JPS60139695A - クロロセフアドロキシル１水化物 - Google Patents
クロロセフアドロキシル１水化物Info
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- JPS60139695A JPS60139695A JP59255860A JP25586084A JPS60139695A JP S60139695 A JPS60139695 A JP S60139695A JP 59255860 A JP59255860 A JP 59255860A JP 25586084 A JP25586084 A JP 25586084A JP S60139695 A JPS60139695 A JP S60139695A
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/22—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 3
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〈産業上の利用分野〉
本発明の結晶セファロスポリン１水化物は一般的にはそ
ファロスポリン系抗菌剤の通常特性を有しており、そし
て経口投与に依る細菌性感染治療用の医薬製剤成分とし
て特に有用である。
ファロスポリン系抗菌剤の通常特性を有しており、そし
て経口投与に依る細菌性感染治療用の医薬製剤成分とし
て特に有用である。
〈従来の技術〉
セファロスポリン化合物７−〔Ｄ−σ−アミノーα−（
３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド〕
−３−メチルー３−セフェム−４−カルボン酸が米国特
許第３，４８９，７５１号で開示され、特許請求されて
いるＯ以下りｏｏセフ７ドロキシル（Ｃｈｌｏｒｏｃｅ
ｆａｄｒｏｘｉｌ ）と称する、この化合物は次の構
造式を有しているＯクロロセファドロキシルは非常に様
々のグラム陽性及びグラム陰性微生物に依ってひき起さ
れる疾病の防止に効力のある広いスペクトラムの抗生物
質として有効である。これは経口的なセファロスポリン
抗生物質として特に１ｉｔｐである。
３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド〕
−３−メチルー３−セフェム−４−カルボン酸が米国特
許第３，４８９，７５１号で開示され、特許請求されて
いるＯ以下りｏｏセフ７ドロキシル（Ｃｈｌｏｒｏｃｅ
ｆａｄｒｏｘｉｌ ）と称する、この化合物は次の構
造式を有しているＯクロロセファドロキシルは非常に様
々のグラム陽性及びグラム陰性微生物に依ってひき起さ
れる疾病の防止に効力のある広いスペクトラムの抗生物
質として有効である。これは経口的なセファロスポリン
抗生物質として特に１ｉｔｐである。
米国特許第３，４８９，７５１号は、Ｄ（−）−α−ア
ミノ−ａ−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）酢
酸のアミノを保護した誘導体を用いる７−アミツデサセ
トキシセフアロスポラン＆（７−ＡＤＣＡ）のアシル化
に依るクロロセファドロキシルの製造方法を開示してい
る。開示された様々のアミノを保護したアシル化剤中で
、所謂、ｔ−ＢＯＣ法ｔＪ！Ｊ用Ｌ、Ｄ （−）−α−
（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−α−（ｔ−
ブトキシカルボニルアミノ）酢酸を用もて最鍼の収率が
抛られた。然し、この方法での収率は企業化生産で要望
される程高くは無く、そしてｔ−ＢＯＣプロセスで使用
された試薬ｉ極めて高価□である。
ミノ−ａ−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）酢
酸のアミノを保護した誘導体を用いる７−アミツデサセ
トキシセフアロスポラン＆（７−ＡＤＣＡ）のアシル化
に依るクロロセファドロキシルの製造方法を開示してい
る。開示された様々のアミノを保護したアシル化剤中で
、所謂、ｔ−ＢＯＣ法ｔＪ！Ｊ用Ｌ、Ｄ （−）−α−
（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−α−（ｔ−
ブトキシカルボニルアミノ）酢酸を用もて最鍼の収率が
抛られた。然し、この方法での収率は企業化生産で要望
される程高くは無く、そしてｔ−ＢＯＣプロセスで使用
された試薬ｉ極めて高価□である。
米国特許第３，９８５，７４１号社、そのα−アミノ基
がβ−ケト化合物例えばアセト酢酸メチルを用いてブロ
ックされていルＤ（−）−α−＜３−クロロ−４−ヒド
ロキシフェニル）グリシンの混合無永物を用いる７二Ａ
ＤＣＡのアシル化に依るクロロセファドロキシルの製法
を開示している。
がβ−ケト化合物例えばアセト酢酸メチルを用いてブロ
ックされていルＤ（−）−α−＜３−クロロ−４−ヒド
ロキシフェニル）グリシンの混合無永物を用いる７二Ａ
ＤＣＡのアシル化に依るクロロセファドロキシルの製法
を開示している。
この方法はｔ−ＢＯＣ法よりもある確−な利点を有して
いるが、企業化可能カ生産プロセスとして必要とされる
程には経済的では無い。この特許ではクロロセファドロ
キシル１モル当Ｊｌ１１，５−Ｅルのジメチλホルムア
ミドを含有するクロロセファドロキシルの結晶性ジメ”
チルホルムアミド溶媒化物も開示されている０溶媒化物
が解離する迄、ジメチル伽 ホルムアミド溶媒化物を沸騰メタノール中でスラリー化
しておき、生成した懸濁液をついで冷却して、精製され
た形態のクロロセファドロキシルを生じる。然し、この
特許の方法によって製造されたクロロセファドロキシル
が結晶性の水化物の形態であるとは示されていない。
いるが、企業化可能カ生産プロセスとして必要とされる
程には経済的では無い。この特許ではクロロセファドロ
キシル１モル当Ｊｌ１１，５−Ｅルのジメチλホルムア
ミドを含有するクロロセファドロキシルの結晶性ジメ”
チルホルムアミド溶媒化物も開示されている０溶媒化物
が解離する迄、ジメチル伽 ホルムアミド溶媒化物を沸騰メタノール中でスラリー化
しておき、生成した懸濁液をついで冷却して、精製され
た形態のクロロセファドロキシルを生じる。然し、この
特許の方法によって製造されたクロロセファドロキシル
が結晶性の水化物の形態であるとは示されていない。
米国特許第３，７８１，２８２号は教示的実施例（実施
例７）で、酸性にした水にクロロセファドロキシル・Ｄ
ＭＦｌｆｉ化物を溶解させ、ついでトリエチルアミンを
用いて中和する仁とに依るクロロセファドロキシルのｐ
法を開示している。この参考文献からは、クロロセファ
ドロキシル生成物が結晶性の１水化物の形態であるのか
又は実際にそれが結晶した形であるのかさえも示ｉされ
ていない。
例７）で、酸性にした水にクロロセファドロキシル・Ｄ
ＭＦｌｆｉ化物を溶解させ、ついでトリエチルアミンを
用いて中和する仁とに依るクロロセファドロキシルのｐ
法を開示している。この参考文献からは、クロロセファ
ドロキシル生成物が結晶性の１水化物の形態であるのか
又は実際にそれが結晶した形であるのかさえも示ｉされ
ていない。
米国特許第４，１６０．８６３号は、本発明で開示され
、そして特許請求されているクロロセファドロキシル１
水化物と類似した方法で製造されｆＣ（セファドロキシ
ルとも呼ばれる）７−［Ｄ−α−（ｐ−ヒドロキシフェ
ニル）アセトアミドクー３−メチル−３−セフェム−４
−カルボン酸の結晶１水化物を開示している。
、そして特許請求されているクロロセファドロキシル１
水化物と類似した方法で製造されｆＣ（セファドロキシ
ルとも呼ばれる）７−［Ｄ−α−（ｐ−ヒドロキシフェ
ニル）アセトアミドクー３−メチル−３−セフェム−４
−カルボン酸の結晶１水化物を開示している。
クロロセファドロキシルの多くの京女な特性を考慮する
と、先行技術の結方法で得られるよシも、よシ高い収率
で、そしてより安価々生産経費でこの抗生物質を製造す
る商業生産に利用出来るプロセスを有することが望まし
い。更に、抗菌的用途例えば水性懸濁液用の適切な医薬
製剤にこの抗生物質を調製出来る安定な結晶性形態例え
は結晶 １水化物でクロロセファドロキシルを提供する
のが望ましい。
と、先行技術の結方法で得られるよシも、よシ高い収率
で、そしてより安価々生産経費でこの抗生物質を製造す
る商業生産に利用出来るプロセスを有することが望まし
い。更に、抗菌的用途例えば水性懸濁液用の適切な医薬
製剤にこの抗生物質を調製出来る安定な結晶性形態例え
は結晶 １水化物でクロロセファドロキシルを提供する
のが望ましい。
〈発明が解決しようとする問題点〉
本発明はクロロセファドロキシルの新規な結晶１水化物
及び該１水化物の製造方法を提供する。また先行技術の
諸方法に比して、卓越した生成物収率及びより安価な生
産経費となるクロロセファドロキシル製造用の改良され
たアシル化方法を提供する。
及び該１水化物の製造方法を提供する。また先行技術の
諸方法に比して、卓越した生成物収率及びより安価な生
産経費となるクロロセファドロキシル製造用の改良され
たアシル化方法を提供する。
く問題点を解決するための手段〉
第一の態様によりば、本発明ねクロロセファドロキシル
又はその薬理学的に許容し得る均の製造方法に於て、（
ａ） 不活性の実質上無水の非プロトン性溶媒１３で、
７−アミンデサセトキシセフアロスポラン酸をシリル化
し；（ｂ） 不活性の実質上無水の非プロトン性溶媒中
、酸受容体の存在下で、上記の様にシリル化し、た７−
アミツデサセトキシセフアロスポラン酸ｔ−Ｄ（−１−
α−アミノ−α−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニ
ル）アセチルクロライド・塩酸＠）でアシル化し； （ｅ） 加水分解又はアルコーリシスに依ってアシル化
生成物のシリル基を開裂させ；且つ （ｄ） ７９ｒ望のセファロスポラン酸又はその薬理学
的に許容し得る塩を回収する； 諸工程より成ることを４１！Ｆ１１１とする改良され大
製造方法を提供する。
又はその薬理学的に許容し得る均の製造方法に於て、（
ａ） 不活性の実質上無水の非プロトン性溶媒１３で、
７−アミンデサセトキシセフアロスポラン酸をシリル化
し；（ｂ） 不活性の実質上無水の非プロトン性溶媒中
、酸受容体の存在下で、上記の様にシリル化し、た７−
アミツデサセトキシセフアロスポラン酸ｔ−Ｄ（−１−
α−アミノ−α−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニ
ル）アセチルクロライド・塩酸＠）でアシル化し； （ｅ） 加水分解又はアルコーリシスに依ってアシル化
生成物のシリル基を開裂させ；且つ （ｄ） ７９ｒ望のセファロスポラン酸又はその薬理学
的に許容し得る塩を回収する； 諸工程より成ることを４１！Ｆ１１１とする改良され大
製造方法を提供する。
上で言及された薬理学的に許容し得る塩には、例えば、
（１）Ｗｌ性カルボンＷＩｉ１！Ｅの毒性の無い薬理学
的に容許し得る塩例λばナトリウム、カリウム、カルシ
ウム、アルミニウム及びアンモニウム塩及び、アミン類
例えばトリ（低級）アルキルアミン、プｐカイン、シヘ
ンジルアミン、Ｎ−ペンジルー一一７エネチルアミン、
１−エフエナミン、 Ｎ、Ｎ’−ジベンジルエチレンジ
アミン、ジヒドロアビエチルアミン、Ｎ、Ｎ’−ビスジ
ヒドロアビエチルエチレンジアミン、Ｎ−（低級）アル
キルピペリジン例えばＮ−エチルピペリジン及びベンジ
ル−ペニシリンの塩の形成に使用されているその他のア
ミンでｆｌｌｔＩＩＩｌされたアンモニウム塩；及び（
２）毒性の無い薬理学的に許容し得る酸付加ｔｓ（即ち
、塩基性窒素の塩）例えば、（ａ）虻酸付加塙例えば地
酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩、硫ｗｌ塩、スルフ
ァミン酩′塩、スルホン酸塩、燐酸塩等及び、 （ｂ）
有機酸付加塩例オばマレイン酸廖、酢ｗＩ地、クエン＃
塩、酒石ＴＦ’堪１．シュウ酸堵、コノ・り酸塩、安息
香ｗ地、フマル＊場、マロン酸塩、マンデル酸塩、アス
コルビン酸塩、β−ナフタレンスルホンｉｌ！、３びｐ
−）ルエンスルホン険壌が包含される。本明細撫で使用
する用語″″（低級）アルキク″には１乃至１０個の炭
素を包括的に有する一一又は枝分れ鎖の飽和炭化水素基
を包含するものと定義する。
（１）Ｗｌ性カルボンＷＩｉ１！Ｅの毒性の無い薬理学
的に容許し得る塩例λばナトリウム、カリウム、カルシ
ウム、アルミニウム及びアンモニウム塩及び、アミン類
例えばトリ（低級）アルキルアミン、プｐカイン、シヘ
ンジルアミン、Ｎ−ペンジルー一一７エネチルアミン、
１−エフエナミン、 Ｎ、Ｎ’−ジベンジルエチレンジ
アミン、ジヒドロアビエチルアミン、Ｎ、Ｎ’−ビスジ
ヒドロアビエチルエチレンジアミン、Ｎ−（低級）アル
キルピペリジン例えばＮ−エチルピペリジン及びベンジ
ル−ペニシリンの塩の形成に使用されているその他のア
ミンでｆｌｌｔＩＩＩｌされたアンモニウム塩；及び（
２）毒性の無い薬理学的に許容し得る酸付加ｔｓ（即ち
、塩基性窒素の塩）例えば、（ａ）虻酸付加塙例えば地
酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩、硫ｗｌ塩、スルフ
ァミン酩′塩、スルホン酸塩、燐酸塩等及び、 （ｂ）
有機酸付加塩例オばマレイン酸廖、酢ｗＩ地、クエン＃
塩、酒石ＴＦ’堪１．シュウ酸堵、コノ・り酸塩、安息
香ｗ地、フマル＊場、マロン酸塩、マンデル酸塩、アス
コルビン酸塩、β−ナフタレンスルホンｉｌ！、３びｐ
−）ルエンスルホン険壌が包含される。本明細撫で使用
する用語″″（低級）アルキク″には１乃至１０個の炭
素を包括的に有する一一又は枝分れ鎖の飽和炭化水素基
を包含するものと定義する。
上町プロセス中では、７−ＡＤＡＣを不活性の実′Ｊｔ
±無水の非プロトン性情的中でシリル化剤との反応に依
って先ずシリル化する。
±無水の非プロトン性情的中でシリル化剤との反応に依
って先ずシリル化する。
シリル化反応に適しへ溶媒には、メチレンクロライド、
テトラ−ドロフラン、クロロホルム、テトラクロロエタ
ン、ニトロメタン、ベンゼン及びジエチルエーテルの様
な不活性の実質上無水の有機溶媒がある。好ましい溶媒
はメチレンクロライドである。
テトラ−ドロフラン、クロロホルム、テトラクロロエタ
ン、ニトロメタン、ベンゼン及びジエチルエーテルの様
な不活性の実質上無水の有機溶媒がある。好ましい溶媒
はメチレンクロライドである。
上の工程で有効なシリル化剤は当業界で知られている。
〔例えば米国特許第３，６５４，２６６号、第３，５７
５，９７０号、第３，４９９，９０９号、第３，３４９
，６２２号、第３，５９５゜８５５号、第３，２４９，
６２２号及び英国特許第１，３３９゜６０５号、第９５
９，８５３号及び第１，００８，４６８号参照〕０既知
のシリル化剤も使用し得るが、式 〔但シ、Ｒ２、Ｒ” 及ヒＲ’ Ｉｄ水素、ハＣ１ゲン
、（＆Ｂ）フルキル、ハロ（低＆）アルキル、フェニル
、ベンジル、トＲ４基がすべてハロゲン又は水素である
場合を除＜）；Ｒ”は（低級）アルキルであり；ｍは１
から２の整数でおり、又は（低級）アルキルであり、モ
してＲ’ｔｉ（低ＰＩ）アルａ 義の通りである）である）〕の化合物から選ばれたシリ
ル化剤を使用するのが好ましい。
５，９７０号、第３，４９９，９０９号、第３，３４９
，６２２号、第３，５９５゜８５５号、第３，２４９，
６２２号及び英国特許第１，３３９゜６０５号、第９５
９，８５３号及び第１，００８，４６８号参照〕０既知
のシリル化剤も使用し得るが、式 〔但シ、Ｒ２、Ｒ” 及ヒＲ’ Ｉｄ水素、ハＣ１ゲン
、（＆Ｂ）フルキル、ハロ（低＆）アルキル、フェニル
、ベンジル、トＲ４基がすべてハロゲン又は水素である
場合を除＜）；Ｒ”は（低級）アルキルであり；ｍは１
から２の整数でおり、又は（低級）アルキルであり、モ
してＲ’ｔｉ（低ＰＩ）アルａ 義の通りである）である）〕の化合物から選ばれたシリ
ル化剤を使用するのが好ましい。
適当なシリル化剤の例には、トリエチルクロロシラン、
ヘキサメチルシラザン、トリエチルクロロシラン、メチ
ルトリクロロシラン、ジメチルジクロロシラン、トリエ
チルブロモシラン、トリーｎ−プロピルクロロシラン、
ブロモメチルジメチルクロロシラン、トリーｎ−ブチル
クロロシラン、メチルジエチルクロロシラン、ジメチル
エチルクロロシラン、フェニルジメチルブロモシラン、
ベンジルメチルエチルクロロシラン、フェニルエチルメ
チルクロロシラン、トリフェニルクロロシラン、トリフ
ェニルフルオロシラン、トリーロートリルクロロシラン
、トリーｐ−ジメチルアミノフェニルクロロシラン、Ｎ
−エチｉｂ ） ＩＪエチルシリルアミン、ヘキサエチ
ルジシラザン、トリフェニルシリルアミン、トリーｎ−
プロビルジラミン、テトラメチルジエチルジシラザン、
テトラメチルジエチルジシラザン、テトラメチルジフェ
ニルジシラザン、ヘキサフェニルジシラザン及びヘキサ
−ｐ−）リルジシラザンが包含される。
ヘキサメチルシラザン、トリエチルクロロシラン、メチ
ルトリクロロシラン、ジメチルジクロロシラン、トリエ
チルブロモシラン、トリーｎ−プロピルクロロシラン、
ブロモメチルジメチルクロロシラン、トリーｎ−ブチル
クロロシラン、メチルジエチルクロロシラン、ジメチル
エチルクロロシラン、フェニルジメチルブロモシラン、
ベンジルメチルエチルクロロシラン、フェニルエチルメ
チルクロロシラン、トリフェニルクロロシラン、トリフ
ェニルフルオロシラン、トリーロートリルクロロシラン
、トリーｐ−ジメチルアミノフェニルクロロシラン、Ｎ
−エチｉｂ ） ＩＪエチルシリルアミン、ヘキサエチ
ルジシラザン、トリフェニルシリルアミン、トリーｎ−
プロビルジラミン、テトラメチルジエチルジシラザン、
テトラメチルジエチルジシラザン、テトラメチルジフェ
ニルジシラザン、ヘキサフェニルジシラザン及びヘキサ
−ｐ−）リルジシラザンが包含される。
それ以外の適当なシリル化剤は、ヘキサアルキルシクロ
トリシラザン又はオクタアルキルシクロテトラシラザン
及びシリルアミ１′１及びシリルウレイド例えばトリア
ルキルシリルアセトアミド及びビス−トリアルキルシリ
ルアセトアミドである。最も好ましいシリル化剤はトリ
メチルクロロシラン及びヘキサエチルジシラザンである
。
トリシラザン又はオクタアルキルシクロテトラシラザン
及びシリルアミ１′１及びシリルウレイド例えばトリア
ルキルシリルアセトアミド及びビス−トリアルキルシリ
ルアセトアミドである。最も好ましいシリル化剤はトリ
メチルクロロシラン及びヘキサエチルジシラザンである
。
シリル化剤としてシリルハライド、例えばトリメチルク
ロロシランを用いる場合は、シリル化工程を、不活性の
、実質上熱水の、非プロトン性溶媒中で、ｗ（ハロゲン
化水素）受容体、好ましくけプロピレンオキシド又は窒
素塩基例えばトリエチルアミン、トリメチルアミン、ジ
メチルアニリン、キ違・リン、ルチジン又はピリジン、
の存在下で実施する。好ましい酸受容体はプロピレンオ
キシド、トリエチルアミン又はトリエチルアミンとジメ
チルアニリンとの混合物である。シラザンＪ例えばヘキ
サメチルジシラザンを用いる場合には、シラザン及び？
−ＡＤＣＡを加熱してシリル化工程を部会長〈実施して
、反応の副生物として形成したアンモニアあるいはアミ
ン誘導体を留出させて除く。
ロロシランを用いる場合は、シリル化工程を、不活性の
、実質上熱水の、非プロトン性溶媒中で、ｗ（ハロゲン
化水素）受容体、好ましくけプロピレンオキシド又は窒
素塩基例えばトリエチルアミン、トリメチルアミン、ジ
メチルアニリン、キ違・リン、ルチジン又はピリジン、
の存在下で実施する。好ましい酸受容体はプロピレンオ
キシド、トリエチルアミン又はトリエチルアミンとジメ
チルアニリンとの混合物である。シラザンＪ例えばヘキ
サメチルジシラザンを用いる場合には、シラザン及び？
−ＡＤＣＡを加熱してシリル化工程を部会長〈実施して
、反応の副生物として形成したアンモニアあるいはアミ
ン誘導体を留出させて除く。
上の工程でのシリル化７−ＡＤＣＡの製造でれ、モノ−
又はジ−シリル化７−ＡＤＣＡ６るいはその混合物を得
るために、１モルの７−ＡＤＣ入当ル、理論的には１乃
至２モル当量のシリル化剤を使用出来る。従って、７−
ＡＤＣＡが約１当量のシリル什剤と反応した場合は、モ
ノシリル化７−ＡＤＣＡが形成される。例えばトリメチ
ルクロロシラン又はへキサメチルジシラザンを使用した
場合、生成物は式 ％式％ ７−ＡＤＣＡＩモル当シ少くとも２当勤・のシリル化剤
をシリル化段階中で使用することに依って７−ＡＤＣＡ
のジシリルの誘導体を製造することが可能である。好ま
しいトリメチルクロロシラン又はへキサメチルジシラザ
ンを用いた時、式 ％式％（） を有するジシリル化？−ＡＤＣＡが形成される。
又はジ−シリル化７−ＡＤＣＡ６るいはその混合物を得
るために、１モルの７−ＡＤＣ入当ル、理論的には１乃
至２モル当量のシリル化剤を使用出来る。従って、７−
ＡＤＣＡが約１当量のシリル什剤と反応した場合は、モ
ノシリル化７−ＡＤＣＡが形成される。例えばトリメチ
ルクロロシラン又はへキサメチルジシラザンを使用した
場合、生成物は式 ％式％ ７−ＡＤＣＡＩモル当シ少くとも２当勤・のシリル化剤
をシリル化段階中で使用することに依って７−ＡＤＣＡ
のジシリルの誘導体を製造することが可能である。好ま
しいトリメチルクロロシラン又はへキサメチルジシラザ
ンを用いた時、式 ％式％（） を有するジシリル化？−ＡＤＣＡが形成される。
シリル化工程は巾広い温度範囲、例えば室温から溶媒系
の還流温度迄、にわたって実施可能である８有利な結果
は一般に、シリルハライドを用いる室＠（２０°−３０
℃）及び一般に活性の低いシラザンの場合には昇温した
温度例えば還流湯度を用いて得られている。
の還流温度迄、にわたって実施可能である８有利な結果
は一般に、シリルハライドを用いる室＠（２０°−３０
℃）及び一般に活性の低いシラザンの場合には昇温した
温度例えば還流湯度を用いて得られている。
七ノーあるいはジ−シリル化７−ＡＤＣＡ又はその混合
物のいずれでも、次に、（最も好ましくはジオキサン溶
媒化物の形の） Ｄ（−）−α°−アミノーα−（３−
クロロ−４−ヒドロキシフェニル）アセチルクロライド
・塩＃に地を用いてアシル化させてシリル化クロロセフ
ァドロキシル中間体をその場で形成する。アシル化後に
存在するシリル基を次に加水分解又はアルコーリシスに
依って取り除き、所望のクロロセファドロキシル最終生
ｈψ物を、例えばクロロセファドロキシルが溶液から沈
降析出する等電点に中和することに依って、反応媒体か
ら回部する。
物のいずれでも、次に、（最も好ましくはジオキサン溶
媒化物の形の） Ｄ（−）−α°−アミノーα−（３−
クロロ−４−ヒドロキシフェニル）アセチルクロライド
・塩＃に地を用いてアシル化させてシリル化クロロセフ
ァドロキシル中間体をその場で形成する。アシル化後に
存在するシリル基を次に加水分解又はアルコーリシスに
依って取り除き、所望のクロロセファドロキシル最終生
ｈψ物を、例えばクロロセファドロキシルが溶液から沈
降析出する等電点に中和することに依って、反応媒体か
ら回部する。
シリル化７−ＡＤＣＡのアシル化に用いられる溶媒はシ
リル化工８（ａ）に関連して先顛定義されている。
リル化工８（ａ）に関連して先顛定義されている。
アシル化工程にとって好ましい温度範囲は約−２０℃乃
至約＋７０℃である。然し温度は臨界的では無く、好ま
しい範囲よりも弁いかあるいは低い温度も使用可能であ
る。
至約＋７０℃である。然し温度は臨界的では無く、好ま
しい範囲よりも弁いかあるいは低い温度も使用可能であ
る。
最も好ましいアシル化温度は約−１０℃と＋、１０℃の
間である。
間である。
アシル化過程け、シリル化７−ＡＤＣＡの製造に使用さ
れたものと同−又は契っていても良い、酸受容体の存在
下で好ましくＦｉ実施する。最良の結果性弱い（Ｒ１１
ちｐＫａ≦７〕第三級アミン塩基例えばジメチルアニリ
ン、ピリジン又はキノリンを使用した時に得られる。好
ましくけ、弱い第三級アミンの鉱酸塙例えばジメチルア
ニリンの塩酸塩も包含させて、過剰のアミンを不活性化
する（例えば米−１％許第’ ３，６７８，０３７号参
照）。
れたものと同−又は契っていても良い、酸受容体の存在
下で好ましくＦｉ実施する。最良の結果性弱い（Ｒ１１
ちｐＫａ≦７〕第三級アミン塩基例えばジメチルアニリ
ン、ピリジン又はキノリンを使用した時に得られる。好
ましくけ、弱い第三級アミンの鉱酸塙例えばジメチルア
ニリンの塩酸塩も包含させて、過剰のアミンを不活性化
する（例えば米−１％許第’ ３，６７８，０３７号参
照）。
使用される反応物のモル比に関係無くある程度の反応は
起るであろうが、アシル化工程で最高の収率を得るため
には、シリル化？、−ＡＤＣＡの１モル当り約１モルの
アシル化剤又はモル比で僅か過剰のアシル化剤を使用す
るのが好ましい。
起るであろうが、アシル化工程で最高の収率を得るため
には、シリル化？、−ＡＤＣＡの１モル当り約１モルの
アシル化剤又はモル比で僅か過剰のアシル化剤を使用す
るのが好ましい。
シリル化されているクロロセファドロキシルのアセチル
化生成物を、シリル保農基を開裂するために加水分解又
はアルコーリシスに依って処理する。従ってシリル化さ
れた中間体は水の付加によって加水分解されるかあるい
は、より好ましくは適当なアルコール、好ましくけＣｔ
−ｃ、アルカノール例えばメタノニル、エタノール、
ｎ−プロパツール、イソプロパツール、ｎ−ブタノール
等の付加によってアルコーリシスされるであろう。開裂
工程では水及び低級アルカノール（ＣＩ−０４）の混合
物も使用し得る。
化生成物を、シリル保農基を開裂するために加水分解又
はアルコーリシスに依って処理する。従ってシリル化さ
れた中間体は水の付加によって加水分解されるかあるい
は、より好ましくは適当なアルコール、好ましくけＣｔ
−ｃ、アルカノール例えばメタノニル、エタノール、
ｎ−プロパツール、イソプロパツール、ｎ−ブタノール
等の付加によってアルコーリシスされるであろう。開裂
工程では水及び低級アルカノール（ＣＩ−０４）の混合
物も使用し得る。
クロロセファドロキシルは類似したセファロスポリンの
単離に通常使用されている方法に依って反応溶液から回
収し得る。従って、所望の酸が溶液から沈降する迄、反
応混合物のｐＨを高い方に調節する事に依って、生成物
を中性分子として回収することが可能である。好ましく
は非水性アミン塩基例えばトリエチルアミンが使用され
る。遊離酸の形のクロロセファドロキシルは適切な塩基
又は酸との反応に依って薬理学的に許容し得るカルボン
酸あるいは酸付加塩に転化させ得る。
単離に通常使用されている方法に依って反応溶液から回
収し得る。従って、所望の酸が溶液から沈降する迄、反
応混合物のｐＨを高い方に調節する事に依って、生成物
を中性分子として回収することが可能である。好ましく
は非水性アミン塩基例えばトリエチルアミンが使用され
る。遊離酸の形のクロロセファドロキシルは適切な塩基
又は酸との反応に依って薬理学的に許容し得るカルボン
酸あるいは酸付加塩に転化させ得る。
本発明の好ましい実施態様によれば、実質上無水の非プ
ロトン性溶媒、好ましくはメチレン〉ロライド中で外か
ら加熱、好ましくは溶媒の還流温度に加熱して、７−ア
ミツデサセトキシセフアロスボラン酸けへキサメチルジ
シラザンを用いてシリル化されて、その場で式％式％） のジシリル化７−ＡＤＣＡを形成する。
ロトン性溶媒、好ましくはメチレン〉ロライド中で外か
ら加熱、好ましくは溶媒の還流温度に加熱して、７−ア
ミツデサセトキシセフアロスボラン酸けへキサメチルジ
シラザンを用いてシリル化されて、その場で式％式％） のジシリル化７−ＡＤＣＡを形成する。
ジシリル化７−ＡＤＣＡは次に、同一溶液中（好ましく
は一１０°から＋１０℃で）、好ましくはジオキサン溶
媒化物の形の、Ｄ（−）−α−アミノ−α−（３−クロ
ロ−４−ヒドロキシフェニル）アセチルクロライド＋１
地酸塩を用いて酸受容体、好ましくはＰＫ＆≦７を持っ
た第三級アミン塩基例えばジメチルアニリン、ピリジン
、あるいはキノリンの存在下で直接アシル化される。ア
シル化に続いて、シリル化されているクロロセファドロ
キシルのアシル化生成物けＣ１−Ｃ４アルカノール、好
壕［７くけメタノール又はｎ−ブタノールを用いて処理
されてシリル基を開裂して、（付加的な濾過工程後）第
３級アミン塩基、好ましくはトリエチルアミンを用いて
沈でんを生じさせる等電点の中和に依って生成物が回収
される□ 通常のシリルハライド例えばトリメチルクロロシランの
代ｂＫシリル剤としてへ、キサメチルジシラザンを用い
ることにより、酸ハライドの副生物の生成を無くシ、そ
して、その結果、シリル化工程での酸受容体を使用する
必賛を無くした。
は一１０°から＋１０℃で）、好ましくはジオキサン溶
媒化物の形の、Ｄ（−）−α−アミノ−α−（３−クロ
ロ−４−ヒドロキシフェニル）アセチルクロライド＋１
地酸塩を用いて酸受容体、好ましくはＰＫ＆≦７を持っ
た第三級アミン塩基例えばジメチルアニリン、ピリジン
、あるいはキノリンの存在下で直接アシル化される。ア
シル化に続いて、シリル化されているクロロセファドロ
キシルのアシル化生成物けＣ１−Ｃ４アルカノール、好
壕［７くけメタノール又はｎ−ブタノールを用いて処理
されてシリル基を開裂して、（付加的な濾過工程後）第
３級アミン塩基、好ましくはトリエチルアミンを用いて
沈でんを生じさせる等電点の中和に依って生成物が回収
される□ 通常のシリルハライド例えばトリメチルクロロシランの
代ｂＫシリル剤としてへ、キサメチルジシラザンを用い
ることにより、酸ハライドの副生物の生成を無くシ、そ
して、その結果、シリル化工程での酸受容体を使用する
必賛を無くした。
反応媒体中にこの酸受容体があると、より不溶性の塩例
えばトリエチルアミン−ＨＣｔが存をして枯の回収工程
を邪魔する。従ってヘキサメチルジン２ザンを使用する
ことに依シ、従来のトリメチルクロロシランにょるシリ
ル化よシ、クロロセファドロキシルのよシ高い収率が達
成可能である。
えばトリエチルアミン−ＨＣｔが存をして枯の回収工程
を邪魔する。従ってヘキサメチルジン２ザンを使用する
ことに依シ、従来のトリメチルクロロシランにょるシリ
ル化よシ、クロロセファドロキシルのよシ高い収率が達
成可能である。
本発明の第二の態様は、医薬製剤に好適のセファロスポ
リン抗生物質の安定な有効々形態であることが見出され
た新規な結晶１水化物の形態のクロロセファドロキシル
を提供する。
リン抗生物質の安定な有効々形態であることが見出され
た新規な結晶１水化物の形態のクロロセファドロキシル
を提供する。
本発明の結晶クロロセファドロキシルｌ水化物は、本質
上、次のＸ線回折特性を示す： １ Ｂ、６３ １００ ２ ７．０３ ２３ ３ ６．６８ ５６ ４ ６．４２ ７１ ５ ５．４７ ３９ ６ ５．２５ ７ ７ ４．７６ ５１ ８ ４．６０ ２９ ９ ４．４８ １３ １０ ４．３２ ３９ １１ ４．０３ Ｂ２ １２ ３．９６ ４７ １３ ３．８７ ５２ １４ ３．７０ ３２ １５ ２．５３ ３６ １６ ３．２８ ３０ １７ ３．０７ ２３ １８ ２．９８ １０ １９ ２．８７ １３ ２０ ２．８１ ２１ ２１ ２．７２ １９ ２２ ２．６９ ４６ ２３ ２．６３ １５ ２４ ２．５３ ８ ２５ ２．５０ ９ ２．６ ２．４４ １３ ２７ ２．３１ ２１ ２８ ２．２５ １０ ２９ ２．１９ ９ ３０ ２．１４ ６ ３１ ２．０９ ６ Ｘ＃回折特性の測定方法の詳細は次の通りである。
上、次のＸ線回折特性を示す： １ Ｂ、６３ １００ ２ ７．０３ ２３ ３ ６．６８ ５６ ４ ６．４２ ７１ ５ ５．４７ ３９ ６ ５．２５ ７ ７ ４．７６ ５１ ８ ４．６０ ２９ ９ ４．４８ １３ １０ ４．３２ ３９ １１ ４．０３ Ｂ２ １２ ３．９６ ４７ １３ ３．８７ ５２ １４ ３．７０ ３２ １５ ２．５３ ３６ １６ ３．２８ ３０ １７ ３．０７ ２３ １８ ２．９８ １０ １９ ２．８７ １３ ２０ ２．８１ ２１ ２１ ２．７２ １９ ２２ ２．６９ ４６ ２３ ２．６３ １５ ２４ ２．５３ ８ ２５ ２．５０ ９ ２．６ ２．４４ １３ ２７ ２．３１ ２１ ２８ ２．２５ １０ ２９ ２．１９ ９ ３０ ２．１４ ６ ３１ ２．０９ ６ Ｘ＃回折特性の測定方法の詳細は次の通りである。
２−及び厚さＩｍの平らな試料をＸ線粉末自動回折計（
Ｐｈ１ｌｌｉｐａ ＰＷ−１０５０−７０−輻射源ｃｕ
Ｋ−ａ（１，５４１７８Ａ））に使用した。温度＝２２
℃。
Ｐｈ１ｌｌｉｐａ ＰＷ−１０５０−７０−輻射源ｃｕ
Ｋ−ａ（１，５４１７８Ａ））に使用した。温度＝２２
℃。
極めて少量の結晶性弗化ナトリウムをある試料に混入し
て入れ、内部標準物質とした。更に、純粋なＮａＦの試
料を同一目的のために全操作を通して使用した０フイル
ムはＮ０ｒｅｌＣＯデバイ−シェラ−フィルム読解器で
、０．０５−迄の回折環の位置の記録を読取った０デー
タはフィルムの収縮を補正し、格子面間隔（ｄ−間隔）
は補正したデータから算出しｆＣｏすべての計舞にはコ
ンピュータプロゲラＡ （Ｐ、 Ｚｕｇｅｎｍａｉｅｒ
に依るＸＲＡＹ）を使用した。祷られたｄ−間隔データ
の精度け〜１％であった。
て入れ、内部標準物質とした。更に、純粋なＮａＦの試
料を同一目的のために全操作を通して使用した０フイル
ムはＮ０ｒｅｌＣＯデバイ−シェラ−フィルム読解器で
、０．０５−迄の回折環の位置の記録を読取った０デー
タはフィルムの収縮を補正し、格子面間隔（ｄ−間隔）
は補正したデータから算出しｆＣｏすべての計舞にはコ
ンピュータプロゲラＡ （Ｐ、 Ｚｕｇｅｎｍａｉｅｒ
に依るＸＲＡＹ）を使用した。祷られたｄ−間隔データ
の精度け〜１％であった。
スヘテノフイルムノ強ｇｙ４＝は、Ｊｏｙｃｅ −ｉ、
ｏｅｉ）ｌｅ ＭａｒｋｎｙｃＦ録式ミクロ濃度引（走
査比５：１．０．１ 、０．Ｄ、ウェッジ）を用いて得
た。目盛り１−１００の相対強度゛はバックグランドの
読みについて補正されているピーク強度を用いてすべて
の認知し得る回折環に劉付けた。
ｏｅｉ）ｌｅ ＭａｒｋｎｙｃＦ録式ミクロ濃度引（走
査比５：１．０．１ 、０．Ｄ、ウェッジ）を用いて得
た。目盛り１−１００の相対強度゛はバックグランドの
読みについて補正されているピーク強度を用いてすべて
の認知し得る回折環に劉付けた。
結晶 １水化物生成物の一試料について赤外分析を行い
、μ料（ＫＢｒデスクとして）のスペクトルを図１に示
した。
、μ料（ＫＢｒデスクとして）のスペクトルを図１に示
した。
不発明は更に、上記の結晶クロロセファドロキシル１水
化物の製造方法であって、 （ａ） 不活性の実質上無水の非プロトン性溶媒中で７
−アミツデサセトキシセフアロスポラン酸をシリル化し
：（ｂ） かくして得たシリル化した７−アミツデサセ
トキシセフアロスボラン酸を、不活性の実装上無水の非
プロトン性溶媒中で、Ｄ（−）−α−アミノ−α−（３
−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）アセチルクロライ
ド塩酸塩を用いてアシルイヒし： （ｃ） 加水分解又はアルコーリシスに依り、このアシ
ル化生成物のシリル基を開裂させ；且つ （ｄ） Ｔ１の諸方法： （１）過剰のジメチルホルムアミド又はアセトニトリル
の共存下で、工程（ｅ）からの溶液のｐＨを高い方に調
節して７−〔Ｄ−α−アミノ−α−（３−クロロ−４−
ヒドロキシフェニル）アセトアミド〕−３−メチルー３
−セフェム−４−カルボン酸のジメチルホルムアミド又
はアセトニトリル溶媒化物を形成し；該溶媒化物を酸性
にし入水又は酸性Ｋした水とアセトニトリルとの混合物
に麹解し、且つ該酸性にしである溶液のｐＨを高い方に
調節して所望の結晶性１水化物を沈殿させる；（２）′
過剰のジメチルホルムアミド又はアセトニトリルの共存
下で、工程（Ｃ）からの溶液のｐＨを高い方に調節して
７−〔Ｄ−α−アミノ−α−（３−クロロ−４−ヒドロ
キシフェニル）アセトアミド〕−３−メチルー３−セフ
エム−４−カルボン酸のジメチルホルムアミド又はアセ
トニトリル溶媒化物を形成し且つ該溶媒化物を水又は部
分的に水性の媒体と接触させて所望の結晶性１水化物を
沈殿させる；あるいは （３）工程（１２）からの溶液のｐＨを高い方に調節し
て７−［Ｄ−α−アミノ−α−（３−クロロ−４−ヒド
ロキシフェニル）アセトアミド］−３−メチルー３−セ
フェム−４−カルボン酸を形成し月つ該酸を水又は部分
的に水性の媒体と接触させてＰＪｒ望の１水化物の結晶
化を行なわせる； から選ばれた方法に依って所望の１水化物生成物を形成
することを特徴とする上記の結晶クロロセファドロキシ
ルｌ水化物の製造方法を提供する。
化物の製造方法であって、 （ａ） 不活性の実質上無水の非プロトン性溶媒中で７
−アミツデサセトキシセフアロスポラン酸をシリル化し
：（ｂ） かくして得たシリル化した７−アミツデサセ
トキシセフアロスボラン酸を、不活性の実装上無水の非
プロトン性溶媒中で、Ｄ（−）−α−アミノ−α−（３
−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）アセチルクロライ
ド塩酸塩を用いてアシルイヒし： （ｃ） 加水分解又はアルコーリシスに依り、このアシ
ル化生成物のシリル基を開裂させ；且つ （ｄ） Ｔ１の諸方法： （１）過剰のジメチルホルムアミド又はアセトニトリル
の共存下で、工程（ｅ）からの溶液のｐＨを高い方に調
節して７−〔Ｄ−α−アミノ−α−（３−クロロ−４−
ヒドロキシフェニル）アセトアミド〕−３−メチルー３
−セフェム−４−カルボン酸のジメチルホルムアミド又
はアセトニトリル溶媒化物を形成し；該溶媒化物を酸性
にし入水又は酸性Ｋした水とアセトニトリルとの混合物
に麹解し、且つ該酸性にしである溶液のｐＨを高い方に
調節して所望の結晶性１水化物を沈殿させる；（２）′
過剰のジメチルホルムアミド又はアセトニトリルの共存
下で、工程（Ｃ）からの溶液のｐＨを高い方に調節して
７−〔Ｄ−α−アミノ−α−（３−クロロ−４−ヒドロ
キシフェニル）アセトアミド〕−３−メチルー３−セフ
エム−４−カルボン酸のジメチルホルムアミド又はアセ
トニトリル溶媒化物を形成し且つ該溶媒化物を水又は部
分的に水性の媒体と接触させて所望の結晶性１水化物を
沈殿させる；あるいは （３）工程（１２）からの溶液のｐＨを高い方に調節し
て７−［Ｄ−α−アミノ−α−（３−クロロ−４−ヒド
ロキシフェニル）アセトアミド］−３−メチルー３−セ
フェム−４−カルボン酸を形成し月つ該酸を水又は部分
的に水性の媒体と接触させてＰＪｒ望の１水化物の結晶
化を行なわせる； から選ばれた方法に依って所望の１水化物生成物を形成
することを特徴とする上記の結晶クロロセファドロキシ
ルｌ水化物の製造方法を提供する。
上記プロセスによる結晶 クロロセファドロキシル１水
化物の製造方法では、シリル化、アシル化及びシリル基
開裂工程は、クロロセファドロキシル製造のための改良
されたアシル化方法に関連して先に記載されている様に
実施される。
化物の製造方法では、シリル化、アシル化及びシリル基
開裂工程は、クロロセファドロキシル製造のための改良
されたアシル化方法に関連して先に記載されている様に
実施される。
それに、所望の結晶１水化物はそれ以外のいくつかのル
ートのいずれによっても製造されよう０その第一の方法
では、ソルボリシス工程に続いて、クロロセファドロキ
シルの溶液を過剰のジメチルホルムアミド又はデセトニ
トリルの共存下で、塩基性物質、例えば第三級アミン例
えばトリエチルアミンを用いて、クロロセファドロキシ
ルのジメチルホルムアミド又はアセトニトリル溶媒化物
が＃ｒ液から沈殿する迄、中和する。溶媒化物は次に捕
集して（好ましくは乾燥せずＫ）洗浄して結晶性物質と
する。クロロセファドロキシル−ジメチルホルムアミド
又はアセトニトリル溶媒化物は７溶媒什物を酸性にした
水又は酸性にした水とアセトニトリルとの混合物中に溶
解し、そして次に酸性にしである溶液を中和して１水化
物生成物を沈殿させることに依り、′所望のクロロセフ
ァドロキシル１水化物に変換し得る。
ートのいずれによっても製造されよう０その第一の方法
では、ソルボリシス工程に続いて、クロロセファドロキ
シルの溶液を過剰のジメチルホルムアミド又はデセトニ
トリルの共存下で、塩基性物質、例えば第三級アミン例
えばトリエチルアミンを用いて、クロロセファドロキシ
ルのジメチルホルムアミド又はアセトニトリル溶媒化物
が＃ｒ液から沈殿する迄、中和する。溶媒化物は次に捕
集して（好ましくは乾燥せずＫ）洗浄して結晶性物質と
する。クロロセファドロキシル−ジメチルホルムアミド
又はアセトニトリル溶媒化物は７溶媒什物を酸性にした
水又は酸性にした水とアセトニトリルとの混合物中に溶
解し、そして次に酸性にしである溶液を中和して１水化
物生成物を沈殿させることに依り、′所望のクロロセフ
ァドロキシル１水化物に変換し得る。
クロロセファドロキシル−ジメチルホルムアミド又はア
セトニトリル溶媒化物の溶解は約２−２．４のｐＨで起
シ、このｐＨけ水又はアセトニトリル−水根合物と溶媒
化物との゛混合物に鉱酸例えばＨＣｌを添加することに
依って達成出来る。固体不純物はプロセスのこの段階で
１、活性炭及び／又け１過助剤で処理して後、酸性にし
た溶液を１遇することに依って除去ｌ−得る。
セトニトリル溶媒化物の溶解は約２−２．４のｐＨで起
シ、このｐＨけ水又はアセトニトリル−水根合物と溶媒
化物との゛混合物に鉱酸例えばＨＣｌを添加することに
依って達成出来る。固体不純物はプロセスのこの段階で
１、活性炭及び／又け１過助剤で処理して後、酸性にし
た溶液を１遇することに依って除去ｌ−得る。
酸性にしである溶ｔＩＬｌ医に、好ましくは攪拌して、
そして約３５−６０℃に加温して、適当な塩基、例えば
脂肪族第三級アミン例えばトリエチルアミンの添加に依
り中和させて、溶液のｐＨをクロロセファドロキシル１
水化物が溶液から結晶化する点に高める。
そして約３５−６０℃に加温して、適当な塩基、例えば
脂肪族第三級アミン例えばトリエチルアミンの添加に依
り中和させて、溶液のｐＨをクロロセファドロキシル１
水化物が溶液から結晶化する点に高める。
中和時に自溶媒（沈殿剤）としてアセトニトリルを好ま
しくは溶液に添加して所望生成物の最高回収率を達成す
る。
しくは溶液に添加して所望生成物の最高回収率を達成す
る。
所望の１水化物の種（たね）結晶を用いて最終中和段階
に先立ち及び／又は同段階中に溶液の種形成をすること
に依っても収率は改善される。
に先立ち及び／又は同段階中に溶液の種形成をすること
に依っても収率は改善される。
上のプロセスで、結晶クロロセファドロキシル１水化物
を製造する第二の方法は、上述の通シにクロロセファド
ロキシル・ジメチルホルムアミド又はアセトニトリル溶
媒化物を製造し、そして該溶媒化物なＦａｒ望の１水化
物が溶媒糸から結晶化する迄、水各一部分的に水性の媒
体と接触させることを伴う。
を製造する第二の方法は、上述の通シにクロロセファド
ロキシル・ジメチルホルムアミド又はアセトニトリル溶
媒化物を製造し、そして該溶媒化物なＦａｒ望の１水化
物が溶媒糸から結晶化する迄、水各一部分的に水性の媒
体と接触させることを伴う。
クロロセファドロキシル・ジメチルホルムアミド又はア
セトニトリル溶媒化物は水又は水と有機溶媒例えばアセ
トニトリル、アセトン、ｃｔ−ｃｓアルカノール（メタ
ノール、エタノール、ｎ−プロパツール、インプロパツ
ール、ｎ−ブタノール、アミルアルコール等）、又けそ
の混合物、との混合物中に溶解させる０有榛溶媒は多く
の不純物を吸収し、よ）純粋な最終生成物を生ずるので
部分的に水性の有核溶媒系の使用か好ましい。
セトニトリル溶媒化物は水又は水と有機溶媒例えばアセ
トニトリル、アセトン、ｃｔ−ｃｓアルカノール（メタ
ノール、エタノール、ｎ−プロパツール、インプロパツ
ール、ｎ−ブタノール、アミルアルコール等）、又けそ
の混合物、との混合物中に溶解させる０有榛溶媒は多く
の不純物を吸収し、よ）純粋な最終生成物を生ずるので
部分的に水性の有核溶媒系の使用か好ましい。
水及び有機溶剤の混合物が使用される時にけ、有害な影
譬を与えること無く広い範囲にわたって溶媒成分の比率
を変えることが可能である。いくつかの部分的に水性の
溶媒系については好ましい溶媒比がめられており、次の
通りである： 水＝アセトン （１：３）（ｖ／ｖ） 水：イソプロパツール （１：３）（ｖ／ｖ）Ａニアセ
トニトリル （１： ３ ） （ｖ／ｖ ）水：ｎ−ブ
タノール （−１’：１）（Ｖ／Ｖ）水−アセトニトリ
ル系については、（好ましくは溶媒化物の可溶イド後）
ｎ−ブタノールを添力吐て、結晶１１時に溶媒系を単一
の均質相のま＼に［２ておくのが好オしい。好ましくは
、充分なｎ−ブタノールをこの結晶化系に加えて水−ア
セトニトリル：ｎ−ブタノール（１：２：１）（ｖ／ｖ
）の最終溶媒比に到達させる。
譬を与えること無く広い範囲にわたって溶媒成分の比率
を変えることが可能である。いくつかの部分的に水性の
溶媒系については好ましい溶媒比がめられており、次の
通りである： 水＝アセトン （１：３）（ｖ／ｖ） 水：イソプロパツール （１：３）（ｖ／ｖ）Ａニアセ
トニトリル （１： ３ ） （ｖ／ｖ ）水：ｎ−ブ
タノール （−１’：１）（Ｖ／Ｖ）水−アセトニトリ
ル系については、（好ましくは溶媒化物の可溶イド後）
ｎ−ブタノールを添力吐て、結晶１１時に溶媒系を単一
の均質相のま＼に［２ておくのが好オしい。好ましくは
、充分なｎ−ブタノールをこの結晶化系に加えて水−ア
セトニトリル：ｎ−ブタノール（１：２：１）（ｖ／ｖ
）の最終溶媒比に到達させる。
水性又は部分的に水性の結晶化媒体中の溶妙化物の濃度
は臨界的では煙い。然し、最良の結果は、溶−ｆｊ、１
を当りで約４００と８００ｆの間の濃度を用いた時に得
られた。溶媒化物は好ましくは溶媒系に少し宛そしであ
る時間の間（この時間は使用される溶媒化物の智゛によ
って変り、数分乃至数時間である）攪拌を行いつつ添加
する。
は臨界的では煙い。然し、最良の結果は、溶−ｆｊ、１
を当りで約４００と８００ｆの間の濃度を用いた時に得
られた。溶媒化物は好ましくは溶媒系に少し宛そしであ
る時間の間（この時間は使用される溶媒化物の智゛によ
って変り、数分乃至数時間である）攪拌を行いつつ添加
する。
結晶化は広い温度範囲、即ち字潟から溶媒系の沸潰迄に
わたり実施可能である。良好な結果は、約３５°−６０
℃、最も好ましく社４０°−４５℃の温度範囲で得られ
る。
わたり実施可能である。良好な結果は、約３５°−６０
℃、最も好ましく社４０°−４５℃の温度範囲で得られ
る。
１水化管の収率１士、ジメチルホルムアミド又はアセト
ニトリル溶媒化−の溶液にクロロセファドロキシルｌ水
什物の種結晶を用いて種形成させることに依って改善さ
れる。
ニトリル溶媒化−の溶液にクロロセファドロキシルｌ水
什物の種結晶を用いて種形成させることに依って改善さ
れる。
上のプロセスで所望の１水化物を製造する第三の方法は
、（ａ）上述の様に、シリル化（した）クロロセファド
ロキシルを製造して、加水分子ｌｆ又はアルコーリシス
に依ってシリル保設基を開裂させ、（ｂ）開裂工程から
の溶液をクロロセファドロキシルの等１点（〜ｐＨ５，
７−５，８）へと、適当な塩基、好ましくけ脂肪族第三
級アミン例えばトリエチルアミンを用いて中和して、不
純又１−次品質のクロロセファドロキシルを沈殿させ、
且つ（ｅ）ｉ＆不純のクロロセファドロキシルを、クロ
ロセファドロキシル１水化物が溶液から結晶化する迄、
水又は水と適当な有機溶媒、好ましくけアセトニトリル
、アセトン、Ｃｌ−Ｃｌアルカノール（例えばメタノー
ル、エタノール、ｎ−プロパツール、イソプロパツール
、ｎ−ブタノール、アミルアルコール叫〕又はその混合
物、との混合物と接触させる諸工程より敗る。
、（ａ）上述の様に、シリル化（した）クロロセファド
ロキシルを製造して、加水分子ｌｆ又はアルコーリシス
に依ってシリル保設基を開裂させ、（ｂ）開裂工程から
の溶液をクロロセファドロキシルの等１点（〜ｐＨ５，
７−５，８）へと、適当な塩基、好ましくけ脂肪族第三
級アミン例えばトリエチルアミンを用いて中和して、不
純又１−次品質のクロロセファドロキシルを沈殿させ、
且つ（ｅ）ｉ＆不純のクロロセファドロキシルを、クロ
ロセファドロキシル１水化物が溶液から結晶化する迄、
水又は水と適当な有機溶媒、好ましくけアセトニトリル
、アセトン、Ｃｌ−Ｃｌアルカノール（例えばメタノー
ル、エタノール、ｎ−プロパツール、イソプロパツール
、ｎ−ブタノール、アミルアルコール叫〕又はその混合
物、との混合物と接触させる諸工程より敗る。
不純又は−次品質＜一定形）クロロセファドロキシルを
形成するクロロセファドロキシル溶液の中和は重湯で伶
柾されている溶液にｔＡ基を徐々に添加することに依っ
て都合良〈実施出来る◇不純のクロロセファドロキシル
は次に、ジメチルホルムアルド又はアセ トニトリル溶媒化物について上述したのと同様な方法で
結゛晶化させ為ことが可能であ乏。ジメチルホルムアミ
ド又はアセトニトリル溶媒什物結晶仕方ｉの場合には、
最も好ま１ま しい溶−系は水：アセト□ニトリル＝ｎ−ブタノール（
１：２：１）（ｉｒ／ｖ）でふる。
形成するクロロセファドロキシル溶液の中和は重湯で伶
柾されている溶液にｔＡ基を徐々に添加することに依っ
て都合良〈実施出来る◇不純のクロロセファドロキシル
は次に、ジメチルホルムアルド又はアセ トニトリル溶媒化物について上述したのと同様な方法で
結゛晶化させ為ことが可能であ乏。ジメチルホルムアミ
ド又はアセトニトリル溶媒什物結晶仕方ｉの場合には、
最も好ま１ま しい溶−系は水：アセト□ニトリル＝ｎ−ブタノール（
１：２：１）（ｉｒ／ｖ）でふる。
本発明の最も好ましい態様は、
（ａ）７−〔１）−α−アミノ−α−（３−クロロ−４
−ヒドロキシフェニル）アセトアミド〕−３−メチル−
３−セフエムー４−カルボン酸のジメチルホルムアミド
又はアセトニトリル溶媒化物を酸性にした水又は酸性に
した水とア七ト二トリルとの混合物に溶解し；目つ核酸
性にした溶液のｐ）ｌを、溶液から所望の１水化物が結
晶化する迄、高い方に訃：節する；又は （ｂ）７−［Ｄ−α−アミノ−α−（３−クロロ−４−
ヒドロキシフェニル）アセトアミド］−３−メチルー３
−セフェム−４−カルボン酸又はそのジメチルホルムア
ミド又し１アセトニトリル溶媒化物を、所望の１水化物
が溶液から結晶化する迄、水又は部分的に水性の媒体と
接触させる； 工程に依る、クロロセフアトキシル響ジメチルホルムア
ミド又１アセトニトリル沼媒化物あるいは不純の（−次
品餉の）クロロセファドロキシルからの、結晶クロロセ
ファドロキシル１水化物の製造方法でるる。
−ヒドロキシフェニル）アセトアミド〕−３−メチル−
３−セフエムー４−カルボン酸のジメチルホルムアミド
又はアセトニトリル溶媒化物を酸性にした水又は酸性に
した水とア七ト二トリルとの混合物に溶解し；目つ核酸
性にした溶液のｐ）ｌを、溶液から所望の１水化物が結
晶化する迄、高い方に訃：節する；又は （ｂ）７−［Ｄ−α−アミノ−α−（３−クロロ−４−
ヒドロキシフェニル）アセトアミド］−３−メチルー３
−セフェム−４−カルボン酸又はそのジメチルホルムア
ミド又し１アセトニトリル溶媒化物を、所望の１水化物
が溶液から結晶化する迄、水又は部分的に水性の媒体と
接触させる； 工程に依る、クロロセフアトキシル響ジメチルホルムア
ミド又１アセトニトリル沼媒化物あるいは不純の（−次
品餉の）クロロセファドロキシルからの、結晶クロロセ
ファドロキシル１水化物の製造方法でるる。
上のプロセスで使用されるジメチルホルムアミド又はア
セト三トリル溶媒什物及びクロロセファドロキシル出発
物備は、本発明に配船された方法に依るかあるいは他の
公知の方法、例えば米国特許第３．４８９，７５１号及
び第３．９８５゜７４１号に開示された方法に依り製造
しても良い。
セト三トリル溶媒什物及びクロロセファドロキシル出発
物備は、本発明に配船された方法に依るかあるいは他の
公知の方法、例えば米国特許第３．４８９，７５１号及
び第３．９８５゜７４１号に開示された方法に依り製造
しても良い。
上（ｔ’７７’ロセスでのクロロセファドロキシル１水
（Ｅ物の形成のための好ましい諸条件は先に開示された
総括的反応スキーム、卸ちシリル什、アシル化及び１水
化物製造のａ合わせ工程、に関連して上述したものと同
じである。
（Ｅ物の形成のための好ましい諸条件は先に開示された
総括的反応スキーム、卸ちシリル什、アシル化及び１水
化物製造のａ合わせ工程、に関連して上述したものと同
じである。
上述の好ましい反応条件を用いることに依って、本発明
は、卓越した収率での一次品質のクロロセファドロキシ
ルの製造及びレクロロセファドロキシル又はそのジメチ
ルホルムアミド又はアセトニトリル溶媒化物を約８５％
迄の活性収率でクロロセファドロキシル１水化物への引
続いての変換を可能にしている。
は、卓越した収率での一次品質のクロロセファドロキシ
ルの製造及びレクロロセファドロキシル又はそのジメチ
ルホルムアミド又はアセトニトリル溶媒化物を約８５％
迄の活性収率でクロロセファドロキシル１水化物への引
続いての変換を可能にしている。
上の諸方法のいすねかによって製造された結晶ｌ水化物
は従来の方法、例えばｆ過及びつづいての洗浄、乾燥に
依って回＋１５（出来、そしで柳々の細菌性疾病と戦う
剤生物治療での用途に対する医薬製剤に調製出来る。か
＼る（例えばカプセル又は錠剤）のり１１方例１無定形
のクロロセファドロキシルについての米国特許第３，４
８９，７５１号及び、第３゜９８５．７４１号に記載さ
れている。
は従来の方法、例えばｆ過及びつづいての洗浄、乾燥に
依って回＋１５（出来、そしで柳々の細菌性疾病と戦う
剤生物治療での用途に対する医薬製剤に調製出来る。か
＼る（例えばカプセル又は錠剤）のり１１方例１無定形
のクロロセファドロキシルについての米国特許第３，４
８９，７５１号及び、第３゜９８５．７４１号に記載さ
れている。
従って本発明ね、結晶 クロロセファドロキシル１水化
物と適当力率活性の薬理学的に許容し得る相体又は稀釈
剤とから成る医薬組成物、最も好まし、くは経口投与に
適する医薬組成物を包含する。
物と適当力率活性の薬理学的に許容し得る相体又は稀釈
剤とから成る医薬組成物、最も好まし、くは経口投与に
適する医薬組成物を包含する。
本発明は史に、対象客体に本明細１中で定叙される様な
結晶クロロセファドロキシル１水化物の有効な用量又は
先に定わされた様な医薬組成物を蝉与することを特徴と
するダラム陽性又はグラム陰性微生物によってひき起さ
れた疾病について人又は仲の動物ｆｌｉｉｌ（例えば哺
乳類）の治療方法を包含する。
結晶クロロセファドロキシル１水化物の有効な用量又は
先に定わされた様な医薬組成物を蝉与することを特徴と
するダラム陽性又はグラム陰性微生物によってひき起さ
れた疾病について人又は仲の動物ｆｌｉｉｌ（例えば哺
乳類）の治療方法を包含する。
〈実施例〉
赴Ｊ下の実施例は本発明の駅間、例示のために示１７た
。湯度はすべて摂氏の度で示子。７−アミツデサセトキ
シセフアロスポラン酸は７−ＡＤＣＡと、トリエチルア
ミンねＴＥＡと、ジメチルアニリンはＤＭＡと、そして
ジメチルホルムアミドけＤＭＦと略字を用いる。
。湯度はすべて摂氏の度で示子。７−アミツデサセトキ
シセフアロスポラン酸は７−ＡＤＣＡと、トリエチルア
ミンねＴＥＡと、ジメチルアニリンはＤＭＡと、そして
ジメチルホルムアミドけＤＭＦと略字を用いる。
出発物質の製造法
製造法 １
造法
試柴
Ｄ（−）ｐ−ヒドロキシルフェニルグリシン １０Ｋｇ
（６０モル）酢酸・ ２２８ノ 玲、イヒ水銅酸（ガス） ６．２５Ｋｇスルフリルクロ
ライド ８．１にり（６０モル）メチレンクロライド
１００ｔ ソーダ溶液 ａｏｏｔ７ｔ ＝ ３ｔ アセトン ｃ′１５を 方法 ｉ！ｌ’ｌ酬２００ を中のＤ（−１ｐ−ヒドロキシフ
ェニルクリシンの１０Ｖ４のに濁液を６０℃に加熱した
０（大約６０分間にわたり）６．２５Ｋｇの塩イＬ水系
酸をバブルさせることに依りハイドロクロレー） （ｈ
ｙｄｒｏｃｈｏｒａｔｅ ）を形成させた；２８１の酢
酸中の８．１に９のスルフリルクロライドの溶液を次に
得られた＃液に加え、６５−７０℃に９０分間保った。
（６０モル）酢酸・ ２２８ノ 玲、イヒ水銅酸（ガス） ６．２５Ｋｇスルフリルクロ
ライド ８．１にり（６０モル）メチレンクロライド
１００ｔ ソーダ溶液 ａｏｏｔ７ｔ ＝ ３ｔ アセトン ｃ′１５を 方法 ｉ！ｌ’ｌ酬２００ を中のＤ（−１ｐ−ヒドロキシフ
ェニルクリシンの１０Ｖ４のに濁液を６０℃に加熱した
０（大約６０分間にわたり）６．２５Ｋｇの塩イＬ水系
酸をバブルさせることに依りハイドロクロレー） （ｈ
ｙｄｒｏｃｈｏｒａｔｅ ）を形成させた；２８１の酢
酸中の８．１に９のスルフリルクロライドの溶液を次に
得られた＃液に加え、６５−７０℃に９０分間保った。
溶液を但°圧下で紛かし、２０℃に冷して１娩攪拌ｔ７
＊ ｏ ｉｌ１体を捕沖し、メチレンクロライド中に２
回懸濁させて洗浄した。これを真空中４０℃で乾燥した
。
＊ ｏ ｉｌ１体を捕沖し、メチレンクロライド中に２
回懸濁させて洗浄した。これを真空中４０℃で乾燥した
。
得うワたクロロ−３−ヒドロキシ−４−フェニルグリシ
ン・ハイドロクロレー、）＝１３Ｋｆ０１３０ｔの水に
ハイドロクロレートを懸濁させて、撹拌しつつ３０分間
混合物を４０℃とした。２０Ｕｌ／（ｍ冷却して４００
ｆ／ｌのソーダの溶液（大略３１）を添加してｐＨを
１．４にト１ｔｈｏシた。２時間、＋５℃で撹拌し、濾
過し、そして固体を３回蒸留水で洗浄しく母液中にはイ
オン化し得る塩素は無い）、次に大約１５ｔのアセトン
で６−い、６０℃で乾燥した。Ｆｒｅｗｉｔｔ装奮で配
合してＨｚ Ｏ（ＫＦ ）≦０．１％に乾燥した。
ン・ハイドロクロレー、）＝１３Ｋｆ０１３０ｔの水に
ハイドロクロレートを懸濁させて、撹拌しつつ３０分間
混合物を４０℃とした。２０Ｕｌ／（ｍ冷却して４００
ｆ／ｌのソーダの溶液（大略３１）を添加してｐＨを
１．４にト１ｔｈｏシた。２時間、＋５℃で撹拌し、濾
過し、そして固体を３回蒸留水で洗浄しく母液中にはイ
オン化し得る塩素は無い）、次に大約１５ｔのアセトン
で６−い、６０℃で乾燥した。Ｆｒｅｗｉｔｔ装奮で配
合してＨｚ Ｏ（ＫＦ ）≦０．１％に乾燥した。
得うレ＊クロロー３−ヒドロキシ−４−フェニルグリシ
ンの１１ｉ’１ｔ＝８．ＩＫｆ（６７％収率）。
ンの１１ｉ’１ｔ＝８．ＩＫｆ（６７％収率）。
ａｌｊ造法」２
８薬
Ｄ（−）クロロ−３−ヒドロキシ−４−フェニルクリシ
ン５０ｔ（０，２４８モル）ジオキサン ４００ｍｅ（
＋洗浄） ホスゲン ６０ ｆ （０，６０モル）均イＰ、水素酩
（ガス） −；１９０ｆ（５，２モル）メチレンクロラ
イド 洗浄用の１ 方法 （モレキュラー−シーブ上、ＫＦ（０，０５％に乾ｔ＃
［２六）無水ジオキサンの４１０４！、次に（５ｍ Ｈ
９／ ８０℃；ＫＦ（０，１チ恒量に乾燥し、そＬ７て
２００メツシユのシーブにかｎｆｃ）Ｄ＝水のＤ（−）
クロロ−３−ヒドロキシ−４−フェニルクリシンの５０
９を１ｔの尺応益に入れた０拐糾しつつ２０分を山に６
０．０のホスゲンを通し７た〔２０℃の当初温度はホス
ゲンの通過を始めた点で３５℃に１Ｈし、一方固体の匁
態かあり（撹拌が困離となる）、その休は温度は下る傾
向である〕。必要預のホスゲンを添加１に時に、混合物
を７（）℃に加熱ｌ−た。温ｍｌが６０−６５℃に達し
た時、結晶化物質が溶液中に年じた０１０分子＃ｉ＋７
０℃で加熱して、加熱を止め外熱を加えるとと欽・−１
，（過剰のホ＝ゲンを脱離〕、溶液を２５０ｍ／！の容
積に濃縮１−た；（＃縮の終りでは温度１ｔ２５℃に近
かった）。溶液を８−１０℃に冷却して、塩化水素酢な
出来る限り迅速に通して温度を２８−３０℃に維持した
。（添加した填ログ（酌の餠は大過剰に相当し；反１け
大略什学部゛論量即ち２モルを通す迄は発熱的である；
次いで温度は杓び但下する傾向があり、そして２０−２
５℃の温度が保たわる。）約半分の地イｒ水系醗をｊ…
した田１に、溶液に和を入わて一晩２０℃で拗拌した。
ン５０ｔ（０，２４８モル）ジオキサン ４００ｍｅ（
＋洗浄） ホスゲン ６０ ｆ （０，６０モル）均イＰ、水素酩
（ガス） −；１９０ｆ（５，２モル）メチレンクロラ
イド 洗浄用の１ 方法 （モレキュラー−シーブ上、ＫＦ（０，０５％に乾ｔ＃
［２六）無水ジオキサンの４１０４！、次に（５ｍ Ｈ
９／ ８０℃；ＫＦ（０，１チ恒量に乾燥し、そＬ７て
２００メツシユのシーブにかｎｆｃ）Ｄ＝水のＤ（−）
クロロ−３−ヒドロキシ−４−フェニルクリシンの５０
９を１ｔの尺応益に入れた０拐糾しつつ２０分を山に６
０．０のホスゲンを通し７た〔２０℃の当初温度はホス
ゲンの通過を始めた点で３５℃に１Ｈし、一方固体の匁
態かあり（撹拌が困離となる）、その休は温度は下る傾
向である〕。必要預のホスゲンを添加１に時に、混合物
を７（）℃に加熱ｌ−た。温ｍｌが６０−６５℃に達し
た時、結晶化物質が溶液中に年じた０１０分子＃ｉ＋７
０℃で加熱して、加熱を止め外熱を加えるとと欽・−１
，（過剰のホ＝ゲンを脱離〕、溶液を２５０ｍ／！の容
積に濃縮１−た；（＃縮の終りでは温度１ｔ２５℃に近
かった）。溶液を８−１０℃に冷却して、塩化水素酢な
出来る限り迅速に通して温度を２８−３０℃に維持した
。（添加した填ログ（酌の餠は大過剰に相当し；反１け
大略什学部゛論量即ち２モルを通す迄は発熱的である；
次いで温度は杓び但下する傾向があり、そして２０−２
５℃の温度が保たわる。）約半分の地イｒ水系醗をｊ…
した田１に、溶液に和を入わて一晩２０℃で拗拌した。
クロライドのハイドロクロレート０次の日に１過して、
常圧空気との接触を防止した。これを無水のジオキサン
で１回、無水のメチレンクロライドで２回６・浄した。
常圧空気との接触を防止した。これを無水のジオキサン
で１回、無水のメチレンクロライドで２回６・浄した。
大女温度で真空中で乾卸してモノーオキサン決搏物とＬ
７て７３ｆ（−８５％）の題ｈｒｚ生ルレ物を得た。
７て７３ｆ（−８５％）の題ｈｒｚ生ルレ物を得た。
実加１例 １゜
Ａ、クロロセファドロキシル・アセトニトリル溶媒什物
７−ＡＩ）ＣＡ 赫、榮 ７−ＡＤＣＡ ７．２にｇ（３３，６モル〕メチレンク
ロライド（Ｋ、 Ｆ、 （０，１チ） １８０．Ｏｔト
リメチルクロロシラン（ＴＭ０１） ９．ＯＡ（’７１
．ｏモル）Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン（ＤＭＡ） ４．
３５ノ（３４，３モル）トリエチルアミン（ＴＥＡ）
２３．４ｔＮ、Ｎ−ジメチルアニリン・塩酸（塩）（メ
チレンクロライド溶液３７６ｔμ） ４．２４ｔ（１０
，１モル）サン溶媒化物（純度５３．８チ） １７．０
Ｋｇ（３４，３モル）メタノール ３．４ｔ アセトニトリル １０７．Ｏｔ 市水 ５１．Ｏｔ 方法 ５００ｔのガラスライニング反応器に１５０ｔの無水の
メチレンクロライド（ＫＦ＜０．１ ％ ）及び？、２
Ｋｆの７−ＡＤＣＡを入れた。攪拌している懸濁液に９
．０ｔのＴＭ０１及び４．３５１のＤＭＡを加え、次に
温度を２０−２５℃に保って１５分間かけて９．４ｔの
ＴＥＡを加えた。混合物を２０℃で１時間攪拌して、−
１０℃に冷却した。
７−ＡＩ）ＣＡ 赫、榮 ７−ＡＤＣＡ ７．２にｇ（３３，６モル〕メチレンク
ロライド（Ｋ、 Ｆ、 （０，１チ） １８０．Ｏｔト
リメチルクロロシラン（ＴＭ０１） ９．ＯＡ（’７１
．ｏモル）Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン（ＤＭＡ） ４．
３５ノ（３４，３モル）トリエチルアミン（ＴＥＡ）
２３．４ｔＮ、Ｎ−ジメチルアニリン・塩酸（塩）（メ
チレンクロライド溶液３７６ｔμ） ４．２４ｔ（１０
，１モル）サン溶媒化物（純度５３．８チ） １７．０
Ｋｇ（３４，３モル）メタノール ３．４ｔ アセトニトリル １０７．Ｏｔ 市水 ５１．Ｏｔ 方法 ５００ｔのガラスライニング反応器に１５０ｔの無水の
メチレンクロライド（ＫＦ＜０．１ ％ ）及び？、２
Ｋｆの７−ＡＤＣＡを入れた。攪拌している懸濁液に９
．０ｔのＴＭ０１及び４．３５１のＤＭＡを加え、次に
温度を２０−２５℃に保って１５分間かけて９．４ｔの
ＴＥＡを加えた。混合物を２０℃で１時間攪拌して、−
１０℃に冷却した。
次にＤＭＡ ＠ＨＣ１の３７６ ｔ／ｌメチレンクロラ
イド溶液の４．２４１を加え、ついで（温度を一１２℃
と一８℃の間に保って）１時間かりて、 Ｄ（−）クロ
ロ−３−ヒドロキシ−４−フェニルグリシンクロライド
・塩酸＠）・ジオキサン溶媒化物（純度５３．８Ｌ）の
１７Ｋｇを１０に分割して加えた。混合物を２時間、−
１０℃で攪拌して、１０分間かけて１０ｔのメタノール
を加え、次に４８１の水道水を（充分攪拌しつつ）加え
た。混合物を１５分間（温度Ｏ９℃〜５℃〕で攪拌して
、ＴＥＡ （９，ＯＬ ）の添加によってｐＨを２．３
に調整した。水溶液を分離して、１ｓｔのメチレンクロ
ライドで２回洗浄し六〇次に８０ｔのアセトニトリルを
加えてＴＥＡ（５，０ｔ）ｏ添加に依り、ｐＨを５．０
に調整した。溶液に種を加えて１晩＋１０℃で攪拌した
。固体を捕集し、１５ｔのアセトニトリル−水（８：２
）及び１５ｔのアセトニトリルで洗浄１７、次に４０℃
で乾燥して１１．０Ｋｇ（７−ＡＤＣＡから７４チの収
りの題記化合物を得た。
イド溶液の４．２４１を加え、ついで（温度を一１２℃
と一８℃の間に保って）１時間かりて、 Ｄ（−）クロ
ロ−３−ヒドロキシ−４−フェニルグリシンクロライド
・塩酸＠）・ジオキサン溶媒化物（純度５３．８Ｌ）の
１７Ｋｇを１０に分割して加えた。混合物を２時間、−
１０℃で攪拌して、１０分間かけて１０ｔのメタノール
を加え、次に４８１の水道水を（充分攪拌しつつ）加え
た。混合物を１５分間（温度Ｏ９℃〜５℃〕で攪拌して
、ＴＥＡ （９，ＯＬ ）の添加によってｐＨを２．３
に調整した。水溶液を分離して、１ｓｔのメチレンクロ
ライドで２回洗浄し六〇次に８０ｔのアセトニトリルを
加えてＴＥＡ（５，０ｔ）ｏ添加に依り、ｐＨを５．０
に調整した。溶液に種を加えて１晩＋１０℃で攪拌した
。固体を捕集し、１５ｔのアセトニトリル−水（８：２
）及び１５ｔのアセトニトリルで洗浄１７、次に４０℃
で乾燥して１１．０Ｋｇ（７−ＡＤＣＡから７４チの収
りの題記化合物を得た。
Ｂ。クロロセファドロキシルｅアセトニトリル溶媒化物
の和製 試薬 クロロセファドロキシル・アセトニトリル溶媒化物（和
［）２１．０ Ｋｇ 水道水 １１５ ｔ ３３チＨＣｔ ５．２ を 木炭 １．５ Ｋｇ アセトニトリル ２５０ ｔ トリエチルアミン（ＴＥＡ） ８．７ １セライト 充
分量 方法 和製クロロセファドロキシル・アセトニトリル溶痢什物
（２ｔＫｆ）を１００ｔの水道水中で榴拌して、Ｂ３％
ＨＣ１の５．２ｔを添加１２てｐＨを０８〜０．９に調
節した。この溶液に、１．５に９の木炭を加え、混合物
を３０分間榴押してセライト・パッドで濾過した。（濾
過）溶液及び洗浄水（１０ｔ）を２５０６のガラスライ
ニング反応器に入れ、２００ｔのアセトニトリルを加え
、ＴＥＡ、 （３，５１）を酪加してｐＨを２．５に調
節した。溶液に釉を加え、４０〜４５℃に加熱して、Ｔ
ＥＡ （５，２１）を添加してｐｎを５．２に訓１節し
た。混合物を１時間、４０℃で攪拌１〜．１０℃に冷却
して、１０℃で榴拌しつつ一晩静置した。固体を捕集し
、３０ｔのアセトニトリル−水（１：２）及び次に３０
１のアセトニトリルで洗浄し、そして４０℃で乾燥して
、１６．６に９（７９チ）の精製題記化合物を得′ｆｃ
０Ｃ。クロロセファドロキシル１水化物 黒！ ８製クロロセフアドロキシル・アセトニトリル溶ａヒ物
６．８５Ｋｆ水 ７３．０１ ３３チ ＨＣｌ １．７ を 木炭 ０．７ Ｋｇ トリエチルアミン（ＴＥＡ） ２．８ Ｌセライト 充
分搦 孝俸 精製したクロロセファドロキシル・アセトニトリル溶媒
化物（６，ｓ５Ｋｇ）を５０１の水中で攪拌して、３３
％ＨＣｔの１．７ｔを加えてｐＨを０．８−０．９に調
節した。木炭（０，７に４）を加えて、混合物を３０分
而面拌してセライト・パッドで１過した。（ｆＩ過）溶
液及び洗浄水（５ｔ）を１′６０１のガラスライ＝ング
反市器にｓして４０℃に加熱した。
の和製 試薬 クロロセファドロキシル・アセトニトリル溶媒化物（和
［）２１．０ Ｋｇ 水道水 １１５ ｔ ３３チＨＣｔ ５．２ を 木炭 １．５ Ｋｇ アセトニトリル ２５０ ｔ トリエチルアミン（ＴＥＡ） ８．７ １セライト 充
分量 方法 和製クロロセファドロキシル・アセトニトリル溶痢什物
（２ｔＫｆ）を１００ｔの水道水中で榴拌して、Ｂ３％
ＨＣ１の５．２ｔを添加１２てｐＨを０８〜０．９に調
節した。この溶液に、１．５に９の木炭を加え、混合物
を３０分間榴押してセライト・パッドで濾過した。（濾
過）溶液及び洗浄水（１０ｔ）を２５０６のガラスライ
ニング反応器に入れ、２００ｔのアセトニトリルを加え
、ＴＥＡ、 （３，５１）を酪加してｐＨを２．５に調
節した。溶液に釉を加え、４０〜４５℃に加熱して、Ｔ
ＥＡ （５，２１）を添加してｐｎを５．２に訓１節し
た。混合物を１時間、４０℃で攪拌１〜．１０℃に冷却
して、１０℃で榴拌しつつ一晩静置した。固体を捕集し
、３０ｔのアセトニトリル−水（１：２）及び次に３０
１のアセトニトリルで洗浄し、そして４０℃で乾燥して
、１６．６に９（７９チ）の精製題記化合物を得′ｆｃ
０Ｃ。クロロセファドロキシル１水化物 黒！ ８製クロロセフアドロキシル・アセトニトリル溶ａヒ物
６．８５Ｋｆ水 ７３．０１ ３３チ ＨＣｌ １．７ を 木炭 ０．７ Ｋｇ トリエチルアミン（ＴＥＡ） ２．８ Ｌセライト 充
分搦 孝俸 精製したクロロセファドロキシル・アセトニトリル溶媒
化物（６，ｓ５Ｋｇ）を５０１の水中で攪拌して、３３
％ＨＣｔの１．７ｔを加えてｐＨを０．８−０．９に調
節した。木炭（０，７に４）を加えて、混合物を３０分
而面拌してセライト・パッドで１過した。（ｆＩ過）溶
液及び洗浄水（５ｔ）を１′６０１のガラスライ＝ング
反市器にｓして４０℃に加熱した。
ＴＥＡ（１，２４ｔ）を添加してｐＨを１．６〜１．８
に調節して、溶液にクロロセファドロキシル１水化物の
種を加えた。
に調節して、溶液にクロロセファドロキシル１水化物の
種を加えた。
混合物を４０℃で１一時間攪拌して、ＴＥＡ（１，５６
ｔ）を加へてｐＨを４．０に調節した。懸濁液！ゆっく
りと２０℃に冷して次に＋５℃で２時間攪拌した。固体
を捕集し、６ｔの水で３回洗い、４０℃で乾燥して、５
．３号ＫＩｉ（８６チ）の題記化合物を得た。
ｔ）を加へてｐＨを４．０に調節した。懸濁液！ゆっく
りと２０℃に冷して次に＋５℃で２時間攪拌した。固体
を捕集し、６ｔの水で３回洗い、４０℃で乾燥して、５
．３号ＫＩｉ（８６チ）の題記化合物を得た。
実施例 ２゜
クローセファドロキシル１水化物（種を加え々い製造法
の慰刀 精製シタクロロアセドロキシル・アセトニトリル溶媒化
物（３６企２〕を２．８ｔの水中に懸濁させて、３６チ
ＨＣ１を加えて０９のＰＨＫした（すべての物質は溶液
中に入る）。
の慰刀 精製シタクロロアセドロキシル・アセトニトリル溶媒化
物（３６企２〕を２．８ｔの水中に懸濁させて、３６チ
ＨＣ１を加えて０９のＰＨＫした（すべての物質は溶液
中に入る）。
溶液を３６、Ｏｆの木炭と１１時間撹拌して、混合物を
セライト・パッドで濾過しｆＣｏ得られた溶液を４０℃
に加熱し、トリエチルアミンの添加でｐＨを１．８に調
節した。この時点で種を加え々くともクロロセファドロ
キシル１水イし物の結晶が形威し始め大。混合物のｐＨ
を次にトリエチルアミンを用いて４．０に調節し、更に
２時間５℃で懸濁液を攪拌した。結晶性のクロロセファ
ドロキシル１水化物を捕集し、水で３回洗浄して４５℃
で乾燥し、２９５．５９の連記化合物を得た。ＩＲスペ
クトルは実質上図１に示したものであり、実施例１によ
って製造された試料について得られたものと同一であっ
た。
セライト・パッドで濾過しｆＣｏ得られた溶液を４０℃
に加熱し、トリエチルアミンの添加でｐＨを１．８に調
節した。この時点で種を加え々くともクロロセファドロ
キシル１水イし物の結晶が形威し始め大。混合物のｐＨ
を次にトリエチルアミンを用いて４．０に調節し、更に
２時間５℃で懸濁液を攪拌した。結晶性のクロロセファ
ドロキシル１水化物を捕集し、水で３回洗浄して４５℃
で乾燥し、２９５．５９の連記化合物を得た。ＩＲスペ
クトルは実質上図１に示したものであり、実施例１によ
って製造された試料について得られたものと同一であっ
た。
添付図面、図１は本発明の方法で得たクロロセファドロ
キシル１水化物（ＫＢｒｉ□）の固有の赤外スペクトル
を示すＯ 制帽せ３゛
キシル１水化物（ＫＢｒｉ□）の固有の赤外スペクトル
を示すＯ 制帽せ３゛
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、次のＸ線回折特性： １ ８．６３ １００ ２’ ７．０３ ２３ ３ ６．６８ ５６ ４ ６．４２ ７１ ５ ５．４７ ３９ ６ ５．２５ ７ ７ ４．７６ ５１ ８ ４．６０ ２９ ９ ４．４８ １３ １０ ４．３２ ３９ １’１ ４．０３’ ８２ １２ ３．９６ ４７ １３ ３．８７ ５２ １４ ３．７０ ３２ １５ ３．５３ ３６ １６ ３．２８ ３０ １７ ３．０？ ２３ １８ ２．９８ １０ ｉｓ ２．８７ １３ ２０ ２．８１ ２１ ２１ ２．７２ １９ ２２ 、．２．ｆ２９ ４６ ２３ ２．６３ １５ ２４ ２．５３ ８ ２５ ２．５０ ９ ２６ ２．４４ １３ ２７ ２．３１ ２１ ２８ ２．２５ １０ ２９ ２．１９ ９ ３０ ２．１４ ６ ３１ ２．０９ ６ を本質的に示す結晶７−〔Ｄ−α−アミノ−α−（３−
クロロ−４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド〕−３
−−メチル−３−セフェム−４−カルボン酸１ 水（１
！ｌ。 ２、次のＸ線回折特性： １ ８．６３ Ｚｏ。 ２ ７．０３ ２３ ３ ６．６８ ５６ ４ ６．４２ ７１ ５ ５．４７ ３９ ６ ５．２５ ７ ７ ４．７６ ５１ ８ ４．６０ ２９ ９ ４．４８ １３ １０ ４．３２ ３９ １１ ４．０３ ８２ １２ ３．９６ ４７ １３ ３．８７ ５２ １４ ３．７０ ３２ １５ ３．５３ ３６ １６ ３．２８ ３０ １７ ３．０７ ２３ １８ ２．９８ １０ １９ ２．８７ １３ ２０ ２．８１ ２１ ２１ ２．７２ １９ ２２ ２．６９ ４６ ２３ ２．６３ １５ ２４ ２．５３ ８ ２５ ２．５０ ９ ２６ ２．４４ １３ ２７ ２．３１ ２１ ２８ ２．２５ １０ ２９ ２．１９ ９ ３０ ２．１４ ６ ３１ ２．０９ ６ を本質的に示す結晶７−〔Ｄ−α−アミノ−α−（３−
クロロ−４−ヒドロキシフェニル〕アセトアミド〕−３
−メチル−３−セフェム−４−カルボン酸１水化物の製
造方法であって、 （ａ） 不活性の実質上熱水の非プロトン性溶媒中で、
７−アミツデサセトキシセフアロスポラン酸をシリル化
し；（ｂ） かくして得たシリル化した７−アミツーデ
サセトキシセフアロスボラン酸を、不活性の実質上無水
の非プロトン性溶媒中、酸受容体の共存下、 Ｄ（−）
−α−アミノ−α−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェ
ニルコアセチルクロライド・塩酸塩、を用いてアシル化
し；（ｅ） 加水分解又はアルコーリシスに依りアシル
化生成物のシリル基を開裂させ；且つ （ｄ） 下記の諸方法； （１） 過剰のジメチルホルムアミド又はアセトニトリ
ルの共存下で、工程（Ｃ）からの溶液のｐＨを為い方に
調節して７−〔Ｄ−α−アミノ−α−（３−クロロ−４
−ヒドロキシフェニル）アセトアミド〕−３−メチルー
３−セフェム′−４−が□ルボン酸のジメチルホルムア
ミド又はアセトモドリル溶媒化物を形成させ；該溶媒化
物を酸性にした水とアセトニトリルとの混合物に浩解さ
せ、且′：）ｉ酸性にしである溶液のｐＨを高い方に調
節して所望の結晶１水化物を沈殿させる； （２）過剰のジメチルホルムアミド又社アセトニトリル
の共存下で、工程（ｅ）からの溶液のｐＨを高い方に調
節して７−〔Ｄ−α−アミノ−α−（３−クロロ−４−
ヒドロキシフェニル）アセトアミド〕−３−メチルー３
−セフェム−４−カルボン酸のジメチルホルムアミド又
はアセトモドリル溶媒化物を形成させ且つ骸溶媒化物を
水又は部分的に水性の媒体と接触させて所望の結晶１水
化物を沈殿させる；り又け（３）工程（ｅ）からの溶液
のｐＨを高い方に調節して７−〔Ｄ−α−アミノ−ａ−
（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド
ツー３−メチル−３−セフェム−４−カルボン酸を形成
させ、且つ核酸をホスｄ部分的に水性の媒体と接触させ
て所望の１水化物の結晶化を行々わせる； から選ばわた方法に依りＰＪｌｗの１水化物生成物を形
成する・ 諸工程よシ成ることを特徴とする該結晶７−ＣＤ−α−
アミノ−α−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）
アセトアミドツー３−メチル−３−セフェム−４−カル
ボン酸１水化物の製造方法。 ３、シリル化工程（ａ）を、７−アミツデサセトキシセ
フアロスボラン敞と式 〔但し、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４基 がすべて）・ロゲン又
は水素である場合を除き、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４け水素、
ノ・ロゲン、（低ｕ）フルキル、ノ・口（低ｅ）アルキ
ル、フェニル、ベンジル、トリル又はジメチルアミノフ
ェニルであり；Ｒ’ｔｊ（低級）アルキルであり；ｍは
１から２の整動、でｈＦ）、そしてＸはノ・ロゲン又は
式（同式中、Ｒｓね水素又は（低、Ｍ）アルキルであり
、そしてＲａは（低級）アルギル又は式 （式中（７）
Ｒ”、３ Ｒ” −Ｓ ｉ Ｒｓ及び ４ Ｒ４け上の定義の遡りである））〕を有するものから選
ばわ六シリル化剤との反応によって連敗する特許請求の
範囲第２項の方法０ ４、工程（ａ）のシリル什剤がトリメチルクロロシラン
又はヘキサメチルジシラザンである特許請求の範囲第３
項記載の方法。 ５．１モルの７−アミツデザセトキシセフアロスボラン
酸当シ少くとも２当量のシリル化剤を使用して、ジシリ
ル化７−アミツデサセトキシ七ファロスポラン酸を工程
（ａ）で製造する特許請求の範囲第２項記載の方法。 ６、実質上無水の非プロトン性＃媒中、酸受容体の存在
下、トリメチルクロロシランを用いる７−アミツデサセ
トキシセフてロスボラン酸のシリル化に依って工８（ａ
）を実施する特許請求の範囲第２項記載の方法。 ７、シリル化工程を、実質上無水のメチレンクロライド
溶媒系中、トリエチルアミン又はトリエチルアミンとジ
メチルアニリンとの混合物より成る酸受容体の存在下、
約、：′ ２０−３０℃の温度に於て実施する特許請求の範囲第６
項記載の方法。 ８、実質上無水の非プロトン性Ｉｓ中、外部加熱【２、
ヘキサメチルジシラザンを用い□る７−アミツデサセト
キシセフアロスポラン除のシリル化に依シ工程（ａ）を
実施する特許請求の範囲第２項記載の方法。 ９、シリル化工程を実質上無水のメチレンクロライド溶
媒中、還流温度に於て実施する特許請求の範囲第８項記
載の方法。 １０、アシル化工程（ｂ）を、実質上無水のメチレンク
ロライド溶媒系中、約−１０℃乃至１０℃の温度に於て
、ｐＫａ≦７を持つ第三級アミン塩基かも−ばれｆ＝酸
受容体の存在下で実施する特許請求の範囲第２項記載の
方法。 １１、該酸受容体がジメチルアニリンである特許請求の
範囲第１０：Ｉｎ記載の方法。 １２、工程（ｃ）で、シリル基をホス１ｄ Ｃｔ −Ｃ
４アルカノール、又はその混合物を用いて処理すること
に依り開裂させる特許請求の範囲第２項記載の方法５ １３、工程（ｃ）で、シリル基をｃｔ −Ｃ４アルカノ
ールを用いて処理することに依って開裂させる％許論求
の範囲第２ｇ４記載の方法。 １４工程（ｄ）が （１）過拳１のジメチルアニリン（ド又はアセトニトリ
ルの共存下、７−ＣＤ−２−アミノ−α−（３−クロロ
−４−ヒドロキシフェール）アセトアミド〕−３−メチ
ルー３−セフェム−４−カルボン酸のジメチルホルムア
ミド又はアセトニトリル溶媒化物が溶液から沈殿する迄
、工［ｃ）からの溶液のｐＨをトリエチルアミンを用い
て高い方にｐ１節し； （２）該溶媒化合物を酸性にした水に溶解させ；月つ（
３） 該溶液のｐＨをトリエチルアミンを添加して高い
方に調節してｆ９’ｒ望の結晶１水化物を沈殿させる；
諸工程より成ることを特徴とする特許請求の範囲第２項
記載の方法。 １５、所望の結晶１水化物を生成させる最終ｐＨ調節段
階を約３５−６０℃の温度で実施する特許請求の範囲第
１４項記載の方法。 １６、最終ｐＨ？ｉｌＦ＋１節段階中にアセトニトリル
を反溶媒として添加する％計話求の範囲第１４項記載の
方法。 １７、所望の７−〔Ｄ−α−アミノ−α−（３−クロロ
−４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド〕−３−メチ
ルー３−セフェム−４−カルボン酸１水化物の種結晶を
最終ｐＨｐ！節段階に先立って又はＩ段階中に添加する
特許請求の範囲第１４項の方法。 １８、次のＸ線回折特性： １ ８．６３ １００ ２ ０．７３ ２３ ３ ６．６８ ５６ ４ ６．４２ ７］ ５ ５．４７ ３９ ６ ５．２５ ７ ７ ４、ｑ６５ｘ ８ ４．６０ ２９ ９ ４．４８ １３ １０ ４．３２ ３９ １１ ４．０３ ８２ １２ ３．９６ ４７ １３ 、 ３．８７ ５２ １４ ３．７０ ３２ １５ ５．５３ ３６ １６ ３．２８ ３０ １７ ３．０７ ２３ １８ ２．９８ ＩＱ １９ ２、自７ １３ ２０ ２．８１ ２１ ２１ ２．７２ １９ ２２ ２．６９ ４６ ２３ ２．６３ １５ ２４ ２．５３ ｇ ２５ ２．５０ ９ ２６ ２．４４ ｊ３ ２７ ２．３１ ２１ ２８ ２．２５ １０ ２９ ２．１９ ９ ３０ 、 、．２．１４ ６ ３１ ２．０９ ６ を本質的に示す結晶７−ＣＤ−α−アミノ−α−（３−
クロロ−４−とドロ゛キシフエニλ）アセトアミド〕−
３−メチルー３−セフェム−’４：カルボン酸１水化物
ヲ有効成分とする抗菌剤。
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|---|---|---|---|
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|---|---|
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| JPH0794461B2 JPH0794461B2 (ja) | 1995-10-11 |
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