IT8147697A1 - Procedimento di precipitazione di sali antibiotici amminoglicosidici amorfi. - Google Patents

Procedimento di precipitazione di sali antibiotici amminoglicosidici amorfi.

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IT8147697A1 IT1981A47697A IT4769781A IT8147697A1 IT 8147697 A1 IT8147697 A1 IT 8147697A1 IT 1981A47697 A IT1981A47697 A IT 1981A47697A IT 4769781 A IT4769781 A IT 4769781A IT 8147697 A1 IT8147697 A1 IT 8147697A1
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Description

DESCRIZIONE a corredo di una domanda di brevetto per invenzione dal titolo:
"Procedimento di precipitazione di sali antibiotici amminoglicosidici amorfi"
RIASSUNTO
Un procedimento altamente efficiente per la pre cipitazione di un sale antibiotico amminoglicosidico amorfo (non cristallino) durante ilprocesso di purificazione. A titolo illustrativo, sono descritti processi per precipitare sali di gentamicina, neomicina e sisomicma.
Gli antibiotici amminoglicosidici sono una classe ben conosciuta di antibiotici utili. Tra questi vanno notati la gentamicina, la neomicma, la sisomicina e simili. La fermentazione e l'isolamento della gentamicina sono descritti nel brevetto degli Stati Uniti n.3.091.572. La fermentazione e l'isolamento della neomicina sono descritti nel brevetto degli S.U, n.2.799.620. La preparazione della sisomicina ? descritta in J. Antib?otics, vol.23, 555 (1970).
Gli antibiotici amminoglicosidici vengono generalmente convertiti in una forma di sale desiderabile durante procedure di isolamento e purificazione. Per esempio la gentamicina viene vantaggiosamente convertita nel solfato. Un procedimento antecedente per la preparazione del solfato di gentamicina ? descritto nel brevetto degli S.U. n.3.091.572. Uno stadio essenziale in tale procedimento ? la precipitazione di solfato di gentamicina da una soluzione acquosa contenente il medesimo. Il rendimento di questo stadio di precipitazione, che ? direttamente in relazione con una grandezza granulometrica desiderata prestabilita, ha una grande portata sul rendimento del processo di purificazione. Nel brevetto degli S.U. n.3.091.572, una soluzione acquosa di solfato di gentamicina a pH 4,5 viene aggiunta a metanolo. Il procedimento del brevetto descritto non riconosce alcun aspetto critico durante questo stadio di precipitazione essenziale, Di conseguenza la descrizione del brevetto insegna che si adoperauna concentrazione acquosa di sostanza solida di 40 g/litro del sol ato di gentamicina e 10 volumi di metanolo per volume di concentrazione acquosa nello stadio di precipitazione. Condizioni similari vengono adoperate per la precipitazione di solfato di gentamicina in una pubblicazione successiva . Vedasi a tale scopo Rosselet , J.P. , e altri, "Isolamento, purificazione e caratterizzazione della gentamicina" , Antimicrob. Agents Chemother. , 14-16 (1 963) . Inoltre il procedimento descritto nel brevetto degli S.U. n. 3. 651. 042 utilizza le condizioni suddette e adopera una concentrazione acquosa di sostanza solida di 250 mg/ml del complesso di gentamicina. Queste descrizioni rappresentano l'arte antecedente meglio conosciuta. In nessuna di queste descrizioni viene insegnato, e tanto meno riconosciuto, quali siano gli aspetti critici della grandezza granulometrica nello stadio di precipitazione essenziale. In assenza di tale consapevolez za, ? facile comprendere perch? le descrizioni della tecnica anteriore non suggeriscono neanche il processo della presente invenzione.
E' stato trovato inaspettatamente che si pu? ottenere una grandezza granulometrica estremamente desiderabile mediante procedure che contraddicono gli insegnamenti della tecnica antecedente. E? stato trovato infatti che soluqioni acquose fortemente concentrate di un sale amminoglicosidico aggiunte ad un alcool agitato forniscono particelle estremamente desiderabili che sono facilmente filtrabili. Questo procedimento fornisce particelle che possono essere filtrate ad una velocit? almeno quattro volte maggiore della velocit? di filtrazione di particelle ottenute con il miglior procedimento conosciuto della tecnica antecedente.
In seguito all'aggiunta di una soluzione acquosa fortemente concentrata di un sale di antibiotico amminoglicosidico ad un alcool agitato idoneo, si ottengono particelle di sale di antibiotico amminoglicosidico che sono facilmente filtrabili. Per esempio, in seguito all'aggiunta di una soluzione acquosa di solfato di gentamicina, avente una concentrazione di sostanza solida da circa 4,00 mg/ml a circa 960 mg/ml a metanolo agitato nel rapporto di circa 4 a circa 10 volumi di metanolo per volume di soluzione acquosa, si ottiene il precipitato di solfato di gentamicina avente la grandezza granulometrica desiderata.
Come gi? detto in precedenza, la concentrazione di sostanza solida del concentrato di gentamicina pu? andare da circa 400 mg/ml a circa 960 mg/ml. Come sar? facilmente comprensibile agli esperti nel ramo, il livello inferiore ? molto pi? alto di quanto descritto nei processi antecedenti. Inoltre bisogna riconoscere che il limite dell'intervallo superiore ? il limite di solubilit? per il solfato di gentamicina. Di conseguenza, a partire da questo risultato, si pu? facilmente comprendere che altri antibiotici ammino licosidici possono essere analogamente utilizzati concentrazioni elevate che si avvicinano al loro limite di solubilit?.
Per quanto il metanolo sia esemplificato sopra, dev'essere chiaro che qualsiasi alcool alifatico inferiore miscibile con acqua, per esempio etanolo e propanolo, pu? anch'esso essere adoperato.
I sali di antibiotici amminoglicosidici rientranti nell'ambito di applicazione della presente invenzione includono i sali solfato, cloridrato e nitrato.
I seguenti esempi sono illustrativi del procedimento dell'invenzione, ma non devono essere intepretati nel senso di limitarla.
Esempio 1. Solfato di gentamicina Il concentrato acquoso precedente di solfato di gentamicina pu? essere ottenuto per esempio seguendo e procedure descritte nel brevetto degli S.U. n.
3.091.572, esempio 4. La concentrazione di sostanza solida della soluzione di solfato di gentamicina acquosa viene variata mediante concentrazione o mediante diluizione con acqua per dare una concentrazione di sostanza solida di circa 600 mg/ml. Questo concentrato acquoso viene poi aggiunto a cinque volumi di metanolo agitato per volume di soluzione acquosa. L'aggiunta viene effettuata per un periodo di circa 30 minuti a temperatura ambiente, Il precipitato amorfo di solfato di gentamicina che si forma ? facilmente filtrabile adoperando un filtro normale a disco di materiale sinterizzato.
Esempio 2. Solfato di neomicina Il concentrato acquoso precedente di neomicina pu? essere ottenuto per esempio seguendo le procedure descritte nel brevetto degli S.U. n.2.799.620. La concentrazione di sostanza solida della soluzione acquosa di solfato di neomicina viene variata mediante concentranzione o mediante diluizione con acqua per dare una concentrazione di sostanza solida pari a circa 600 mg/ml. Questo concentrato acquoso viene poi aggiunto ? 5 volumi di metanolo agitato per volume di soluzione acquosa entro un periodo di 30 minuti a temperatura ambiente. Il precipitato amorfo di solfato di neomicina che si forma ? facilmente filtrabile adoperando un filtro normale a disco di materiale sinter?zzato Esempio 3 Adoperando le procedure degli esempi 1 e 2, la concentrazione di sostanza solida della soluzione acquosa pu? essere variata da circa 400 mg/ml al punto di solubilit? dell'antibiotico amminoglicosidico; l'alcool pu? essere sostituito da etanolo o propanolo; il

Claims (9)

RIVENDICAZIONI
1. Procedimento per la precipitazione di un sale di antibiotico amminoglicosidico amorfo partendo da una soluzione acquosa che contiene il medesimo, caratterizzato dal fatto di :
(a) concentrare la soluzione acquosa fino ad una concentrazione di sostanza solida di circa 400 mg/ml fino al limite di solubilit? dell'antibiotico amminoglicosidico per ottenere un concentrato acquoso;
[b) aggiungere il concentrato acquoso ad un alcool alifatico inferiore miscibile con acqua agitato, in un rapporto di circa 4 a circa 10 volumi d'alcool per volume di soluzione acquosa, per ottenere un precipitato amorfo del sale di antibiotico amminoglicosidico.
2. Procedimento secondo la rivendicazione 1, in cui il'sale di antibiotico amminoglicosidico ? solfato di gentamicina.
3. Procedimento secondo la rivendicazione 1, in
cui il sale di antibiotico amminoglicosidico ? solfato di neomicina.
4. Procedimento secondo la rivendicazione 1, in cui il sale di antibiotico amminoglicosidico ? solfato,di sisomicina.
5. Procedimento secondo la rivendicazione 1, in cui l' alcool alifatico inferiore miscibile ? metanolo.
6. Procedimento per preparare solfato di gentam?cina amorfo a partire dauna soluzione acquosa contenente il medesimo, caratterizzato dal fatto di:
(a) concentrare la soluzione acquosa fino ad una concentrazione di sostanza solida da circa 400 mg/ml a circa 960 mg/ml per ottenere un concentrato acquoso di solfato di gentamicina; e (b) aggiungere il concentrato acquoso ad un alcool alifatico inferiore miscibile con acqua agitato, in un rapporto di circa 4 a circa 10 volumi d'alcool per volume di soluzione acquosa, per ottenere un precipitato amorfo di solfato di gentamicina.
7. Procedimento secondo la rivendicazione 6 in cui l'alcool ? metanolo.
8. Procedimento secondo la rivendicazione 7 in cui il metanolo viene adoperato in un rapporto di circa 5 volumi per volume di concentrato acquoso.
9. Procedimento secondo la rivendicazione 6 in cui la concentrazione di solfato solida ? circa 600 mg/ml, l'alcool ? metanolo in un rapporto di circa 5 volumi per volume di concentrato acquoso.
IT47697/81A 1980-02-04 1981-02-02 Procedimento di precipitazione di sali antibiotici amminoglicosidici amorfi IT1170680B (it)

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