DE3102428A1

DE3102428A1 - Verfahren zur ausfaellung eines amorphen aminoglykosid-antibiotikums in salzform, insbesondere von amorphen gentamicinsulfat, aus einer waessrigen loesung

Info

Publication number: DE3102428A1
Application number: DE19813102428
Authority: DE
Inventors: Roger Gordon Kalamazoo Mich. Harrison jun.; Thomas Herbert Portage Mich. Prichard
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1980-02-04
Filing date: 1981-01-26
Publication date: 1981-12-03
Also published as: GB2068369B; NL8100194A; HU187361B; JPH0132836B2; ES499063A0; GB2068369A; ES8302020A1; JPS56110696A; FR2475042A1; US4256876A; DE3102428C2; IT1170680B; BG35468A3; IT8147697A1; IT8147697A0

Description

Henkel, Kern, Feuer & Hantel

•it

Registered Representatives

before the

European Patent Office

THE UPJOHN COMPANY
Kalamazoo, Michigan, U. S. A.

Möhlstraße 37 D-8000 München 80

Tel.: 089/982085-87 Telex: 0529802 hnkl d Telegramme: ellipsoid

26. Januar 1981 Dr. F/to

TUC 3703

VERFAHREN ZUR AUSFÄLLUNG EINES AMORPHEN AMINOGLYKOSID-ANTIBIOTIKUMS IN SALZFORM, INSBESONDERE VON AMORPHEM GENTAMICINSUL-FAT, AUS EINER WEßRIGEN LÖSUNG

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Beschreibung

Aminoglykosid-Antibiotika, z.B. Gentamicin, Neomycin, Sisomicin und dgl., sind bekannt (vgl. US-PS 3 091 572, US-PS 2 799 620 und "J. Antibiotics" Band 23, Seite 555 (1970)).

Während ihrer Gewinnung und Reinigung werden Aminoglykosid-Antibiotika in der Regel in ein geeignetes Salz überführt. Gentamicin wird beispielsweise in sein Sulfat umgewandelt. Ein Verfahren zur Herstellung von Gentamicinsulfat ist aus der US-PS 3 091 572 bekannt. Eine Schlüsselstufe bei einem derartigen Verfahren ist die Fällung von Gentamicinsulfat aus einer dieses enthaltenden wäßrigen Lösung. Die Wirksamkeit dieser Fällung, die in direkter Beziehung zu einer bestimmten gewünschten Teilchengröße steht, besitzt einen großen Einfluß auf die Wirksamkeit der Reinigungsmaßnahmen. Bei dem aus der US-PS 3 091 bekannten Verfahren wird eine wässrige Lösung von Gentamicin-

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sulfat bei einem pH-Wert von 4,5 in Methanol eingetragen. In der genannten US-PS finden sich keinerlei Hinweise auf eine etwaige Kritizität bestimmter Maßnahmen bei Durchführung der wichtigen und bedeutsamen Fällungsstufe. So heißt es beispielsweise in der genannten Patentschrift, daß in der Fällungsstufe eine wäßrige Gentamicinsulfatlösung einer Feststoffkonzentration von 40 g/l und 10 Volumina Methanol pro Volumen wäßrige Lösung verwendet werden. Ähnliche Bedingungen für die Gentamicinsulfatfällung finden sich in der später erschienenen Veröffentlichung von J.P. Rosselet und Mitarbeitern "Isolation, Purification and Characterization of Gentamicin" in "Antimicrob. Agents Chemother." 14-16 (1963). Auch das aus der US-PS 3 651 042 bekannte Verfahren bedient sich der angegebenen Bedingungen, wobei mit einer Feststoffkonzentration (des wäßrigen Mediums ) von 250 mg/ml GentamicinkomDlex gearbeitet wird.

In keiner der genannten Veröffentlichungen findet sich ein Hinweis, geschweige denn eine Erkenntnis der Kritizität der Teilchengröße in der wichtigen und bedeutsamen Fällungsstufe.

Es hat sich nun in höchst überraschender Weise gezeigt, daß man bei Durchführung von zu den Lehren der genannten Literaturstellen in Widerspruch stehenden Maßnahmen eine optimale Teilchengröße erreicht.

Erfindungsgemäß wurde gefunden, daß man bei Zugabe stark konzentrierter wäßriaer Lösungen von Aminoglykosidsalzen zu einem bewegten Alkohol Teilchen einer optimalen Teilchengröße erhält, die sich leicht und insbesondere mindestens viermal rascher als die nach den bekannten Verfahren gewonnenen Aminoglykosidsalzteilchen filtrieren lassen.

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Wenn man beispielsweise eine wäßrige Lösung von Gentamicinsulfat einer Feststoffkonzentration von etwa 4 00 mg bis etwa 960 mg/ml in bewegtes Methanol im Verhältnis von etwa 4 bis etwa 10 Volumina Methanol pro Volumen wässriges Medium zugibt, erhält man einen die gewünschte Teilchengröße aufweisenden Gentamicinsulfatniederschlag.

Bei der genannten Feststoffkonzentration des Gentamicinkonzentrats von etwa 400 bis etwa 960 mg/ml liegt, wie der Fachmann ohne weiteres erkennen kann,die Untergrenze weit über der entsprechenden Feststoffkonzentration der bekannten Verfahren. Die angegebene Obergrenze entspricht der Löslichkeitsgrenze von Gentamicinsulfat. In entsprechender Weise können auch andere Aminoglykosid-Antibiotika in hoher Konzentration bis zu ihrer Löslichkeitsgrenze eingesetzt werden.

Neben Methanol können auch noch andere mit Wasser mischbare, kurzkettige aliphatische Alkohole, wie Ethanol und Propanol, Verwendung finden.

Erfindindungsgemäß fällbare Aminoglykosid-Antibiotika in Salzform sind beispielsweise die Sulfate, Hydrochloride und Nitrate.

Die folgenden Beispiele sollen das Verfahren der Erfindung näher veranschaulichen.

Beispiel 1

Pentamicinsulfat)

Ein wässriges Gentamicxnsulfatkonzentrat erhält man beispielsweise entsprechend Beispiel 4 der US-PS 3 091 572. Die Feststoffkonzentration der wäßriaen

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Gentamicinsulfatlösung wird entweder durch Konzentrieren oder Verdünnen mit Wasser auf etwa 600 mg/ml eingestellt. Danach wird das erhaltene wäßriqe Konzentrat in 5 Volumina gerührtes Methanol pro Volumen wäßriges Konzentrat eingetragen. Die Zugabe erfolgt innerhalb von etwa 30 min bei Raumtemperatur. Der hierbei gebildete amorphe Gentamicinsulfatniederschlag ist mit Hilfe einer üblichen Fritte leicht filtrierbar.

Beispiel 2

(Neomycinsulfat)

Ein wäßriges Neornycinkonzentrat erhält man beispielsweise gemäß der US-PS 2 799 620. Die Feststoffkonzentration der wässrigen Neomvcinsulfatlösung wird entweder durch Einengen oder Verdünnen mit Wasser auf etwa 600 mg/ml eingestellt. Das erhaltene wässrige Konzentrat wird in 5 Volumina gerührtes Methanol pro Volumen wässriges Konzentrat innerhalb von 30 min bei Raumtemperatur eingetragen. Der hierbei gebildete amorphe Neomycinsulfatniederschlag ist mittels einer üblichen Fritte ohne weiteres filtrierbar.

Beispiel 3

Entsprechend Beispielen 1 und 2 werden die Feststoffkonzentrationen der wäßriaen Lösung zwischen etwa 400 mg/ml und der Löslichkeitsgrenze des jeweiligen Aminoglykosid-Antibiotikums variiert. Das Methanol kann auch durch Ethanol oder Propanol ersetzt werden. Die Volumenverhältnisse Alkohol zu wässrigem Konzentrat können zwischen etwa 4 und etwa 10 variiert werden.

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Weiterhin kann die Zugabedauer von etwa 30 min bis etwa4 h reichen. In jedem Falle erhält man leicht filtrierbare Teilchen des jeweiligen Aminoglykosid-Antibiotikums als Sulfat.

Beispiel 4

Werden in den vorhergehenden Beispielen die verwendeten Aminoglykosid-Antibiotika durch Sisomicin ersetzt, erhält man in jedem Falle einen die gewünschte Teilchengröße für die anschließende Filtration aufweisenden Niederschlag dieses Antibiotikumsalzes.

Wie bereits erwähnt, können die verschiedenen Aminoglykosid-Antibiotika als Sulfate, Hydrochloride und Nitrate vorliegen. Zur Herstellung dieser Salze gelangen die entsprechenden Säuren, nämlich Schwefelsäure, Chlorwasserstoffsäure bzw. Salpetersäure zum Einsatz.

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Claims

Henkel, Kern, feiler fr Hänzel

Patentanwälte

Registered Representatives

before the

European Patent Office

THE UPJOHN COMPANY Kalamazoo, Mich., U.S.A.

Möhlstraße 37 D-8000 München 80

Tel.: 089/982085-87 Telex: 0529802 hnkJd Telegramme: ellipsoid

Dr. F/to
TUC 3703

PATENTANSPRÜCHE

'·. 1 Λ Verfahren zur Ausfällung eines amorphen Aminoglykosid-Antibiotikums in Salzform aus einer dieses enthaltenden wäßrigen Lösung, dadurch gekennzeichnet,daß man

a) die wäßrige Lösung zur Gewinnung eines wäßrigen Konzentrats auf eine Feststoffkonzentration von etwa 400 mg/ml bis zur Löslichkeitsgrenze des Aminoglykosid-Antibiotikums einengt und

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b) das erhaltene wäßrige Konzentrat zur Gewinnung eines amorphen Niederschlags des Aminoglykosid-Antibiotikums in Salzform in einen bewegten, mit Wasser mischbaren kurzkettigen aliphatischen Alkohol im Verhältnis von etwa 4 bis etwa 10 Volumina Alkohol pro Volumen wäßriges Konzentrat einträgt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Aminoglykosid-Antibiotikum in Salzform aus Gentamicinsulfat besteht.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Aminoglykosid-Antibiotikum in Salzform aus Neomycinsulfat besteht.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Aminoglykosid-Antibiotikum in Salzform aus Sisomicinsulfat besteht.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als mit Wasser mischbaren kurzkettigen aliphatischen Alkohol ?fethanol verwendet.
6. Verfahren zur Ausfällung von amorphem Gentamicinsulf at aus einer dieses enthaltenden wäßrigen Lösung, dadurch gekennzeichnet, daß man

a) die wäßrige Lösung zur Gewinnung eines wäßrigen Gentamicinsulfatkonzentrats auf eine Feststoffkonzentration von etwa 400 bis 960 mg/ml einengt und

b) das erhaltene wäßrige Gentamicinsulfatkonzentrat

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zur Gewinnung eines amorphen Gentamicinsulfatniederschlags in einen bewegten, mit Wasser mischbaren, kurzkettigen aliphatischen Alkohol im Verhältnis von etwa 4 bis etwa 10 Volumina Alkohol pro Volumen wäßriges Konzentrat einträgt.
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man als Alkohol Methanol verwendet.
8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man pro Volumen wäßriges Konzentrat etwa 5 Volumina Methanol verwendet.
9. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man auf eine Feststoffkonzentration von etwa mg/ml konzentriert und pro Volumen wäßriges Konzentrat etwa 5 Volumina Methanol verwendet.

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