DE2754760A1 - 1,1a,6,10b-tetrahydrodibenzo eckige klammer auf b,f eckige klammer zu cyclopropa eckige klammer auf d eckige klammer zu oxepine, -thiepine und -azepine sowie - eckige klammer auf a,e eckige klammer zu cyclopropa eckige klammer auf c eckige klammer zu cycloheptan-6-one, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung bei der behandlung von depressionszustaenden - Google Patents
1,1a,6,10b-tetrahydrodibenzo eckige klammer auf b,f eckige klammer zu cyclopropa eckige klammer auf d eckige klammer zu oxepine, -thiepine und -azepine sowie - eckige klammer auf a,e eckige klammer zu cyclopropa eckige klammer auf c eckige klammer zu cycloheptan-6-one, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung bei der behandlung von depressionszustaendenInfo
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Description
u.Z.: M 446
Case: 55906
Case: 55906
SUMITOMO CHEMICAL COMPANY, LIMITED
Osaka, Japan
Osaka, Japan
"1,1a,6,lOb-Tetrahydrodibenzo^b", f 7cyclopropa^d7oxepine,
-thiepine und -azepine sowie -/äje^cyclopropa^cZcycloheptan-6-one,
Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung bei der Behandlung von Depressionszustanden"
Die Erfindung betrifft den in den Patentansprüchen gekennzeichneten
Gegenstand.
Der Ausdruck 11C1 ,-Alkylrest" bedeutet die Methyl-, Äthyl-,
Propyl- und Isopropylgruppe. Der Ausdruck "Halogenatome" bedeutet
vorzugsweise Fluor-, Chlor- und Bromatome.
Beispiele für die zur Salzbildung verwendbaren Säuren sind Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Essigsäure,
Oxalsäure, Citronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure und Weinsäure. Ferner kommen als Salze die quartären Ammoniumsalze
in Frage, beispielsweise das Chlormethylat und Jodmethylat.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel I1
| 1 | ^CH9-N | |
|
£
\ |
||
|
J
i |
||
| } | ||
| \ | ||
(I1)
609824/0831
r 275A760
in der R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt
und X und Y die vorstehende Bedeutung haben, und ihre Salze mit Säuren und quartären Ammoniumsalze.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel I"
κ*4
-CH9-N
W^ XCH3 . (I")
W^ XCH3 . (I")
in der X die Gruppe -0-, -NH-, -N(CH )- oder -CO- darstellt
4- 1 *
und R und Y die vorstehende Bedeutung haben, und ihre Salze mit Säuren und quartären Ammoniumsalze.
Speziell bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel
ItfI
(I1")
in der Y^ ein Wasserstoff- oder Chloratom darstellt und R
2
und X die vorstehende Bedeutung ha
und X die vorstehende Bedeutung ha
Säuren und quartären Ammoniumsalze.
ρ
und X die vorstehende Bedeutung haben, und ihre Salze mit
und X die vorstehende Bedeutung haben, und ihre Salze mit
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können nach verschiedenen
Methoden hergestellt werden, die nachstehend erläutert werden.
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275A760 -,
(a) Die Verbindungen der allgemeinen Formel Ia
(la)
in der X* die Gruppe -0-, -S- oder -N(R5)- darstellt und
12 3 1
R , R , R und Y die vorstehende Bedeutung haben, können
durch Reduktion der entsprechenden Amide der allgemeinen Formel JI
(II)
M ,
hergestellt werden.
Die Reduktion wird mit üblichen, zur Reduktion von Amid-Gruppen zu Aminen verwendeten Reduktionsmitteln durchgeführt.
^5 Besonders bevorzugt sind komplexe Metallhydride, wie Lithiumaluminiumhydrid,
Natrium-bis-(2-methoxyäthoxy ^aluminiumhydrid oder Natriumdihydrodiäthylaluminat. Das Reduktionsmittel
wird in mindestens äquimolarer Menge zum Amid der allgemeinen Formel II eingesetzt. Bei Verwendung von Natriumborhydrid
wird die Reduktion vorzugsweise auch in Gegenwart eines Sal
zes, wie Aluminiumchlorid, durchgeführt. Gegebenenfalls kann
die Umsetzung in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise
einem Äther, wie Diäthylather, Tetrahydrofuran, Dioxan oder
Äthylenglykoldimethyläther, einem aliphatischen Kohlenwasserstoff, wie η-Hexan, n-Heptan oder Cyclohexan, oder einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol oder Toluol, durchge-
einem Äther, wie Diäthylather, Tetrahydrofuran, Dioxan oder
Äthylenglykoldimethyläther, einem aliphatischen Kohlenwasserstoff, wie η-Hexan, n-Heptan oder Cyclohexan, oder einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol oder Toluol, durchge-
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führt werden. Die Reduktion kann unter Eiskühlung oder bis zur Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt
werden.
(b) Verbindungen der allgemeinen Formel Ib
/R (Λ)
r=\
\R2
12 1
in der R , R und Y die vorstehende Bedeutung haben, können durch Hydrogenolyse oder durch Hydrogenolyse und Reduktion der entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel III
in der R , R und Y die vorstehende Bedeutung haben, können durch Hydrogenolyse oder durch Hydrogenolyse und Reduktion der entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel III
;—^ H /R
ROC-H
in der R^ einen C^ ,-Alkyl- oder C. ,-Alkoxyrest und Z ein
Sauerstoffatom oder zwei Wasserstoffatome darstellt, und R ,
R und Y die vorstehende Bedeutung haben, hergestellt werden.
Die Hydrogenolyse und Reduktion kann mit einem komplexen Metallhydrid,
wie Lithiumaluminiumhydrid, Lithiumaluminiumdiäthoxyhydrid oder Lithiumaluminiumtriäthoxyhydrid, vorzugsweise
in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, beispielsweise eines Äthers, wie Diäthylather, Tetrahydrofuran, Dioxan
oder Äthylenglykoldimethylather, eines aliphatischen Kohlen-Wasserstoffs,
wie η-Hexan, n-Heptan oder Cyclohexan, oder eines aromatischen Kohlenwasserstoffs, wie Benzol oder Toluol,
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r 275A76Q -,
-ΙΟΙ durchgeführt werden. Die Hydrogenolyse und Reduktion kann
unter Eiskühlung oder bis zur RUckflußtemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt werden.
(c) Die Verbindungen der allgemeinen Formel Ic
O=C L^ii,.-«. (Ic)
Ί 2 Ί
in der R t r Und Y die vorstehende Bedeutung haben, können durch Oxidation des entsprechenden Alkohols der allgemeinen Formel IV
in der R t r Und Y die vorstehende Bedeutung haben, können durch Oxidation des entsprechenden Alkohols der allgemeinen Formel IV
^ // R1
/X / H(W p-CH_-N
\2
20
,1
hergestellt werden. Die Oxidation wird mit einem üblichen
ftp
Oxidationsmittel zur Oxidation sekundärer Alkohole zu den entsprechenden Ketonen durchgeführt. Bevorzugt verwendete
Oxidationsmittel sind Mangandioxid, Chromsäure und Chromate. Die Oxidation wird gewöhnlich in einem inerten Lösungsmittel
durchgeführt. Spezielle Beispiele für verwendbare Lösungsmittel sind aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie n-Pentan
und η-Hexan, chlorierte aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan, Chloroform und Tetrachlorkohlenstoff,
aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol und Toluol, Carbonsäuren,
wie Essigsäure, oder Ketone, wie Aceton und Methyläthylketon.
Die Oxidation kann je nach Art des verwendeten Oxidationsmittels unter Eiskühlung oder bis zur Rückflußtemperatur
des Reaktionsgemisches durchgeführt werden.
L -J
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- 11 -
(d) Die Verbindungen der allgemeinen Formel Id
(Id)
in der X die Gruppe -Ο-, -S-, -N(C.. ,-alkyl)- oder -CO-
12 1 -.'"*>
darstellt und R , R und Y die vorstehende Bedeutung haben,
können durch Umsetzung der entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel V
(V)
in der W eine übliche Leaving-Gruppe darstellt, beispielsweise
ein Halogenatom, wie ein Chlor- oder Bromatom, oder eine SuIfonyloxy-Gruppe, beispielsweise eine Methansulfonyloxy-
oder p-Toluolsulfonyloxygruppe und α und Y die vorstehende
Bedeutung haben, mit einem Amin der allgemeinen Formel VI
H-N (VI)
X2
1 2
in der R und R die vorstehende Bedeutung haben, in einem inerten organischen Lösungsmittel hergestellt werden. Spezielle Beispiele für verwendbare Lösungsmittel sind Diäthyläther, Diisopropylather, Tetrahydrofuran, Dioxan, Äthylenglykoldimethylather, Äthanol, Methanol, Benzol, Toluol und Pyridin. Die Umsetzung kann in Gegenwart eines Säureakzeptors durchgeführt werden. Beispiele für verwendbare Säure-
in der R und R die vorstehende Bedeutung haben, in einem inerten organischen Lösungsmittel hergestellt werden. Spezielle Beispiele für verwendbare Lösungsmittel sind Diäthyläther, Diisopropylather, Tetrahydrofuran, Dioxan, Äthylenglykoldimethylather, Äthanol, Methanol, Benzol, Toluol und Pyridin. Die Umsetzung kann in Gegenwart eines Säureakzeptors durchgeführt werden. Beispiele für verwendbare Säure-
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- 12 -
akzeptoren sind Pyridin, Picolin, Triäthylamin und Dimethylanilin.
Die Umsetzung kann unter EiskUhlung oder bis zur
Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt werden.
(e ) Die Verbindungen der allgemeinen Formel Ie
W //
r7-N j>CH2-l
V1
in der R6 und R7 σ^,-Alkylreste darstellen und R2 und Y
die vorstehende Bedeutung haben, können durch Kondensation der entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel VII
(V11)
mit einem Alkylierungsmittel der allgemeinen Formel
W-R7 . (VIII)
ty
in der R und W die vorstehende Bedeutung haben, in Gegenwart
einer starken Base, wie Natriumhydrid oder Natriumamid, und in einem inerten Lösungsmittel, wie Diäthyläther,
Diisopropylather, Tetrahydrofuran, Dioxan, Äthylenglykoldimethyläther,
Benzol oder Toluol, hergestellt werden. Die Kondensationsreaktion kann unter EiskUhlung und bis zur
Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt werden·
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275A76Q -,
Zur Herstellung der Salze werden die freien Basen mit einer anorganischen oder organischen Säure oder mit einem Alkylierungsmittel,
wie Methylchlorid oder Methyljodid, behandelt.
Verschiedene Ausgangsverbindungen der vorstehend beschriebenen Verfahren sind neu und können nach folgendem Reaktionsschema hergestellt werden:
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ti
T>-CO2R
10
15
[IX]
[X]
20
-CH2OH
[XIII]
CON
[XI]
L>-CH2-W
\γ1 [V]
HN : >CON
[XII]
HO-CH
[IV]
809824/083 1
--. 275A760 -ι
X5 bedeutet die Gruppe -0-, -3-, -N(C1 ,-alkyl)-, -NCOR5-
oder -CO-, X6 bedeutet die Gruppe -0-, -S-, -N(R^)- oder
-CHOH-, R8 bedeutet einen C, ,-Alkylrest und R1, R2, R5, X4,
1
Y und W haben die vorstehend angegebene Bedeutung.
Y und W haben die vorstehend angegebene Bedeutung.
Die tricyclischen Verbindungen der allgemeinen Formel IX
werden mit einem Alkoxycarbonylcarben (hergestellt aus einem Diazoessigsäurealkylester) zu den entsprechenden Cyclopropancarbonsäurealkylestern
der allgemeinen Formel X umgesetzt. Diese Verbindungen können zu den entsprechenden Carbonsäuren
verseift werden, die ihrerseits in reaktionsfähige Derivate, wie Säureanhydride oder Säurehalogenide überführt und mit
Aminen zu den entsprechenden tetracyclischen Amiden der allgemeinen Formel XI umgesetzt werden. Ferner können die Amide
der allgemeinen Formel XI, in der R5 die Gruppe -NCOR5- bedeutet,
mit komplexen Metallhydriden, wie Lithiumaluminiumhydrid, bei niedrigen Temperaturen zu den Amiden der allgemeinen
Formel XII reduziert werden. Die Amide der allgemeinen Formel XI, in der X5 die Gruppe -CO- bedeutet, können zu
den Aminen der allgemeinen Formel IV reduziert werden. Die Carbonsäureester der allgemeinen Formel X können zu den entsprechenden
Alkoholen der allgemeinen Formel XIII reduziert werden. Diese können zu den aktiven Estern der allgemeinen
Formel V umgesetzt werden. Die Verbindungen der allgemeinen
Formel XIII, in der X6 die Gruppe -CHOH- bedeutet, können zu
den entsprechenden Ketonen oxidiert und anschließend in die entsprechenden aktiven Ester der allgemeinen Formel V überführt
werden.
Einige der tricyclischen Verbindungen der allgemeinen Formel IX und Verfahren zu ihrer Herstellung sind bekannt.
Die anderen Verbindungen können aus diesen Verbindungen nach üblichen Verfahren hergestellt werden.
Bekannt sind beispielsweise Dibenz^b",f7oxepin (IX: X5 = 0;
Y1 = H) und sein 2-Chlorderivat (IX: X5 = 0; Y1 = Cl);
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vgl. V. Seidlova u. Mitarb., Coll. Czech. Chem. Collm., Bd.
(1969), S. 2258;. Dibenzo/b,f/thiepin (IX: X5 = S; Y1 = H);
vgl. J.O. Jilek u. Mitarb., Monatsch. Chem., Bd. 96 (1965),
S. 182; Dibenzo/b,f7tropon (IX: X5 = CO; Y1 = H); vgl.
V/. Treibs u. Mitarb., Chem. Ber., Bd. 84 (1951), S. 671, und
sein 2-Chlorderivat (IX: X5 = CO; Y1 = Cl), vgl. CA. Stone
u. Mitarb., J. Med. Chem., Bd. 8 (1965), S. 829; 5H-Dibenz-/b,f7azepin
(IX: X5 = NH; Y1 = H); vgl. L.J. Kricka u.Mitarb.,
J.C.S. Perkin I, 1972, S. 2292, und sein 2-Fluorderivat (IX:
X5 = NH; Y1 = F) und sein 2-Chlorderivat (IX: X5 = NH; Y1 =
Cl), vgl. R.S. Varma u. Mitarb., J. Med. Chem., Bd/ 12 (1969),
S. 913· Auf die gleiche Weise, wie von V. Seidlova u. Mitarb. i
a.a.O., und von J.O. Jilek u. Mitarb., a.a.O., beschrieben, können 2-Fluordibenz/b,f7oxepin (IX: X^ = O; Y = F), 2-Bromdibenz/b,f7oxepin
(IX: X5 = 0; Y1 = Br), 2-Fluordibenz/b,£7-thiepin
(IX: X5 = S; Y1 = F), 2-Chlordibenz^b,f7thiepin (IX:
X5 = S; Y1 = Cl) und 2-Bromdibenz/b,f/thiepin (IX: X = S;
Y = Br) hergestellt werden.
Auf die gleiche V/eise wie von CA. Stone u. Mitarb., a.a.O.,
beschrieben, können 2-Fluordibenzo^b,f7tropon (IX: X = CO;
Y1 = F) und 2-Bromdibenzo^b,f7tropon (IX: X^ = CO; Y = Br)
hergestellt werden. Nach der von R.S. Varma u. Mitarb., a.a.O.,
angegebenen Methode kann das 2-Brom-5H-dibenz/b,f7azepin her-
gestellt werden.
Die Methylierung von 5H-Dibenz/b,f_7azepin nach üblichen Verfahren
liefert das 5-Methyl-5H-dibenz^b,f7azepin (IX: X^ =
N(CH,); Y1 = H: F. 13Ο bis 131°C). Durch Acylierung oder
Carbathoxylierung von 5H-Dibenz/b,f/azepin mit einem Acetylierungsmittel
oder Carbäthoxylierungsmittel wird das entsprechende 5-Acetyl-5H-dibenz/b,f7azepin (IX: X5 = N(COCH5);
Y1 = H; F. 121 bis 122°C) und 5-Carbäthoxy-5H-dibenz/b,£7-azepin
(IX: X5 = N(COOC2II5); Y1 = H; F. 142 bis 144°C) er-
halten.
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Beispiele für Verbindungen, die durch Alkylierung oder Acylierung
von 2-Fluor-5H-dibenz^b,f7azepin, 2-Chlor-5H-dibenz-/b,f7azepin
oder 2-Brom-5H-dibenz/b,£7azepin hergestellt werden können, sind folgende Verbindungen: 2-Fluor-5- ^i_3~
alkyl-5H-dibenzZb,f?azepine (IX: X5 = N(C1-5-alkyl); Y1 = P),
2-Pluor-5- C2-^. -alkanoyl^H-dibenz^b^fyazepine (IX: X =
NCO(C1 ,-alkyl); Y1 = F), 2-Fluor-5- C2-4-carbalkoxy-5H-dibenz/b,i?azepine
(IX: X5 = HCOOCC^-alkyl); Y1 = F),
2-Chlor-5-C1_3-alkyl-5H-dibenzZb,£7azepine (IX: X5 =
N(C1-RIlEy]); Y1 = Cl), 2-Chlor-5-C2_4-alkanoyl-5H-dibenz-/b,f7azepine
(IX: X5 = NCO(C1_3-alkyl); Y1 = Cl), 2-Chlor-5-C2_4-aarbalkoxy-5H-dibenz^b,f7azepine
(IX: X^ = NCOO(C1-5-alkyl);
Y1 = Cl), 2-Brom-5-C1_,-alkyl-5H-dibenz/b,f7azepine
(IX: X5 = N-C1,-alkyl; Y1 = Br), 2-Brom-5-C2_/J.-alkanoyl-5H-dibenz^b,f7azepine
(IX: X5 = NCO(C1_5-alkyl); Y1 = Br), und
2-Brom-5-Cp_^-carbalkoxy-5H-dibenz2b,f7azepine (IX: X^ =
NCOO(C1 -alkyl); Y1 = Br).
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze sind wertvolle Arzneistoffe mit ZNS-Aktivität. Sie sind
Antagonisten der durch Tetrabenazin und Reserpin hervorgerufenen Dämpfung des Zentralnervensystems. Ferner potenzieren
sie die Wirkung von Norepinephrin. Die Verbindungen können daher zur Behandlung von Depressionszuständen eingesetzt
werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze können oral oder parenteral in üblichen Darreichungeformen,
beispielsweise in Form von Tabletten, Kapseln, Suspensionen, Emulsionen oder Lösungen, gegeben werden.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
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r 275A760 π
- 18 Beispiel 1
Eine Losung von 1,25 g Lithiumaluminiumhydrid in 20 ml Diäthylather
wird unter Eiskühlung mit einer Lösung von 2,10 g i-CNjN-Dimethylcarbamoyl)-3-chlor-1,1a,6,10b-tetrahydrodibenzo^b,f7cyclopropa/^2°xepiQ
in 20 ml Tetrahydrofuran versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 3 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt. Sodann wird zur Zersetzung überschüssigen Lithiumalmniniumhydrids
das Reaktionsgemisch in der Kälte mit Wasser versetzt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch über Natriumsulfat
getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird eingedampft und ohromatographiert. Es wird das 1-(N,N-Dinethylaminomethyl)-3-chlor-1,1a,6,10b-tetrahydrodibenzo^b,f7cyclopropa^d7oxepin
als öl erhalten. Das Hydrochlorid schmilzt bei 243 bis 244°C.
Sine Lösung von 0,45 g Lithiumaluminiumhydrid in 10 ml Äther
wird unter Eiskühlung mit einer Lösung von 0,67 g 1-(N-MethylcarbamoylJ-e-äthoxycarbonyl-ijlajejiOb-tetrahydrodibenzo/b,f7cyclopropa/^7azepin
in 40 ml Tetrahydrofuran versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 6 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt und weitere 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch zur Zersetzung
überschüssigen Lithiumaluminiumhydrids mit Wasser versetzt. Das Reaktionsgemisch wird über Natriumsulfat getrocknet und
filtriert. Das Filtrat wird eingedampft und chromatographiert.
Es wird das 1-(N-Ilethylaminoiaethyl)-1,1a,6,10b-tetrahydrodibenzo/bjfy'cyclopropa/d./azepin
in kristalliner Form vom F. 104 bis 1070C erhalten.
Ein Gemisch von 0,25 g 1-(N,N-Dimethylaminomethyl)-6-hydroxy-1,
1a, 6, lOb-tetrahydrodibenzo/^^cyclopropa/^cyclo-
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heptan in 20 ml Chloroform und 2,7 g Mangandioxid wird 90
Minuten bei 5°C und weitere 4 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt. Danach wird das Gemisch filtriert. Das FiI-trat wird eingedampft und der Rückstand chromatographiert.
Es wird das 1-(N,N-Dimethylaminomethyl)-1,1a,6,10b-tetrahydrodibenzo^5,e7c;7Clopropa/c7c;ycloheptan-6-on
in kristalliner Form vom F. 78 bis 79°C erhalten.
Eine Lösung von 0,30 g Diisopropylamin in 5 ml Äthanol wird
bei Raumtemperatur mit einer Lösung von 0,35 g 1-Chlormethyl-6-methyl-1,1a,6,10b-tetrahydrodibenzo^b,f7cyclopropa</d7azepin
in 5 ml Äthanol versetzt. Das Gemisch wird 7 Stunden unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch eingedampft und in lOprozentige Natronlauge gegossen.
Der Chloroformextrakt wird getrocknet und der Rückstand chromatographiert. Es wird das 1-(N,N-Diisopropylaminomethyl)-6-methy1-1,1a,6,lOb-tetrahydrodibenzo^b,f7cyclopropa^d7azepin
als Öl erhalten. Das Hydrochlorid schmilzt bei 233 bis 235°C
Eine Lösung von 0,25 g 1-(N,N-Dimethylaminomethyl)-1,1a,6,1Obtetrahydrodibenzo^b,f7cyclopropa^/azepin
in 10 ml Tetrahydrofuran wird bei Raumtemperatur mit 60 mg Natriumamid versetzt und 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird
das Gemisch unter Eiskühlung mit einer Lösung von 0,25 g Methyljodid in 1 ml Tetrahydrofuran versetzt und hierauf
1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt und filtriert. Das FiI-trat
wird eingedampft und der Rückstand chromatographiert.
Es wird das 1-(N,N-Dimethylaminomethyl)-6-methyl-1,1a,6,10btetrahydrodibenzo^b,£7cyclopropaZd7azepin
in kristalliner Form vom F. 93 his 9^0C erhalten. Das Hydrochlorid schmilzt
bei 279 bis 2800C.
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In gleicher Weise v/erden folgende Verbindungen hergestellt :
1-(N,N-Dimethylaminomethyl )-1 , 1a ,6, lOb-tetrahydrodibenzo-/b,f7cyclopropa/d7oxepin,
F. 243 bis 2440C (Hydrochlorid); 1-(N-Methylaminomethyl)-1,1a,6,i0b-tetrahydrodibenzoZb,£7-cyclopropa/|7oxepin,
F. 234 bis 2350G (Hydrochlorid);
1-(N,N-Diisopropylaminomethyl)-1,1a,6,lOb-tetrahydrodibenzo/b,f7cyclopropa/d7oxepin,
F. 172 bis 174°C (Hydrochlorid); 1-(N,N-Dimethylaminomethyl)-3-chlor-1,1a,6,10b-tetrahydrodibenzo/b,£7cyclopropaZÜ7oxepin,
F. 243 bis 244°C (Hydrochlorid!;
1_(N-Methylaminomethyl)-3-chlor-1,1a,6,lOb-tetrahydrodibenzo/E,f7cyclopropa/27oxepin,
F. 245 bis 2470C (Hydrochlorid);
i-CNjN-Diisopropylaminomethyl)-3-chlor-1,1at6,10b-tetrahydrodibenzo/^jf/cyclopropa/d/oxepin,
I.R. in Substanz: 2950,
1600, 1485, 1260, 1230, 1180, 1110, 835, 770 cm"1; 1-(N,N-Dimothylaminomethyl)-1,1a,6,10b-tetrahydrodibenzo-Zb,l7cyclopropaZd7thiepin,
F. 112 bis 114°C; 1-(N-Methylaminomethyl )-1, 1a ,6,10b-tetrahydrodibenzo/b*,f7-cyclopropaZd7thiepin,
F. 238 bis 239°C (Hydrochlorid); 1-(N,N-Diisopropylaminomethyl )-1, 1a , 6, lOb-tetraliydrodibenzo-Zi~>£7cyclopropa/i7thiepin,
I.R. in Substanz: 3Ο5Ο, 2950,
1590, 1565, 1470, 1205, 755 cm"1;
1-(N,N-Dimethylaminomfithyl)-6-m«thyl-1,1a,6,10b-tetrahydrodibenzoZb,f7cyclopropaZd7azepin,
F. 93 bis 9^0C;
i-fN^-Dimethylaminometliy] )-1, 1a ,6, lOb-totrahydrodibenzo-Zb,f7cyclopropaZd7azepin,
F. 123 bis 1290C; 1-(N-Methy1 aminonnthy] )-6-methyl-1,1a,6,lOb-tetrahydrodibenzoZb,f7cyclopropaZ(37azepin,
F. 202 bis 2070C (Hydrochlorid);
1-(N-Methylaminomr>tliyl )-1, 1a , 6,10b-tntrah;ydro<übc?nzo/b,£7-cyclopropa/d/nznpin,
F. 10Ί bis 1070C; 1-(11,N-Di i sop ropy I ami nomcthyl )-r;-mo1.hy ] -1,13,(5,10b-tr>t;rahydrodibonzoZb,f7cyc]opr()iiaZd7''izej)in,
J1'. 2J3 bi:3 255°O
(Hydrochlorid);
1-(N,N-l)imHt]iylnrainont«1]iyJ )-1, 1a , 6,1()l)-tftrr0ivdrodibonzo-/ä,o7cyc]
opropa/o7o,y<·. J ohf?ptan-G-on, Y. V'i bi:; 7?"C.
L _J
009824/0 831
Claims (1)
1. 7.1977, " " 79 179/77
18. 8.1977, rt " 99 137/77
Patentansprüche
1/ 1,1a,6,10b-Tetra&ydrodibenzo/b,£7cyclopropaZd7oxepine,
-thiepine und -azepine sowie 1,1a,6,10b-Tetrahydrodibenzo-
/ä,e7cyclopropa^c7cycloheptan-6-one der allgemeinen Formel
in der R ein Wasserstoffatom oder einen C1 ,-Alkylrest,
2 1 O
R einen C^ ,-Alkylrest, Y ein Wasserstoff- oder Halogen
80982A/0831
ORDINAL
atom, X1 die Gruppe -0-, -S-, -N(R5)- oder -CO- und R5
ein Wasserstoffatom oder einen C^^-Alkylrest bedeutet,
und ihre Salze mit Säuren und quartären Ammoniumsalze.
2. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in
1 2
der R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und R
eine Methylgruppe bedeutet, und ihre Salze mit Säuren und quartären Ammoniumsalze.
3· Verbindungen nach Anspruch 2 der allgemeinen Formel I, in
der X1 die Gruppe -0-, -NH-, -N(CH3)- oder -CO- bedeutet,
und ihre Salze mit Säuren und quartären Ammoniumsalze.
4. Verbindungen nach Anspruch 3 der allgemeinen Formel I, in
der Y ein Wasserstoff- oder Chloratom bedeutet, und ihre Salze mit Säuren und quartären Ammoniumsalze.
5· Verbindungen nach Anspruch 4- der allgemeinen Formel I, in
der R eine Methylgruppe bedeutet, und ihre Salze mit Säuren und quartären Ammoniumsalze.
6. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) ein Amid der allgemeinen Formel
a) ein Amid der allgemeinen Formel
in der J/ die Gruppe -0-, -S- oder -N(R5)- darstellt
und R , R , R-^ und Y die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung
haben, reduziert,oder
b) zurHerstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
I, in der X die Gruppe -NH- bedeutet, ein Verbindung der allgemeinen Formel
809824/OPS 1
R5OC-N
in der R einen C^ ,-Alkyl- oder C^ ,-Alkoxyrest und
Z ein Sauerstoffatom oder zwei Wasserstoffatome dar-
12 1
stellt und R , R und Y die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, der Hydrogenolyse oder der Hydrogenolyse und Reduktion unterwirft, oder c) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X eine -CO-Gruppe bedeutet, eine Verbindung der allgemeinen Formel
stellt und R , R und Y die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, der Hydrogenolyse oder der Hydrogenolyse und Reduktion unterwirft, oder c) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X eine -CO-Gruppe bedeutet, eine Verbindung der allgemeinen Formel
12 1
in der R , R und Y die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung
haben, oxidiert, oder
d) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen
1 4
Formel I, in der X = X ist, eine Verbindung der allgemeinen Formel
30
30
X4 ■ >CH2-W
* γ1
in d»r X4
i« Gruppe -0-, -3-, -NCC1-5-alkyl)- oder
-CC- -jnd W eine Loaving-Gruppe darstellt und Y1 die in
809824/0831
15
30
275Α760 -,
Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, mit einem Amin der allgemeinen Formel
in der R und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, kondensiert, oder
e) eine Verbindung der allgemeinen Formel
£. 2 Ί
in der R" einen C„ ,-Alkylrest darstellt und R und Y
1-3
die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit einem
Alkylierungsmittel der allgemeinen Formel
W-R7
in der R? einen C^_ -Alkyirest und W eine Leaving-Gruppe
darstellt, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel
umsetzt, in der R2 R6 R7 und Y1 die vorstehende Bedeu-
35
tung haben,und gegebenenfalls die gemäß (a) bis (e) erhaltene
Verbindung mit einer anorganischen oder organi schen Säure in ein Salz oder mit einem Quaternisierungs-■
mittel in ein quartäres Ammoniumsalz überführt. j
809824/0831
275476Q -,
1 7· Verwendung der Verbindungen gemäß Anspruch 1 bei der Behandlung
von Depressionszuständen.
809824/0831
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP14821376A JPS5371094A (en) | 1976-12-08 | 1976-12-08 | Novel cyclopropyl methylamine derivs. and process for their preparation |
| JP103677A JPS5387382A (en) | 1977-01-07 | 1977-01-07 | Novel cyclopropylmethylamine derivative and its preparation |
| JP7917977A JPS5414992A (en) | 1977-07-01 | 1977-07-01 | Novel cyclopropylmethylamine derivative and its preparation |
| JP9913777A JPS6047271B2 (ja) | 1977-08-18 | 1977-08-18 | 新規なシクロプロピルメチルアミン誘導体及びその製造法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2754760A1 true DE2754760A1 (de) | 1978-06-15 |
Family
ID=27453313
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19772754760 Withdrawn DE2754760A1 (de) | 1976-12-08 | 1977-12-08 | 1,1a,6,10b-tetrahydrodibenzo eckige klammer auf b,f eckige klammer zu cyclopropa eckige klammer auf d eckige klammer zu oxepine, -thiepine und -azepine sowie - eckige klammer auf a,e eckige klammer zu cyclopropa eckige klammer auf c eckige klammer zu cycloheptan-6-one, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung bei der behandlung von depressionszustaenden |
Country Status (11)
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| FR2248030A1 (en) * | 1973-10-19 | 1975-05-16 | Roussel Uclaf | (5H) Dibenzo(a,d) cycloheptene derivs. - having antidepressive and neurosedative activity |
-
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- 1977-12-07 FR FR7736866A patent/FR2373531A1/fr active Granted
- 1977-12-08 DE DE19772754760 patent/DE2754760A1/de not_active Withdrawn
- 1977-12-08 NL NL7713626A patent/NL7713626A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-12-08 BE BE183298A patent/BE861656A/xx not_active IP Right Cessation
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1978
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- 1978-09-16 ES ES473437A patent/ES473437A1/es not_active Expired
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| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8139 | Disposal/non-payment of the annual fee |