DE2651318A1 - Neue rifamyzin-verbindungen - Google Patents
Neue rifamyzin-verbindungenInfo
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Description
BORE · ÖEUITEL · SCHÖN · HIiRTEL
PATENTANWÄLTE »2 B 51
'■*
DR. WOLFGANG MÜLLER-BORE (PATENTANWAUT VON 1927- 197S)
DR. PAUL DEUFEL. DIPL.-CHEM.
DR. ALFRED SCHÖN. DIPL.-CHEM. WERNER HERTEU, DIPL.-PHYS.
A 2506
2 8. FEB. 1977
Ärchifar Industrie Chimiche Del Trentino S.p.A.
Rovereto, Italien.
Rovereto, Italien.
Neue Rifamyζin-Verbindungen
Priorität: 12. November 1975, Nr. 5240 A/75
Italien.
Italien.
2 3/0977
MÜNCHEN 80 · SIDBEUTSIR. 4 · POSTFACH SG07S0 · KABIL: MtTBBOI'AT · TEI.. (089) 4740 OS · TElEX 5-24S83
Patentansprüche
1. Neue Rifamyzin-Verbindungen der Formel
·':"' . H3C
... jbs
■ - H3q
CH3O
3 ■
(D
CH3 · O
worin:
X ein Radikal gewählt aus der Gruppe bestehend aus: Wasserstoff; Alkyl mit weniger als 14 C-Atomen; Zykloalkyl
mit weniger als 7 C-Atomen im Ring; Alkenyl mit weniger als 6 C-Atomen; ZySoalkenyl mit weniger als 7 C-Atomen im
Ring; Aryl mit weniger als 13 C-Atomen; Arylalkenyl mit
weniger als 11 C-Atomen; ein Heterozyklus mit 5 und 6
Gliedern mit je einem N-Atom; Substitutions-Produkte der oben genannten Radikale mit mindestens einem Radikal aus
der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxyl, Alkoxyl, Carboxyl, Carbalkoxy, Carboxya3fcoxy, Azyloxy, Azetamid; Y ist -H oder
-COCH3, und dessen 16, 17, 18, 19-Tetrahydroderivate und
16, 17, 18, 19,28,29 - Hexahydroderxvate und entsprechende oxydierte Produkte der Formel:
- 16 -
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HO
•ι.
CH3O,
(II)
651318
worin X und Y die in der Formel (I) ausgedrückte Bedeutung •haben und die gleichfalls die 16, 17, 18, 19 - Tetrahydroderivate
und die 16, 17, 18, 19, 28, 29 - Hexahydroderivate, sowohl der Verbindungen der Formel (I) wie auch der Formel (II)
betrifft.
2. Verfahren zur Herstellung von Rifamyzin-Verbindungen der
Formel (I) gemäss Patentanspruch 1, worin ein Aldehyd der Formel
X- CHO,
worin X wie in Anspruch 1 definiert ist, mit einem 3-Amino-Rifamyzin
SV in einem organischen Lösungsmittel aus der Gruppe der Alkohole und chlorierten Lösungsmitteln mit
weniger als 6 C-Atomen und aus Äthern mit weniger als
9 C-Atomen umgesetzt wirdj bei einer Temperatur zwischen
+100C und +700C in einem Zeitraum zwischen einigen Minuten
und 24 Stunden umgesetzt wird·
- 17
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ORIGINAL INSPECTED
Neue Rifamyzin-Verbindungen
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Rifamyzin-Verbindungen mit starker antibiotischer Wirkung.
In der DOS 2 548 148 auf den Namen der gleichen Anmelderin ist ein Verfahren zur Herstellung des 3-Amino-Rifamyzins S der
Formel
CH3 CH3 .
. 13
ο—'-
CH3 O
beschrieben, worin Y = -COCH3 ist und dessen 16, 17, 18, 19
Tetrahydroderivat und 16, 17, 18, 19, 28, 29 - Hexahydroderivat: diese Verbindungen "besitzen antidiotische Merkmale.
Die Verbindungen selbst sind im deutschen Patent 1 670 377 beansprucht.
Es ist bekannt, daß aus den Rifamyzin-Verbindungen die entsprechenden
16, 17, 18, 19 - Tetrahydroderxvate und die 16, 17, 18, 19, 28, 29 - Hexahydroderivate erhalten werden,
welche Merkmale besitzen, die denjenigen der Verbindungen gleichkommen, aus denen sie abgeleitet sind: das Herstellungsverfahren
— 2 —
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dieser Derivate ist für den Fachmann offensichtlich und ist beispielsweise in dem bereits ,erwähnten deutschen Patent
1 670 377 sowie in Experientia 20, 336, (1964) beschrieben.
Die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung besitzen die Formel :.---......·,
CH,
.CH3 CIi3. .·-.. : ■ .'"-·;
■-" H3C ' OH OH " :
CH-X
■■··/ y\
(D
—ι
CH3 0
worin:
X ein Radikal ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl mit weniger als 14 C-Atomen; Zyklo-Alkyl
mit weniger als 7 C-Atomen im Ring; Alkenalkyl mit weniger als 6 C-Atomen, Zykloalkenyl mit weniger als 7 C-Atomen im
Ring; Aryl mit weniger als 13 C-Atomen, Arylalkyl mit weniger als 14 C-Atomen; Arylalkenyl mit weniger als 11 C-Atomen; ein
Heterozyklum mit 5 oder 6 Gliedern mit einem N-Atom; Substitutionsprodukte der oben angeführten Radikale mit mindestens,
einem Radikal ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxyl, Alkoxyl, Karboxyl, Karbalkoxy, Karboxyalkoxy, Azyloxy,
Azetamid; Y ist -H oder -COCH3, und dessen 16, 17, 18, 19 -Tetrahydroderivate
und 16, 17, 18, 19, 28, 29 - Hexahydroderivate und entsprechende oxydierte Produkte der Formel:
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(II)
CH-X
worin X und Y die hinsichtlich der Formel (I) genannte Bedeutung haben und betrifft außerdem die 16, 17, 18, 19 - Tetrahydroderivate
und die 16, 17, 18, 19, 28, 29 - Hexahydroderivate sowohl der Verbindungen der Formel (I) als auch derjenigen der
Formel (II).
Produkte ähnlicher Struktur sind beschrieben in Helvetica Chimica Acta 56, Seiten 2360 - 62 und Seiten 2375 - 77 (1973).
Diese Erzeugnisse unterscheiden sich jedoch von denjenigen der Formeln I und II dadurch, daß das N-Atom in 3-Steilung durch ein
Alkyl anstatt durch ein H ersetzt sind. Sie werden mittels U.V.Bestrahlung
von 3-Dialkylamino-Rifamyzinen S erhalten und dieses
Verfahren erlaubt demgemäß keine Herstellung der Verbindungen der Formeln I und II.
Dem Fachmann ist wohl bekannt, daß mittels Reduzierbehandlung des Rifamyzins S und dessen Substitutionsprodukte in 3-Stellung,
beispielsweise, des 3-Amino-Rifamyzins S der Formel III, die entsprechenden SV-Rifarayzine erhalten werden.
Die Verbindungen der Formel (I) gemäß der vorliegenden Erfindung können mittels der Umsetzung eines Aldehyds der Formel
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-5.
X- CHO
mit dem 3-Amino-Rifamyzin SV erhalten werden, wobei X wie eingangs beschrieben ist.
In gleicher Weise, ausgehend von den 16, 17, 18, 19 - Tetrahydroderivaten
und den 16, 17, 18, 19, 28, 29 - Hexahydroderivaten,·
jeweils immer mittels Umsetzung mit einem Aldehyd der zuvor genannten Gattung, werden die 16, 17, 18, 19 -Tetrahy—
droderivate und die 16, 17, 18, 19, 28, 29 - Hexahydroderivate der Verbindungen der Formel (I) erhalten.
Gemäss dem vorerwähnten Verfahren können, je nach den Reaktionsbedingungen ausser den Verbindungen gemäss der vorliegenden Erfindung
auch Verbindungen anderer Struktur erhalten werden, welche den Gegenstand einer gleichlaufenden Patentanmeldung
der gleichen Anmelderin bilden.
Es ist offensichtlich, dass als Ausgangsprodukt zum Erhalt der Verbindung der Formel (I) unmittelbar das 3-Amino-Rifamyzin
SV oder dessen Desazetylderivat benützt werden kann, in welchem Falle es genügt, die umsetzung mit dem Aldehyd durchzuführen;
in der Praxis empfiehlt sich dieses Vorgehen nicht, denn das Erzeugnis ist leicht an der Luft oxydierbar.
Die Verbindungen der Formel (I) gemäss der vorliegenden Erfindung
weisen sämtliche eine Färbung auf, die von gelb bis orange geht und sie besitzen eine äusserst starke antibiotische Wirkung
hinsichtlich der grampositiven, der gramnegativen Bazillen und des Mycobacterium Tuberculosis.
Zwecks besseren Verständnisses der vorliegenden Erfindung werden im Nachfolgenden einige , nicht als einschränkend anzusehende
Beispiele beschrieben.
8 g 3-Aminorifamyzin S werden in 15 ml Tetrahydrofuran gelöst,
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alsdann 50 ml Essigsäure zugegeben, 2 g Natriumaskorbat und
10 g 2,6-DichlorbenzaldeliycL Es wird 4 Stunden lang bei Raumtemperatur
gerührt, dann 200 ml Dicfrlormethan zugesetzt, mit
Wasser gewaschen, dann mit einer wässerigen mit Natrium-methabisulfit gesättigten Lösung und schliesslich nochmals mit Wasser
gewaschen. Die organische Phase wird auf Natrium-Sulfat getrocknet, das Lösungsmittel wird abgedampft und der Rückstand
aus Aethyl-azetat umkristallisiert. Es werden 3,5 g eines kristallinischen Produkts in Orangefarba erhalten, dessen Mikroanalyse
genau mit der Roh-Formel C44H5o<-'^2N2012 übereinstimmt, welche
der Formel I entspricht, worin X 2,6-DicJb.lorphenyl und Y
-COCH3 sind. Das elektronische Spektrum in Methanol zeigt eine
Höchstabsorption bei 460 mu ( E1J = 100).
/ 1 cm
Das nucleare magnetische Resonanzspektrum in Deutero-Chloroforra
unter Verwendung von Tetramethylsilan als inneres Bezugsmittel
zeigt die kennzeichnendsten Spitzen bei ^f : 13,68 (s)j 12,14 (s)j
11,23 Cs); 7,58/7,12 (m); 6,45/5,90 (m); 5,35/4,95(m), 4,74/4,60
(m); 4,10/3,48 (m); 3,10 Cs); 2,18 (s); 2,08 Cs); 1,77 (s)j
1,28 (s); 1,22/0,60 (m) und 0,17/-0,ll (m) p.p.m.
8 g 3-Aminorifamyzin S werden mit 10 ml Methanol und 40 ml
Tetrahydrofuran gelöst. Es werden 2 g Askorbinsäure und 5,6 g 2-Chlorbenzaldehyd zugesetzt.
Es wird eine Nacht lang bei Raumtemperatur gerührt, der erhaltene Festbestandteil filtriert und der Niederschlag in wenigen
Milli-Litern einer Mischung aus 4 : 1 Tetrahydrofuran und Methanol
gewaschen.
Das Produkt wird in 200 ml Chloroform gelöst, mit einer wässerigen,
mit Natrium-methabisulfit gesättigten Lösung gewaschen
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und alsdann mit Wasser. Nach der Trocknung auf Natriumsulfat
wird das Lösungsmittel abgedampft und mit Petroleumäther aufgenommen.
Es wird gefiltertund dabei 4,3 g eines orangefarbenen
Produkts der Formel I erhalten, worin X 2-c]1][Orp]:ieny2_ un(^
Y -COCH3 sind. Das elektronische Absorptionsspektrum in Methanol
zeigt einen Höchstpunkt bei 455 nju ( v\'°cm = 119).
8 g 3-Aminorifamyzin S werden in 30 ml Tetrahydrofuran und 10 ml
Methanol gelöst. Es werden 2 g Askorbinsäure, 5 ml Propion-Aldehyd
und 10 ml Essigsäure zugesetzt. Nach dreistündigem Rühren bei Raumtemperatur werden 250 ml Benzol zugesetzt, die Mischung mit
Wasser gewaschen und alsdann mit einer wässerigen Binatrium-Phosphat—Lösung
gewaschen und dann nochmals mit Wasser gewaschen. Die auf Natriumsulfat getrocknete organische Phase wird zur Trokkenheit
verdampft und der Rückstand mehrmals aus Methylalkohol umkristallisiert. Es werden 2,8 g eines Produkts der Formel I
erhalten, wo X Aethyl und Y -COCHo ist. Das elektronische Absorptionsspektrum in Methanol zeigt ein Maximum bei 465 ima.
8 g 3-Aminorifamyzin S werden in 25 ml Diglym gelöst und alsdann
mit einer Lösung aus 2 g Natrium-Askorbat in 6 ml Wasser reduziert.
Es wird 5f lang bei Raumtemperatur gerührt und 3,5 ml Zyklohexanbarboxaldehyd
zugesetzt. Nach weiteren 10· werden 25 ml Chloroform
zugesetzt. Nach 60' weiteren Rührens bei Raumtemperatur wird mil; 30 τηΐ
Chloroform verdünnt, einmal mit Wasser gewaschen, dann 150 ml Aethyläther zugesetzt, nochmals mit Natriumaskorbat enthaltenden
Wasser gewaschen und dann wiederum nur mit Wasser gewaschen· Die organische Phase wird auf Natriumsulfat getrocknet, auf die Hälfte
konzentriert und dann kristallisieren lassen. Mittels Filtrierung werden 5,2 g eines orangefarbigen Produkts der Formel !erhalten,
7 -
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worin X Zyklohexyl und Y -COCH3 sind. Das elektronische Absorptionsspektrum
in Methanol zeigt ein Maximum bei 455 mu
1%
( ET" = 124,5). Das nukleare magnetische Resonansspektrum in CDCl3 bei Verwendung von Tetraraethylsilan als inneres Bezugsmittel zeigt die ausgesprochendsten Spitzen bei £ : 13,90(s); 12,35 (s); 11,50 (s); 5,15,(dd); 5,01 (d); 3,07 (s); 2,17 (s); 2,08 Cs); 1,75 (s); 1,3/1,9 (m) ; 1,03 (d); 0,88 (d); 0,75 (d) und -0,08 (d) p.p.m.
( ET" = 124,5). Das nukleare magnetische Resonansspektrum in CDCl3 bei Verwendung von Tetraraethylsilan als inneres Bezugsmittel zeigt die ausgesprochendsten Spitzen bei £ : 13,90(s); 12,35 (s); 11,50 (s); 5,15,(dd); 5,01 (d); 3,07 (s); 2,17 (s); 2,08 Cs); 1,75 (s); 1,3/1,9 (m) ; 1,03 (d); 0,88 (d); 0,75 (d) und -0,08 (d) p.p.m.
8 g 3-Aminorifamyzin S werden in 40 ml Tetrahydrofuran gelöst, denen 1,5 g Askorbinsäure und 0,5 g Natrium-Askorbat zugesetzt
waren. Es werden 10 ml Methylalkohol und danach 4 g 4-Chlor-"benzaldeißd
zugesetzt.
Nach einer Nacht Umrührens bei Raumtemperatur wird der erhaltene Niederschlag filtriert, und in 200 ml Chloroform gelöst und alsdann
die erhaltene Lösung in Wasser gewaschen mit einer wässerigen Lösung aus Methabisulfit und alsdann nochmals mit Wasser.
Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und dann bis zur Trockenheit verdampft. Der Rückstand wird mit Petroleum-Aether
aufgenommen und 1,5 g eines orangefarbigen Produkts erhalten, der Formel I worin X 4-Chlorphenyl und Y -COCH3 sind. Das
elektronische Absorptionsspektrum in Methanol zeigt ein Maximum bei 455 nyu ( ^cm = 120).
8 g 3-Amino-Rifamyzin S werden in 20 ml Tetrahydrofuran gelöst, welche mit 1,5 g Askorbin-Säure und 0,5 g Natrium-Askorbat reduziert
wurden und dann mit 5 g 2-Carboxybenzaldehyd in 20 ml Tetrahydrofuran und 10 ml Aethylalkohol gelöst, umgesetzt wurden.
Es wird alsdann 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und die Lösung in eine Lösung aus 15 g Natriumsulfit in 600 ml Wasser eingegeben.
Es werden 15 ml Essigsäure zugesetzt, filtriert und mit
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Wasser gewaschen und getrocknet. Der feste Teil wird mit Aethyläther
ausgezogen und unter Verdampfung des Lösungsmittels 1,2 g eines Produkts der Formel I erhalten, worin X 2-C.arboxyphenyl
und Y -COCH3 sind.
Das elektronische Absorptionsspektrum in Methanol zeigt ein
-10/
Maximum bei 450 rau ( ^ cm = 97).
8 g 3-Amino-Rifamyzin S werden in 40 ml Tetrahydrofuran gelöst,
welchem 5 g 2-Pyridiinc arbald^hyd zugesetzt und dann 1,5 g Askorbinsäure,
10 ml Methylalkohol und 0,5 g Natrium-Askorbat zugesetzt waren.
Es wird 60' lang bei Raumtemperatur gerührt und 200 ml Benzol
zugesetzt, mit einer wässerigen Binatrium-Phosphatlösung gewaschen
und danach nur mit Wasser. Es wird über Natriumsulfat getrocknet, auf ein kleines Volumen konzentriert, mit Petroleum-Aether verdünnt
und es werden 6 g eines Produkts der Formel I erhalten, worin X 2-Pyridyl- und Y -COCH3 sind.
Das elektronische Absorptionsspektrum in Methanol zeigt ein Maximum bei 455 τψ (E J*^ = 111).
Das elektronische Absorptionsspektrum in Methanol zeigt ein Maximum bei 455 τψ (E J*^ = 111).
1 g des gemäss Beispiel 1 erhaltenen Produkts wird in 30 ml
Chloroform und 5 ml Methanol gelöst. Es werden0,5g Mangan-Bioxyd
zugesetzt und bei Raumtemperatur 30· lang gerührt. Es wird filtriert, das Lösungsmittel verdampft und 0,8 g eines grünen Produkts
der Formel II erhalten, wo X 2,6-Dichlorophenyl und Y
-COCH3 sind. Das elektronische Absorptionsspektrum in Methanol
zeigt Absorptions-Maximale bei 630 mu, 400 mu (sp); 330 mu (sp)
und 266 mu ( E J*^ = 281,8).
8 g 3-Amino-Rifamyzin S gelöst in 25 ml Diglym werden mittels
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einer Lösung aus 2 g Natriumaskorbat in 6 ml Wasser reduziert. Nach Zusetzen von 3,5 ml 2-Aethylbutanal wird 10' lang bei Raumtemperatur
gerührt, mit 25 ml Chloroform verdünnt und wiederum 60' lang gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Wasser gewaschen,
die organische Phase getrocknet und bis zum Erhalt eines öligen Rückstands verdampft. Mittels Ausziehen mit Petroleum-Äther wird
eine Lösung erhalten, die nach Konzentrieren und Kristallisieren im Kühlschrank nach Filtrieren 2,7 g eines Produkts der Formel I
ergibt, wobei X 3-Pentyl und Y = -COCH^ sind. Das elektronische
Absorptionsspektrum in Methanol zeigt Maximale bei 462 mu
( E. = 123). Bei Verwendung des 25-I)esazethyl-3-amino-Rifamyzins
S wird ein Produkt der Formel I erhalten, worin X 3-Pentyl und Y -H sind und dessen elektronisches Absorptionsspektrum in
Methanol das gleiche Maximum bei 462 mu (E./o = 130 ) zeigt.
8 g 3-Amino-Rifamyzin S werden in einer Mischung aus 25 ml Essigsäure und 15 ml Tetrahydrofuran gelöst. Es v/erden 1 g
Zink, 4 ml 3-Phenyl-Propionaldehyd zugesetzt und 30· lang bei
Raumtemperatur gerührt. Es wird filtriert, tropfenweise in eine Lösung aus 20 g Natriumsulfit und 5 g Natriumaskorbat in 600 ml
Wasser eingegeben. Es wird erneut filtriert der Niederschlag mit Wasser gewaschen und im Ofen bei 40°C getrocknet.
Es werden 7,3 g eines Produkts der Formel I erhalten, worin X β -Phenaethyl und Y -COCH^ sind. Das elektronische Absorptionsspektrum
in Methanol zeigt ein Maximum bei 460 mu (E 7° =100).
In gleicher Weise, bei umsetzung des 3-Amino, 16, 17, 18, 19,
28, 29 - Hexahydro-25-desazetyl-Rifamyzins S wird das 25-Desasetyl-
16, 17, 18, 19, 28, 29 - Hexahydroderivat des durch das vorangehende
Beispiel gekennzeichneten Produkts erhalten.
8 g 3-Aminorifamyzin S werden in einer Mischung aus 25 ml Essig-
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säure und 15 ml Tetrahydrofuran gelöst. Es werden 1 g Zink und
2^5 g 3-Methylkrotonaldehyd zugesetzt. Nach 30' Umrühren bei ·
Raumtemperatur wird filtriert und in 400 ml Aethyläther eingetropft« Es wird erneut filtriert und die ätherische Phase wird
mittels Phosphat-Puffer mit 7,5 pH und alsdann mit Wasser gewaschen*
Nach dem Trocknen und Verdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand mit Petroleum-Äther ausgezogen, die erhaltene
Lösung verdampft und 1,3 g eines Produkts der Formel I erhalten, worin X 2-Methyl-Propyl-l-en ist und Y -COCH3ISt.
Das elektronische Absorptionsspektrum in Methanol zeigt ein
sie/
Maximum bei 453,5 rau (E j"/o = 114,3).
ι χ cm
Beispiel 12 .
8 g 3-Amino-Rifamyzin S werden in 30 ml Diglym gelöst und der Lösung dann 2 g Natriumaskorbat gelöst in 5 ml Wasser zugesetzt.
Es wird die Lösung des 3-Aminorifamyzins SV, die so erhalten
wird, bis auf 500C aufgewärmt und alsdann 4,4 g 4-Carboxybenzaldehyd
zugesetzt. Dabei wird auf 50° erhitzt, 15' lang, und
nach Zusetzen von 30 ml Chloroform wird erneut bei 500C 4 Stunden
lang gerührt. Es werden dann 300 ml Chloroform zugegeben, mit einer wässerigen Lösung aus Natrium-Methabisulfit und dann mit
Wasser gewaschen. Nach Trocknung und nach Verdampfen des Chloroforms wird der feste Teil mit 500 ml Äthyläther ausgezogen, die
ätherische Phase mit pH 7,5 Phosphat-Puffer und danach nur mit Wasser "gewaschen. Es wird getrocknet, auf 30 ml konzentriert,
50 ml Petroleum-Äther zugegeben und kristallisieren lassen. Es werden 1,7 g eines Produkts der Formel I erhalten, worin X
4-Carboxylphenyl und Y -COCH3 sind. Das elektronische Absorptionsspektrum
in Methylalkohol zeigt ein Maximum bei 449,5 mu
■ΛΟ/ '
( E 1/o = 58).
1 cm
1 cm
_ ΛΛ
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8 g 3—Aminorifamyzin S werden· in einer Mischung aus 25 ml
Essigsäure und 15 ml Tetrahydrofuran gelöst. Es werden 1 g Zink und 4,3 g 3-Car'bätlioxyzyliLQhexaii-carboxaldehyd zugesetzt
und bei 15°C 30 Minuten lang gerührt. Es wird filtriert und in eine Lösung aus 15 g Natriumsulfit in 500 ml Wasser eingetropft.
Der gebildete Niederschlag wird filtriert, gewaschen und getrocknet· Es wird erneut in 50 ml Methylalkohol gelöst,
1 g Askorbin-Säure zugesetzt und nach 10· Rühren mit 300 ml
Äthyläther verdünnt. Es wird mit Phosphat-Puffer mit pH 7,5 gewaschen und dann mit Wasser, und nach Trocknen der Äthyläther
verdampft. Der erhaltene Rückstand wird in 500 ml Petroleum-Äther aufgeschwemmt und 30' lang gerührt. Nach Filtrieren und
Trocknen im Ofen bei 40°C werden 6 g eines Produkts der Formel I erhalten, worin X J-Oarbö-tlioxy^lcLoliexyl und Y -COCH3 sind.
Das elektronische Absorptionsspektrum in Methanol zeigt ein Maximum bei 455 au (E Y^ = 97,2).
1 j. cm
8 g 3-Aminorifamyzin S werden in 25 ml Diglyrn gelöst, denen eine Lösung aus 2 g Natrium-Askorbat in 5 ml Wasser und 3,5 ml
3-Zyklohexancarboxyl-Aldehyd zugesetzt worden war. Nach 10·
Rühren werden 25 ml Chloroform zugesetzt und bei Raumtemperatur 3 Stunden lang weitergerührt. Die Reaktionsmischung wird mit
200 ml Chloroform verdünnt, mit einer wässerigen Lösung aus Natrium-Methabisulfit und alsdann noch mit Wasser gewaschen.
Nach Trocknung auf Natriumsulfat wird bis auf 50 ml konzentriert und dann mit 150 ml Petroleum—Äther verdünnt» Der Niederschlag
wird filtriert und aus der über Nacht im Kühlschrank stehen gelassenen Lösung kristallieren sich 1,8 g eines Produkts der
Struktur I, wo X 3-Zyklohexen und Y -COCH3 bedeuten und dessen
elektronisches Absorptionsspektrum in Methanol ein Maximum bei 460 nyu zeigt (E ^cm = 119).
In gleicher Weise wird bei Umsetzung des 3-Amino-16,17,18,19,28,
- 12 -
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29-Hexahydro-25-Desazethyl-Rifamyzins S das 25-Desazethyl-16, 17, 18, 19, 28, 29-Hexahydroderivat des im vorangehenden Beispiel
beschriebenen Produkts erhalten.
8 g 3~Amino~Rifamyzin S werden in einer Mischung aus 15 ml Tetrahydrofuran, 25 ml Essigsäure und 2,2 g 2-Methoxyazetaldehyd
gelöst. Nach Zugabe von 1 g Zink wird 60' lang bei Raumtemperatur
gerührt, filtriert und dann tropfenweise in eine Lösung aus 15 g Natriumsulfit in 600 ml Wasser eingetropft. Der entstandene feste
Rückstand wird filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es wird aus Methanol kristallisiert und dann 4,7 g eines Produkts
der Formel I erhalten, worin X Methoxymethyl und Y -COCH3 sind
und das elektronische Absorptionsspektrum in Methanol ein Maximum bei 450 nyu zeigt (E }% = 125).
/j. cm
/j. cm
16 g 3-Aminorifamyzin S werden in 60 ml Diglym gelöst und der Lösung werden 4 g Askorbat-Natrium, gelöst in 10 ml Wasser zugesetzt.
Nach 10' Rühren bei Raumtemperatur werden 9 g 2-Fluoro-6-Chlorbenzaldeliyd
und 60 ml Chloroform zugesetzt. Es wird erneut bei 500C 2 Stunden lang gerührt. Der feste Niederschlag
wird filtriert, mit Chloroform gewaschen und erneut in 100 ml Methylalkohol gelöst. Die Lösung wird filtriert, auf 60 ml konzentriert
und während einer Nacht im Kühlschrank kristallisieren lassen. Es wird filtriert und 3,8 g kristallinisches Produkt
erhalten. Aus den konzentrierten Mutterlaugen werden weitere 2,5 g eines dem ersten Produkt gleichen Produkts erhalten, der
Formel I worinX 2-Fluor-6-Chlorophenyl darstellt. Das elektronische Absorptionsspektrum in Methanol zeigt ein
Maximum bei 458 mu (E J* = 132,9).
j 1 cm
Das nuclear-magnetische Resonanzspektrum in CDCl^/DMSO-dg bei
- 13 - .
709823/0977
Benützung von Tetramethylsilan als inneres Bezugsmittel, zeigt
die kennzeichnendsten Spitzen'bei & : 18,02 (s) ; 14,27 Cs);
12,21 (s); 7,0/7,4 (m); 6,93 Cs); 5,10 (d)j 5,06 (dd); 3,02 (s);
2,14 Cs); 2,05 (s); 1,73 (s); 1,28 (s); 1,04 (d); 0,94 Cd); 0,75 (d) und -0, 11 (d) p.p.m.
Mittels des in desem letzteren Beispiel beschriebenen Verfahrens
ausser der definierten Verbindung, hat die Dünnschichtchromatographie die Bildung einer anderen, verschiedenen Verbindung
herausgestrichen, welche Gegenstand einer gleichlaufenden Patentanmeldung
der gleichen Anmelderin ist.
8 g 3-Aminorifamyzin S werden in 15nü. Tetrahydrofuran gelöst und
danach werden bei Raumtemperatur 25 ml Essigsäure, 5 g. Undecanal
und 1 g Zink zugesetzt. Nach 30 Minuten Umrühren wird das nicht gelöste Zink abfiltriert und das Filtrat tropfenweise in eine
Lösung aus 30 ml Natriumsulfit in 700 ml Wasser eingetropft. Der abgesonderte feste Bestandteil, nach mehrmaligem Waschen in
Wasser, wird schliesslich 30' lang mit 200 ml Petroleum-Äther gerührt. Die Schwemme wird filtriert und der feste Teil bei 400C
getrocknet. Es werden 5,6 g eines Produkts nach Formel I erhalten, worin X n-Dezyl und Y -COCH3 bedeuten.
Das elektronische Absorptionsspektrum in Methanol zeigt ein
Das elektronische Absorptionsspektrum in Methanol zeigt ein
Maximum bei 456 mu (E J^ = 107,8).
1 j. cm
8 g 3-Aminorifamyzin S werden in einer Mischung aus 50 ml Essigsäure
und 15 ml Tetrahydrofuran gelöst. Alsdann werden 1,5 g Zink und 7,6 g 2-Dimethyl-l-hydroxy-propan-l-n.atriumsulfonat zugegeben»
Nach 40' Umrühren bei Raumtemperatur wird die Schwemme filtriert, das Filtrat in eine Lösung aus 15 g Natriumsulfit in 500ml Wasser
eingetropft, dann erneut filtriert und mit Wasser gewaschen und bei 400C getrocknet. Das erhaltene Rohprodukt wird 30· lang ge-
- 14 '709823/0977
rührt mit 500 ml Äthyläther, die ätherische Lösung wird mit
einem Phosphatpuffer von pH 7,<5 gewaschen, dann mit Wasser und
schliesslich, nach Anhydrifizxerung, auf 50 ml einkonzentriert. Nach Verdünnung mit 100 ml Petroleum-Äther wird eine Nacht über
stehen gelassen, alsdann wird filtriert, das Lösungsmittel verdampft und ein Produkt von 1,5 g der Formel I erhalten, worin
X t-Butyl und Y -COCH3 bedeuten.
Das elektronische Absorptionsspektrum in Methylalkohol zeigt ein Maximum bei 455 np (E ^% cm = 61,8).
- 15 -
709823/0977
Claims (2)
- PATENTANSPRÜCHEX ein Radikal gewählt aus der G-ruppe bestehend aus: Wasserstoff; Alkyl mit weniger als 14 C-Atonren; Zylcloalkyl mit weniger als 7 C-Atomen im 3ing; Alkenyl mit weniger als 6 O-Atoaen.; Zykloalkenyl mit weniger als 7 C-Atomen im. f<ing; Aryl mit weniger als 13 C-Atomen; Ärylalken^rl mit weniger als 11 C-Atomen; ein Heterosyklum-rait 5 und β G-liedern mit 4e einem N-Atom;' Subs'titutions-Produkte der oben genannten Radikalen mit mindestens einer Radikal aus -J3r Gruppe bestehend aus ,Halogen, Hydroxy"-! Alkoxyl, Carboxyl, Carbalkoxy, Carboxyaloxy, Azyloxy^ Aaetamid; Y ist -H oder -COCH , und dessen 16,17,18,19, Tetrahydroderivate und 16,l7,l8,19,28,29-HexahydrQderivate und ensprechende oxydierte Produkte der Formel:ORIGINAL INSPECTED709 823/0977CH3 CH3HO(II)worin X und Y die in dar Foraiel (I) ausgedrückte ^ haben und die gleichfalls die 16,17,l8,19-Tetrahydroderivate und die Io,17,l8,19,2o,29-Hexahydro3erivate , sov7Ohl der Verbindungen der Formel (I) wie auch der Formel (II) betrifft.
- 2."Verfahren zur Herstellung von Sifamysin-Verbindungen der Formel (I ) gemÜ3s Patentanspruch 1, worin ein Aldehyd der FormelX - CHO,worin X wie in Anspruch I definiert ist, ra.it eineia 3— Amino-Bifamyzin SV in einem organischen Lösungsmittel aus der Gruppe der Alkohole unä chlorierten Lösungsmitteln mit weniger als 6 C-Atomen und aus Xthern mit weniger als 9- C-Ato-aen umgesetzt wird, bei einer temperatur zwischen + 10°C und +- 70^C S.n einem" Zeitraum zwischen einigen Minuten und 24 Ständen umgesetzt wird.709823/0977
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