。 - 【請求項４】工程（ａ）のシリル化剤がトリメチルクロ
ロシラン又はヘキサメチルジシラザンである特許請求の
範囲第３項記載の方法。 - 【請求項５】１モルの７−アミノデサセトキシセファロ
スポラン酸当り少なくとも２当量のシリル化剤を使用し
て、ジシリル化７−アミノデサセトキシセファロスポラ
ン酸を工程（ａ）で製造する特許請求の範囲第２項記載
の方法。 - 【請求項６】実質上無水の非プロトン性溶媒中、酸受容
体の存在下、トリメチルクロロシランを用いる７−アミ
ノデサセトキシセファロスポラン酸のシリル化によって
工程（ａ）を実施する特許請求の範囲第２項記載の方
法。 - 【請求項７】シリル化工程を、実質上無水のメチレンク
ロライド溶媒系中、トリエチルアミン又はトリエチルア
ミンとジメチルアニリンとの混合物より成る酸受容体の
存在下、約20−30℃の温度に於いて実施する特許請求の
範囲第６項記載の方法。 - 【請求項８】実質上無水の非プロトン性溶媒中、外部加
熱し、ヘキサメチルジシラザンを用いる７−アミノデサ
セトキシセファロスポラン酸のシリル化により工程
（ａ）を実施する特許請求の範囲第２項記載の方法。 - 【請求項９】シリル化工程を実質上無水のメチレンクロ
ライド溶媒系中、還流温度に於いて実施する特許請求の
範囲第８項記載の方法。 - 【請求項１０】アシル化工程（ｂ）を、実質上無水のメ
チレンクロライド溶媒系中、約−10℃乃至10℃の温度に
於いて、pKa≦７を持つ第三級アミン塩基から選ばれた
酸受容体の存在下で実施する特許請求の範囲第２項記載
の方法。 - 【請求項１１】該酸受容体がジメチルアニリンである特
許請求の範囲第10項記載の方法。 - 【請求項１２】工程（ｃ）で、シリル基を水又はC1−C4
アルカノール、又はその混合物を用いて処理することに
より開裂させる特許請求の範囲第２項記載の方法。 - 【請求項１３】工程（ｃ）で、シリル基をC1−C4アルカ
ノールを用いて処理することによって開裂させる特許請
求の範囲第２項記載の方法。 - 【請求項１４】工程（ｄ）が （１）過剰のジメチルホルムアミド又はアセトニトリル
の存在下、７−〔Ｄ−２−アミノ−α−（３−クロロ−
４−ヒドロキシフエニル）アセトアミド〕−３−メチル
−３−セフエム−４−カルボン酸のジメチルホルムアミ
ド又はアセトニトリル溶媒化物が溶液から沈澱する迄、
工程（ｃ）からの溶液のpHをトリエチルアミンを用いて
高い方に調節し； （２）該溶媒化合物を酸性にした水に溶解させ；且つ （３）該溶液のpHをトリエチルアミンを添加して高い方
に調節して所望の結晶１水化物を沈澱させる； 諸工程よりなる特許請求の範囲第２項記載の方法。 - 【請求項１５】所望の結晶１水化物を生成させる最終pH
調節段階を約35−60℃の温度で実施する特許請求の範囲
第14項記載の方法。 - 【請求項１６】最終pH調節段階中にアセトニトリルを反
溶媒として添加する特許請求の範囲第14項記載の方法。 - 【請求項１７】所望の７−〔Ｄ−α−アミノ−α−（３
−クロロ−４−ヒドロキシフエニル）アセトアミド〕−
３−メチル−３−セフエム−４−カルボン酸１水化物の
種結晶を最終pH調節段階に先立って又は該段階中に添加
する特許請求の範囲第14項記載の方法。 - 【請求項１８】次のＸ線回折特性： を本質的に示す結晶７−〔Ｄ−α−アミノ−α−（３−
クロロ−４−ヒドロキシフエニル）アセトアミド〕−３
−メチル−３−セフエム−４−カルボン酸１水化物を有
効成分とする抗菌剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8319463A FR2555989B1 (fr) | 1983-12-06 | 1983-12-06 | Monohydrate de chlorocephadroxyle |
| FR83-19463 | 1983-12-06 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS60139695A JPS60139695A (ja) | 1985-07-24 |
| JPH0794461B2 true JPH0794461B2 (ja) | 1995-10-11 |
Family
ID=9294877
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59255860A Expired - Lifetime JPH0794461B2 (ja) | 1983-12-06 | 1984-12-05 | クロロセファドロキシル１水化物 |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0794461B2 (ja) |
| KR (1) | KR920001769B1 (ja) |
| AT (1) | AT386411B (ja) |
| AU (1) | AU567780B2 (ja) |
| BE (1) | BE901218A (ja) |
| CA (1) | CA1246545A (ja) |
| CH (1) | CH662569A5 (ja) |
| CY (1) | CY1559A (ja) |
| DE (1) | DE3444367A1 (ja) |
| DK (1) | DK579984A (ja) |
| ES (1) | ES8605279A1 (ja) |
| FI (1) | FI81104C (ja) |
| FR (1) | FR2555989B1 (ja) |
| GB (1) | GB2150931B (ja) |
| GR (1) | GR81159B (ja) |
| HK (1) | HK72590A (ja) |
| IE (1) | IE57832B1 (ja) |
| IT (1) | IT1177370B (ja) |
| LU (1) | LU85670A1 (ja) |
| MY (1) | MY102192A (ja) |
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| SE (1) | SE8406171L (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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|---|---|---|---|---|
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-
1984
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