NO763846L

NO763846L -

Info

Publication number: NO763846L
Application number: NO763846A
Authority: NO
Inventors: L Marsili; V Rossetti; C Pasqualucci
Original assignee: Archifar Ind Chim Trentino
Priority date: 1975-11-12
Filing date: 1976-11-11
Publication date: 1977-05-13
Also published as: IL50820A0; GB1561299A; HU173694B; NO763845L; NL7612639A; FR2331562B1; SU674676A3; IL50820A; IT1068367B; BE848186A; AT349141B; PT65830A; US4124586A; US4124585A; AU1943576A; PT65831A; ATA838876A; DK508976A; AU1943476A; ES453278A1

Description

NYE RIFAMYCINFORBINDELSER

Foreliggende oppfinnelse vedrbrer nye rifamycinforbindelser som. utviser hoy antibiotisk aktivitet.

I DOS nr. 2.548.148 er angitt en fremgangsmåte for fremstilling av 3-aminorifamycin S med den etterfølgende formel

hvori Y er -COCH3,

samt dets 16, 17, 18, 19 tetrahydroderivat og dets 16, 17, 18, 19, 28, 29 heksahydroderivat, hvilke forbindelser utviser antibiotiske egenskaper.

Disse forbindelser er også vist i tysk patent nr. 1.670.377.

Det er velkjent at rifamycinforbindelser kan gi 16, 17, 18, 19 tetrahydroderivater og 16, 17, 18, 19, 28, 29 heksahydroderivater som. utviser egenskaper som er sammenlignbare med de for utgangsforbindelsene, og fremgangsmåten for erholdelse av slike derivater Vil være kjent for en fagmann, og er eksempelvis angitt i det ovenfornevnte tyske patent nr. 1.670.377 og i Experientia 20, 336, (1964).

Forbindelsene i henhold til foreliggende oppfinnelse har den generelle formel

hvori X er en gruppe omfattende aryl med mindre enn 9 karbonatomer, arylalkenyl med mindre enn 9 karbonatomer, en 5-eller 6-leddet heterocyklisk gruppe inneholdende mindre enn 5 heteroatomer såsom N, 0 eller S, en kondensert 5- eller 6-leddet heterocyklisk gruppe med en aromatisk ring hvori den heterocyk-liske del inneholder mindre enn 3 heteroatomer omfattende oksygen eller svovel, eller de ovenfornevnte grupper som er substituert med minst en gruppe som adskiller seg fra de nevnte og omfattende i tillegg til alle de tidligere nevnte grupper, halogen, oksydryl, alkoksyl med mindre enn 7 karbonatomer, nitro-, amino-, N-alkylamino med mindre enn 3 karbonatomer, N,N-dialkylamino med mindre enn 5 karbonatomer, karboksyl, karbalkoksy med mindre enn 6 karbonatomer, karboksyalkoksy med mindre enn 4 karbonatomer, N,N-dialkylaminoalkoksy med mindre enn 7 karbonatomer, acetoksy, acetamido, og hvor Y er hydrogen eller -C0CH3, samt deres 16, 17, 18, 19 tetrahydroderivater og 16, 17, 18, 19, 28, 29 heksahydroderivater, så vel som tilsvarende oksyderte forbindelser med formelen

hvori X og Y er som definert i forbindelse med formel (i), samt også omfatter 16, 17, 18, 19 tetrahydroderivatene og 16, 17, 18, 19, 28, 29 heksahydroderivatene av begge forbindelser av formel (I) og av de av formel (II).

Det er velkjent for en fagmann at ved reduksjon av rifamycin S og dets derivater substituert i 3-stillingen, såsom 3-amino-rifamycin S av formel III, så erholdes de tilsvarende rifa-myciner SV.

Forbindelsene av formel Cl), i henhold til foreliggende oppfinnelse, hvilke forbindelser er Schiff-baser av 3-amino-rifamy-ciner, kan erholdes ved å omsette 3-amino-rifamycin SV med et aldehyd med formelen

hvori X har den ovenfor angitte betydning.

Tilsvarende kan man fra 16, 17, 18, 19 tetrahydroderivatene og 16, 17, 18, 19, 28, 29 heksahydroderivatene ved omsetning med et aldehyd av den viste type erholde 16, 17, 18, 19 tetrahydroderivater og 16, 17, 18, 19, 28, 29 heksahydroderivater av forbindelsene av formel (I).

Man kan også anvende 3-amino-rifamycin SV eller dets desacetyl-derivater direkte som en utgangsforbindelse for erholdelse av forbindelsen av formel (I), i hvilke tilfelle det kun er nod-vendig å utfore omsetningen med det nevnte aldehyd, men i prak-sis vil en slik fremgangsmåte ikke være velegnet p.g.a.i at produktet er lett oksyderbart i luft.

Alle forbindelsene av formel (i), i henhold til oppfinnelsen, har en rodaktig farge og utviser en meget hoy antibiotisk aktivitet overfor gram-positive bakterier, gram-negative bakterier og Mycobacterium Tuberculosis.

Oppfinnelsen skal eksemplifiseres ved hjelp av de etterfølgende eksempler.

Eksempel 1

8 g 3-amino-rifamycin S ble opplost i 25' ml eddiksyre og 15 ml tetrahydrofuran. Til oppløsningen ble tilsatt 1 g sink og etter 5 min. ble tilsatt dråpevis en ppplbsning av 3 g 2-pyrrolalde-hyd i 10 ml tetrahydrofuran. Den erholdte opplesning ble omrbrt ved romtemperatur i 2 timer hvoretter oppløsningen ble fortynnet med.200 ml diklormetan og uopplbst sink ble frafiltrert og den organiske fase vasket med en vandig opplbsning. av Na2HP0^og deretter med vann. Etter tbrking over natriumsulfat ble opp-løsningen filtrert og konsentrert til et lite volum. Ved tilsetning av petroleter presipiterte 3,5 g av et rbdt produkt av formel I, hvori X er 2-pyrryl og Y er -COCH^. Elektronabsorp-sjons spekteret i* metanol viser en topp ved 454 nm (E-^^m = 122). ;Eksempel 2;8 g 3-amino-rifamycin S ble opplost i 15 ml tetrahydrofuran og redusert med 1 g sink og 25 ml eddiksyre og deretter omsatt med 3,4 g 2-tiofenaldehyd ved 40°C i 15 min.. Oppløsningen ble .'omrbrt i noen minutter ved romtemperatur og det ble utfelt et rbdt presipitat som ble frafiltrert og vasket med en blanding av eddiksyre og tetrahydrofuran i forholdet 5:3. Presipitåtet ble opplost i 100 ml kloroform og den organiske fase ble vasket méd en vandig opplbsning av ^£^0^og deretter med vann.. Klorof ormf asen ble tbrket over natriumsulf at og opplbsning.smid-let inndampet og produktet tatt opp i 30 ml diklormetan og deretter utfelt med 100 ml petroleter. Det ble erholdt 5,4 g av et rbdt produkt av formel I hvori X er 2-tienyl og Y er -COCH^. Elektronabsorpsjonsspekteret i metanol viser en topp ved 457 nm ;<Elcm ll8)-;Ved å anvende tetrametylsilan som intern referanse så viser det kjernemagnetiske resonansspektrum de fblgende mest signifikante topper ved 6: 14 ,25 (s) ^ 13,07 (s) ; 12 ,53 (s) ; 10,20(s)$ 9,73 (s) ; 7 ,0/7,6 (m) 5 5,10 (dd) 5 4 ,93 (d-) ; 3,05(s)^2,20(s)$2,10(s)$ 2,03(s)$ 1,81 (s) 5 -0,95 (d) 5 0,56 (d) 5- 0,41 (d) og 0, 23 (d) ppm.. ;Eksempel 3;En blanding av 8 g 3-amino-rifamycin S, 15 ml tetrahydrofuran, 3,5 g 2-fluorbenzaldehyd og 25 ml eddiksyre ble tilsatt 1 g sink og omrbrt ved 15°C i 10 min.. Det rikelig erhbldte rode pre-sipi tat ble filtrert, vasket med en blanding av eddiksyre og tetrahydrofuran i forholdet 5:3 og opplost i 200 ml kloroform. KloroformopplSsningen ble vasket med vann, tbrket over natriumsulf at og konsentrert til 50 ml. Etter utkrystallisasjon i kjoleskap ble produktet filtrert og det ble erholdt 3,5 g,av et rbdt produkt av formel I, hvori X er 2-fluorfenyl og Y er -COCH^. Elektronabsorpsjonsspekteret i metanol viser en topp ved 465 nm (e}%=124). ;lem ;Eksempel 4;8 g 3-amino-rifamycin S ble opplost i 30 ml "dyglym" og tilsatt 4,5 g 2-fluor-6-klorbenzaldehyd og en opplbsning av 2 g natriumaskbrbat i 5 ml vann. Opplbsningen ble omrbrt ved 40°C i 15 min. og deretter tilsatt 30 ml kloroform og oppvarmet til 30°C i 2 timer. Det erholdte presipitat ble filtrert, opplost i 200 ml kloroform og omrbrt i luft i 2 timer, hvoretter opplbsningen ble inndampet. Det erholdte residu ble omkrystal-lisert fra metanol og etter filtrering og torking ble erholdt 3,8 g av et produkt av formel I hvori X er 2-fluor-6-klorfenyl og Y er -COCH3. ;Elektronabsorpsjonsspekteret i metanol viste en topp ved;463 nm (e}%=120,6) . • lem ' ;Ved å anvende'tetrametylsilan som intern referanse viste det kjernemagnetiske resonansspektrum i CDCl^de fblgende mest signifikante topper ved 6: 18,53(s)515,85(s)5 15,07(s)5 10,20(s)59,78(s) •, 6,70/7,45 (m) 5,07 (dd) 5 4,87(d); 3,01(s)-2,10(3)52,02 (s) 5 1,85 (s) 5 0,91(d) 5 0,53(d>50,17(d) og -0,32 (d). ppm.. ;Ved fremgangsmåten beskrevet i dette eksempel så har tynnsjikt-kromatografi indikert dannelse av eri annen forbindelse, i tillegg til den ovenfor definerte. ;Eksempel 5;8 g 3-amino-rifamycin S ble opplost i 30 ml "dyglym" og tilsatt en opplbsning av 2 g natriumaskorbat i 5 ml vann. ;Etter tilsetning av 4 g kanelaldehyd ble opplosningen omrbrt;ved 40°C i 15 min. og deretter tilsatt 30 ml kloroform. Omro-ringen ble fortsatt ved 40°C i 2 timer og deretter tilsatt ;300 ml kloroform og opplosningen ble vasket med vann. Etter tbrking ble oppibsningsmidlet inndampet og residuet opplost i 10 ml metanol, behandlet med en vandig opplbsning av natriumaskorbat og deretter helt i en opplbsning av natriummetabisulfitt. Det faste presipitat ble ekstrahert med etyleter og eterfasen inndampet og residuet opplost i diisopropyleter. 0,500 g av produktet av formel I ble erholdt hvori X er (3-styryl og Y er -COCH^. Elektronabsorpsjonsspekteret i metanolvisteen topp ved 450 nm (E*% = 82,2).

lem ■ '

På tilsvarende måte ved å omsette 3-amino-16, 17, 18, 19, 28, 2 9-heksahydro-25-desacetyl-ri.famycin S ble det tilsvarende 25-desacetyl-16, 17, 18, 19, 28, 29-heksahydroderivat erholdt med de tilsvarende egenskaper som ovenfor beskrevet.

Eksempel 6

6,5 g av produktet av formelen I erholdt i henhold til eksempel 2 ble opplost i 100 ml diklormetan og 3 g mangandioksyd ble tilsatt og opplosningen omrbrt ved romtemperatur i 75 min.. Opplosningen ble filtrert og opplbsningsmidlet inndampet, og deretter tilsatt petroleumeter og filtrert igjen. Ved ovns-tbrking ved 35°C ble det erholdt 5,5 g av et produkt av for-

mel II hvori X er 2-tienyl og Y er -COCH^. Elektronabsorpsjonsspekteret i metanol viste en topp ved 530 nm.

Eksempel 7

En blanding av 8 g 3-amino-rifamycin S, 1,5 g sink og 5,2 g . 1-fenyl-5-formyltetrazol ble tilsatt 15 ml tetrahydrofuran og 25 ml eddiksyre. Opplosningen ble omrbrt ved 0°C i 4 timer, filtrert og vasket med en blanding av tetrahydrofuran

og eddiksyre i forholdet 3:5, faststoffet ble opplost i etyleter, vasket med vann og deretter ekstrahert med en fosfat-puffer ved pH 7,5. Den vandige fase ble surgjort til pH 3,5

og deretter ekstrahert med kloroform. Den organiske fase ble vasket med vann og torket og ved inndampning av opplosnings-midlet ble 1,7 g av et produkt av formel I erholdt, hvori X

er l-fenyl-5-tetrazolyl og Y er -COCHj.

Elektronabsorpsjonsspekteret i metanol viste en topp ved 452 nm

<E<«>m= 72,2).

Eksempel 8

En blanding av 8 g 3-amino-rifamycin S, 1 g sink og 6 g 1-fenyl-2,5-dimetyl-3-pyrrolaldehyd ble. tilsatt 15 ml tetrahydrofuran og 25 ml eddiksyre. Blandingen ble omrbrt ved romtemperatur i 25 min., filtrert og dråpevis tilsatt en vandig opplbsning av.natriumsulfitt. Blandingen ble filtrert på nytt og faststoffet opplost i det minimale volum metylalkohol og deretter fortynnet med 200 ml etyleter, vasket med en vandig opplbsning av askorbinsyre og deretter med vann. Etter tbrking og inndampning av opplbsningsmidlet ble 2,7 g av produktet av formel I erholdt, hvori X er 1-fenyl-2,5-dimetyl-3-pyrryl og Y er

-C0CH3.

Elektronabsorpsjonsspekteret i metanol viste en topp ved 457 nm (E^°m = 81,3).

lem 7

Eksempel 9

En blanding av 8 g 3-amino-rifamycin S, 1,5 g sink og 5-metyl-2-furanaldehyd ble tilsatt 15 ml tetrahydrofuran og 25 ml eddiksyre. Blandingen ble avkjblt ned til -20°C og omrbrt ved denne temperatur i 90 min.. Reaksjonsblandingen ble opplost i 300 ml etyleter, filtrert, vasket med vann og deretter med en vandig opplbsning av natriummetabisulfitt og igjen med vann og deretter til slutt torket. Opplosningen ble konsentrert til påbegynnende utkrystallisering og filtrert etter henstand over natten i kjoleskap. 8,8 g av et produkt av formel I ble erholdt, hvori X er 5-metyl-2-furyl og Y er

-C0CH3.

Elektronabsorpsjonsspekteret i metanol viste en topp ved 456 nm KL "<3>V'<!.>

Eksempel 10

En opplbsning 8 g 3-amino-rifamycin S i 30 ml "dyglym" ble tilsatt en opplbsning av 2 g natriumaskorbat i 5 ml vann og opplosningen ble omrbrt i 5 min.. Deretter ble 4 g 2-formyltianaften tilsatt og oppvarmet til 40°C i 15 min.. Den erholdte opplbsning ble tilsatt 30 ml kloroform og omrbrt ved 40°C i ytterligere 60 min.. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 200 ml kloro-

form og vasket med vann. Etter inndampning av opplbsningsmid-

let ble den gjenværende olje helt i en vandig opplbsning av natriummetabisulfitt og det erholdte faststoffet ble opplost i 100 ml 50%'ig eddiksyre. Det krystallinske faststoff ble omhyggelig vasket med vann og torket til å gi 4,2 g av et produkt av formel I, hvori X er 2-tianaftyl og Y er -C0CH3.

Elektronabsorpsjonsspekteret i metanol viste en topp ved

4 70 nm ( e}% = 105,2) .

lem

Eksempel 11

En opplbsning av 8 g 3-amino-rifamycin S og 5 g 2-klorbenzal-dehyd i 20 ml tetrahydrofuran ble tilsatt 1 g sink og deretter avkjblt til 0°C. Opplosningen ble tilsatt 25 ml eddiksyre og omrbrt ved 0°C i 160 min.. Det dannede faststoff ble frafiltrert, vasket med eddiksyre og opplost ved 0°C i 200 ml diklormetan. Sink ble frafiltrert., vasket med vann og torket og opplbsningsmidlet inndampet til å gi 4,6 g av et produkt av formel I, hvori X er 2-klorfenyl og Y er -C0CH3-

Elektronabsorpsjonsspekteret i metanol viste en topp ved

470 nm (eP^ = 115,7) .

lem '

Eksempel 12

En opplbsning av 8 g 3-amino-rifamycin S i 20 ml tetrahydrofuran og 45 ml eddiksyre ble tilsatt 3,1 ml 5,6-dihydro-2H-3-pyran-aldehyd og 2 g sink. Etter omrbring ved romtemperatur i 5 ti-

mer og en natt i kjoleskap ble det dannede.presipitat frafiltrert, opplost i diklormetan og vasket med vann. Etter tbr-

king ble opplbsningsmidlet inndampet og residuet omkrystalli-

sert fra aceton til å gi 2 g av et produkt av formel I,hvori

X er 3-[5,6-dihydro-2H-]-pyranyl og Y er -COCH3. Elektronabsorpsjonsspekteret i metanol viste en topp på 457 nm (E^0 = 113.8). lem ' '

Tilsvarende ved å omsette 3-amino-16, 17, 18, 19, 28, 29-heksa-hydro-25-desacetyl-rifamycin S, ble det erholdt tilsvarende 25-desacetyl-16, 17, 18, 19, 28, 29-heksahydroderivat av pro-

duktet med de ovenfor angitte egenskaper.

Claims

1 Rifamycinforbindelser med hoy antibakteriell.aktivitet karakterisert ved den generelle formel

hvori X er en gruppe omfattende aryl med mindre enn 9 karbonatomer, arylalkenyl med mindre enn 9 karbonatomer, en 5- eller 6-leddet. heterocyklisk gruppe inneholdende mindre enn 5 heteroatomer såsom N, 0 eller S, en kondensert 5- eller 6-leddet heterocyklisk gruppe med en aromatisk ring hvori den heterocyk-liske del inneholder mindre enn 3 heteroatomer omfattende oksygen eller sovel, eller de ovenfornevnte grupper som er substituert med minst en gruppe som adskiller seg fra de nevnte og omfattende i tillegg til alle de tidligere nevnte grupper, halogen, oksydryl, alkoksyl med mindre enn 7 karbonatomer, nitro-, amino-, N-alkylamino med mindre enn 3 karbonatomer, N,N-dialkyl-amino med mindre enn 5 karbonatomer, karboksyl, karbalkoksy med mindre enn 6 karbonatomer, karboksyalkoksy med mindre enn 4 karbonatomer, N,N-dialkylaminoalkoksy med mindre enn 7 karbonatomer, acetoksy, acetamido, og hvor Y er hydrogen eller -COCH^ , samt deres 16, 17, 18, 19 tetrahydroderivater og 16, 17, 18, 19, 28, 29 heksahydroderivater, så vel som tilsvarende oksyderte forbindelser med formelen

2. Fremgangsmåte ved fremstilling av rifamycinforbindelser med formel I, ifolge krav 1, karakterisert ved at en forbindelse av formel

hvori Y er -H eller -COCH3 , opploses i et inert organisk opplosningsmiddel ved en temperatur i området -10 - 60°C og deretter omsettes med et aldehyd av formelen

hvori X er som angitt i krav 1, i nærvær av et reduseringsmiddel såsom sink og eddiksyre, askorbinsyre, salter- av askorbinsyre og hvor blandingen omrores i minst 15 min., hvoretter den erholdte rif amycinf orbindelse av foremel I isoleres.

3. Fremgangsmåten ifolge krav 2, karakterisert ved at det som inert organisk opplosningsmiddel anvendes alkoholer og klorerte opploshingsmidler med mindre enn 6 karbonatomer eller etere med mindre enn 9 karbonatomer.