DE311074C

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Publication number: DE311074C
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Description

KAISERLICHES

PATENTAMT.

PATENTSCHRIFT

. - JiIl 311074 -. KLASSE 30 h. GRUPPE

in BASEL, Schweiz.

befreiten Vitaminpräparaten.

Patentiert im Deutschen Reiche vom 12. Januar 1916 ab.

Es ist bekannt, daß in fast allen Nahrungsund Futtermitteln und anderen Materialien pflanzlichen und tierischen Ursprungs in größeren oder geringeren Mengen sogenannte Vitamin-Substanzen enthalten sind, die im Haushalte des tierischen und menschlichen Lebens eine hervorragende Rolle spielen und zur Bekämpfung der sogenannten Avitaminosen, wie z. B. Beriberi, Skorbut, Polyneuritiden, Pellagra, Rachitis und anderen krankhaften Zuständen, die auf partieller Unterernährung beruhen, von größter Bedeutung sind. Die Isolierung derselben in einer für therapeutische Zwecke verwendbaren Form ist bis heute hoch nicht oder nur in technisch durchaus unbefriedigenden Ausbeuten gelungen.

Es wurde nun gefunden, daß man in guten Ausbeuten zu hochwirksamen, von Ballaststoffen weitgehend befreiten, für therapeutische Zwecke verwendbaren Vitaminpräparaten gelangen kann, wenn man iSTahrungs- oder Futtermittel oder andere Materialien pflanzlichen und tierischen Ursprungs, wie z. B. Reiskleie, Hefe, Fleisch, Bohnen usw., eventuell nach voraufgegangener geeigneter Aufschließung, mit verdünntem Alkohol bei Zimmertemperatur extrahiert, die wäßrig alkoholischen Extrakte durch Destillation im Vakuum vom Alkohol befreit und die so erhaltenen wäßrigen Auszüge nacheinander in saurem und neutralem Zustande mit Bleizucker und Bleiessig behandelt. Dabei wird zunächst durch Behandlung mit Bleizucker in saurem Zustande die Hauptmenge der Ballaststoffe gefällt, ohne daß wirksame Substanz mitgefällt würde. Durch die darauffolgende Behandlung mit Bleiessig in neutraler Lösung werden, entgegen den in der Literatur vorhandenen Angaben, nur weitere Begleitsubstanzen ausgefällt, ohne daß dabei nennenswerte Mengen wirksamer Substanzen verloren gehen. Aus den von den gefällten Ballaststoffen befreiten Lösungen kann, nach dem Entbleien nach bekanntem Verfahren, durch Eindampfen im Vakuum und Umlösen mit geeigneten Lösungsmitteln, z. B. Sprit, ein hochwirksames, handelsfähiges Präparat gewonnen werden, das in Wasser leicht und klar löslich ist, tadellose Haltbarkeit besitzt, und das zur innerlichen Verabreichung geeignet ist.

Die Extraktion wirksamer Vitaminsubstanzen aus den verschiedensten Ausgangsmaterialien mittels Alkohols ist in der Literatur wiederholt beschrieben worden. Die Autoren empfehlen den gewöhnlichen (also meist 95- bis goprozentigen) Sprit bei der Temperatur seines Siedepunkts (Extraktion am Rückflußkühler, im Soxhletapparat u. dgl.), oder wenigstens eine dieser'Bedingungen (vgl. Fräser & Stanton, Lancet 1910, II, Bd. 88, Seite 1755; Schaumann, Arch, für Schiffs- und Tropenhygiene 1912, 16,249; Funk, Journ. of Physiol. 1912, 45< 75undi9i3, 46,173; Suzuki, Skimamura & Od'ake, Biochem. Ztschr. 1912, 43, 89; Vedder & Williams, Phil. Journ. of Sc. Sect. B. 1913, VHI, 175)·

Demgegenüber haben systematische Versuche, z. B. Reiskleie mit Alkohol von abgestuften Konzentrationen bei verschiedenen Temperaturen zu extrahieren, ergeben, daß das Ausrühren mit 8oprozentigem Alkohol bei Zimmertemperatur ein Optimum darstellt, sowohl hinsichtlich der Ausbeute an wirksamer Substanz, wie hinsichtlich der Geschwindigkeit der Reaktion. Versuche an reinen Präparaten

ίο haben ergeben, daß die wirksame Substanz in absolutem Alkohol so schwer löslich ist, daß sie durch diesen aus Lösungen in mit Alkohol mischbaren Lösungsmitteln ausgefällt werden kann. Die Gegenwart von Wasser ist also notwendig.· Anderseits hat sich gezeigt, daß geringgradigerer als 8oprozentiger Alkohol nicht mehr in demselben Maße wie dieser die Eigenschaft besitzt, das Fett der Reiskleie zu lösen, wodurch das Eindringen des Lösungsmittels ins Extraktionsgut erschwert wird, somit die Schnelligkeit und Vollständigkeit der Extraktion eine Einbuße erleiden. Um diesen Nachteil zu beheben, müßte die Entfettung der Reiskleie vor der Extraktion der Vitamine vorgenommen werden, was gerade durch vorliegendes Verfahren umgangen werden soll. Außerdem löst verdünnterer als 8oprozentiger Alkohol weit mehr Ballaststoffe als dieser. Bei dem Ausrühren bei Zimmertemperatur und nachfolgendem Abdestillieren des Alkohols bei niedriger Temperatur im Vakuum wird die wirksame Substanz geschont, während bei dem von den genannten Autoren empfohlenen Extrahieren bei Kochhitze und darauffolgenden Eindampfen auf dem Wasserbade (bei Atmosphärendruck) ein großer Teil der Wirksamkeit des Ausgangsmaterials zu Verlust geht.

Es ist weiterhin allgemein bekannt, pflanzliche und tierische Extrakte durch Fällen mit Bleisalzlösungen zu- reinigen. Auch für die Darstellung der Vitamine ist das Reinigen von Vitaminlösungen mit Bleiazetat bekannt (vgl.

Funk, Die Vitamine, Seite 28, letzter Absatz).

Dagegen berichten Suzuki, Skimamura & Odake, Biochem. Ztschr. 43, Seite 97, Absatz 2 v. u.: »Eine konzentrierte wäßrige Lösung des Oryzanins wird durch Bleiessig teilweise gefällt.« Ebenso teilen Vedder & Williams, Phil. Journ. of Sc. Sect. B. 1913, VILI, Seite 175 mit, die wirksame Substanz der Reiskleie werde durch Bleiessig partiell gefällt. Es war daher nicht vorauszusehen, daß, wie gefunden wurde, aus den zuvor mit Bleizucker gereinigten Extraktlösungen durch Bleiessig keinerlei wirksame Substanz, sondern lediglich Ballaststoffe gefällt würden. Durch die aufeinanderfolgende Behandlung der von Alkohol befreiten, wäßrigen Extraktlösungen zuerst in essigsaurer Lösung mit Bleizucker und sodann des Filtrates von der hierbei erhaltenen Fällung in neutraler Lösung mit Bleiessig und darauffolgende Entbleiung in üblicher Weise werden Extraktlösungen erhalten, welche die Gesamtheit der wirksamen Substanz enthalten und dabei so weitgehend von unwirksamen Ballaststoffen gereinigt sind, daß sie direkt, eventuell nach dem Eintrocknen oder Einengen auf ein geeignetes Volumen im Vakuum, mit Vorteil therapeutische Verwendung finden können.

Um zu noch höher konzentrierten Vitaminpräparaten zu gelangen, die auch für Injektionszwecke genügend rein sind, kann man aus den erhaltenen, von den Hauptballaststoffen befreiten und entbleiten Lösungen die wirksamen Substanzen durch Zusatz der üblichen Fällungsmittel, wie Tannin, Phosphorwolframsäure oder Schwermetallsalzlösungen, ausfällen, worauf man die abgetrennten Niederschläge nach bekannten Verfahren zersetzt und die dabei erhaltenen, eventuell von Metallen befreiten- Lösungen im Vakuum zur Trockne eindampft.

Das Verfahren wird durch folgende Beispiele erläutert:

Beispiel 1.

Reiskleie wird in aufgeschlossenem und feinverteiltem Zustande mit 8oprozentigem Alkohol kalt erschöpfend extrahiert und die alkoholische Lösung im Vakuum vom Alkohol befreit. Die erhaltene wäßrige, milchigtrübe Flüssigkeit wird eventuell vom obenschwimmenden öl und Fett durch Abziehen getrennt, hierauf mit Essigsäure angesäuert und so lange mit Bleizuckerlösung versetzt, bis kein Niederschlag mehr entsteht. Die vom Bleizuckerniederschlag abfiltrierte klare Lösung wird genau neutralisiert und mit neutraler Bleiessiglösung so lange versetzt, bis kein Niederschlag mehr entsteht. Die von diesem Niederschlag durch Filtration befreite Lösung wird mit Schwefelwasserstoff oder Schwefelsäure entbleit und die im ersteren Falle erhaltene filtrierte Lösung direkt im Vakuum zur Trockne eingedampft. Falls mit Schwefelsäure entbleit wurde, wird ein etwaiger Überschuß an Schwefelsäure mit Barythydrat entfernt und die noch schwach kongosaure Lösung im Vakuum eingedunstet. Es ergibt sich nach dem Umlösen aus Sprit in beiden Fällen eine hellgelbe, feste, sehr hygroskopische Masse, die in Wasser leicht und klar löslich ist und die im Ausgangsmaterial enthaltenen vitaminartigen Substanzen in konzentrierter hochwirksamer und haltbarer Form enthält.

Beispiel 2.

Die nach Beispiel 1 erhaltene von Ballaststoffen weitgehend befreite und entbleite, schwach schwefelsaure Lösung wird im Vakuum etwas eingeengt und hierauf so lange mit

schwefelsaurer Quecksilberoxydlösung versetzt, als noch ein Niederschlag entsteht. Letzterer wird abfiltriert, ausgewaschen und in wäßriger ■ Suspension mit Schwefelwasserstoff behandelt. Die Flüssigkeit wird nunmehr nach dem Abfiltrieren vom Schwefelquecksilber im Vakuum oder durch Einleiten von Kohlensäure vom überschüssigen Schwefelwasserstoff befreit und hierauf im Vakuum zur Trockne eingedunstet. ίο Es hinterbleibt ein gelbbrauner, im Wasser leicht löslicher Rückstand, der wirksame Bestandteile des Ausgangsmaterials (Vitamine) in konzentrierter, weitgehend¹ gereinigter Form enthält.

Beispiel 3.

Die nach Beispiel 1 erhaltene von Ballaststoffen weitgehend befreite und entbleite Lösung wird mit Oxalsäure angesäuert, hierauf mit Phosphorwolframsäurelösung so lange versetzt, bis kein Niederschlag mehr entsteht. ■Der abfiltrierte, mit oxalsäurehaltigem Wasser ausgewaschene Niederschlag wird in Wasser suspendiert und mit Kalziumkarbonat zersetzt und gleichzeitig die überschüssige Oxalsäure gefällt, vom Niederschlag abfiltriert, das Filtrat vom überschüssigen Kalk genau befreit und im Vakuum zur Trockne verdampft. Man erhält eine gelbbraune, in Wasser leicht lösliche Masse, die die in dem angewandten Ausgangsmaterial enthaltenen Vitamine in hochkonzentrierter, weitgehend gereinigter und haltbarer Form enthält und die auch zu Injektionszwecken geeignet ist. Statt mit Kalzium- karbonat kann man den Phosphorwolframsäureniederschlag auch nach andern für die Zersetzung von Phosphorwolframaten bekannten Methoden, z. B. mit Baryt, Bleisalzen usw., zersetzen.

Gegenüber dem in dem Patent 295361 be-, schriebenen Verfahren, nach welchem aus Hefeextrakten durch Fällen mit Phosphorwolframsäure, Behandeln des erhaltenen Niederschlages mit Azeton undZersetzung des azetonunlöslichen Produktes mit .Bleiazetat ein Vitaminpräparat hergestellt wird, besitzt das vorliegende Verfahren den großen Vorteil, daß nach demselben infolge der voraufgehenden Reinigung nach Beispiel 1 die fraktionierte Lösung des Phosphorwolframsäureniederschlages in Azeton üb'erflüssig wird und gleichzeitig die in den Ausgangsmaterialien enthaltenen wirksamen Substanzen in weit höheren Ausbeuten gewonnen werden.

An Stelle der in den Beispielen angegebenen Reiskleie können mit ähnlichem Erfolg andere Nahrungs- oder .Futtermittel, wie Hefe, Fleisch, Milch, Bohnen usw., sowie andere Materialien pflanzlichen oder tierischen Ursprungs verwendet werden.

Claims

Patent-Ansprüche:

1. Verfahren zur Darstellung hochwirksamer, von Ballaststoffen weitgehend befreiter Vitaminpräparate aus Nahrungs- und Futtermitteln und anderen Materialien tierischer und pflanzlicher Herkunft ■— eventuell nach vorhergegangener Aufschließung — durch Extraktion des Ausgangsstoffes mit Alkohol und Reinigung der vom Alkohol befreiten Lösung mit Bleiazetat und Eindampfen der erhaltenen Lösung im Vakuum, dadurch gekennzeichnet, daß die Extraktion mit verdünntem Alkohol in der Kälte ausgeführt wird, und daß die Bleifällung zuerst bei saurer Reaktion mit essigsaurem Blei und dann bei neutraler Reaktion mit Bleiessig geschieht.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,- daß die gewonnenen Vitaminlösungen nicht zur Trockne eingedampft, sondern in bei der Alkaloidherstellung bekannter Weise mit Alkaloidreagentien ausgefällt werden, und daß die Vitamine aus den so erhaltenen Niederschlägen in ebenfalls bekannter Weise durch Umsetzung gewonnen werden.