SU578889A3 - Способ получени производных пенициллинов или цефалоспоринов, или их солей или их эфиров - Google Patents

Description

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПЕНИЦИЛЛИНОВ

ИЛИ ЦЕФАЛсклютнов или их СОЛЕЙ или их зФдаов ствии триметилсшшламида с последующей обработк (й полученного диацильного производного низшим спиртом и выделением продуктов в свободком виде или в виде соли. Недостатком | известных способов получени  пенишишинов и цефалоспоринов  вл етс  многостадийность , необходимость каталитического гидрировани , что св зано с большими затратами и большой потерей времени. Целью изобретени   вл етс  упрощение процесса , т.е. сокращение р да стадий (переацилирование ), либо исключение из производства процесса каталитического гидрировани . Это достигаетс  новым способом получени  производных пеннциллинов шш цефалоспоринов или их солей, или эфиров общей формулы RaiiCo:wi-H-- где R - фенил, или 2 - тиснил; М - натрий, калий, водород, бензил, бензгидрил; -ХсНзиили -С-СЯЧА где А - водород, низший алкилкарбамоилоксиилиjcapбaмoилoкcигpyппa . CnocoQ заключаетс  в том, что соединение фор на и rhC -TI-|-t Ч V..rf где Hal - бром, хлор; М - бензгидрил, бензил; Ph - фенил, обрабатывают метанолом   окисью серебра в присутствии инертного пол рного органического растворител ,при температуре от 18 до 30° С и полученное прт этом иминосоединение формулы осйз S PhCR-n4 V Х , о соом где Ph и М имеют указанные значени , подверга|от адалированию ацетилхлоридом общей формулы RCHCbci (IV), где R имеет указанные значени , в пол рном инертном растворителе в присутствии катализатора - PdClj или основани , такого как пиридин, и воды при температуре 0-15 С с последующим выделением продуктов в виде эфира, или в свободном виде, или в виде соли. Процесс по предлагаемому способу протекает лучше, когда он проводитс  в две стадии. Перва  стади  использует катализатор в растворителе. Основание Шиффа раствор ют в инертном пол рном растворителе, таком как тетрагидрофуран, диметилсульфоксид , диоксан, диметилформамид, метаНОЛ , этанол, метиленхлорид или хлороформ. Затем добавл ют небольшое дополнительное количество воды, чтобы объемное соотношенне растворител  и воды было около 5-6:1. Затем добавл ют металлический катализатор - PdClj. Необходимое количество катализатора составл ет от 1/2 до 1 мол рного эквивалента количества Шиффова основани  в реакции, хот  может также использоватьс  небольшой избыток. Реакционную смесь затем перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1-5 час. Растворитель затем удал ют при пониженном давлении . После растирани  с петролейным эфиром или похожим инертным растворителем выдел ют кристаллизуемый остаток, который представл ет собой комплекс металла и аминосодержащего цефалоспорина (или пенициллина). Этот остаток затем раствор ют в пол рном растворителе, таком, как метиленхлорид, хлороформ, зтиладетат или диэтиловый эфир, и охлаждают до О-15° С. Затем добавл ют избыток органического основани , такого как пиридин, с последующим добавлением приблизительно эквнмол рного количества требуемого ацилгалогенида. Реакционную смесь перемешивают прт низкой температуре в течение следующих 10-20 мин, затем ей дают нагретьс  до температуры окружающей среды. Реакционный продукт затем вьщел ют с помощью очистки, использу  вьццеописанные технологические приемы. Указанную реакцию можно также пройодить в одну стадию, если необходимо. Вместо, удалени  растворител  из первой стадии смесь охлаждают и добавл ют ос;нование и ацилгалогенид. Однако реакци  про-Акает с лучшим выходом, и конечный продукт легче очистть, когда реакцию провод т в две стадии. Пример. Бензгидриловый эфир 3 - карбамоилокси метил - 7 - бензилиденамино - 7 - метоксицефалоспорановой кислоты. А. Бензгидриловый эфир 3 - карбамоилоксиметил - 7 - бром - 7 - бензшшденаминоцефалоспорановой кислоты. 527 мг бензгидрилового эфира 7 - (бензилиденамино ) - 3 карбамоилоксиметилцефалоспорановой кислоты раствор ют в 20 мл сухого тетрагидрофурана . При -78°С в атмосфере азота добавл ют 0,435 мл 2,3 М фешишити . Реакционную смесь перемешивают при -78°С в течение 5 мин. Затем добавл ют 0,2 г N - бромсукданиглида в 3 мл безводного тетрагидрофурана. Охлаждающа  бан  удал етс , и реакционной смеси дают подн тьс  до температуры 0°С. Растворитель удал етс  при ПОНИЖЕННОМ давлении, и остаток перенос т в метиленхлорид (30 мл) и промывают фосфатным буфером с рН 7, а затем водой, сушат и упаривают до объема около 12 мл. Данный раствор бензгидрилового эфира 3 карбамоилоксиметил 7 - бром - 7 бензилиденаминоцефалоспорановой кислоты далее не характеризуетс , а используетс  непосредственно на следующей стадии. Б. Бензгидриловый эфир 3 - карбамоилоксиметил - 7 - бензи иденамино - 7 - метоксицефалоспорановой кислоты. 0,200 г окиси серебра суспендируетс  в 20 мл метанола. Раствор 7 - бром - 7 - бензилиденаминопроизводного , полученный на стадии А, добавл етс  по капл м на прот жении 10 мин в суспензии окиш серебра. Реакционную смесь перемешивают в течение еще 15 мин. Серебр ные соли удал ют фильтрованием, фильтрат упариваетс , остаток перенос т в бензол и промывают трижды фосфатным буфером с рН 7, затем сушат и упарктюг. Получают бензгидриловый эфир 3 - карбамоилоксиметил - 7 - бензилиденамино - 7 метоксицефалоспорановой кислоты в виде масла. Пример 2. Бензгидриловый эфир 3 - карбамоилоксиметил 7 - (2 - тиенилацетамидо) - 7 метоксицефалоспорановой кислоты. 50 мг бензгидрилового эфира 3 карбамоилоксиметил - 7 - бензилйденамидо - 7 - метоксицефалоспорановой кислоты-раствор ют в 4 мл метиленхлорида , охлаждают до 0°С и добавл ют 0,08 мл тиешшацетилхлорида. К смеси добавл етс  0,4 мл 1%-ного раствора воды в тетрагидрофуране и смесь перемешиваетс  при 0°С в течение 2 мин. Затем по капл м на прот жении 30 мин добавл ют 0,2 мл пиридина. Реакционную смесь затем промывают фосфатным буфером с рН 2 с последующей промьюкой буфером с рН7, затем сушат, упаривают и получают целевой продукт. После очистки при использовании препаративной тонкослойной хроматографии на силикагеле (элюент - 2 - ный метанолхлороформ ) получают бензгидриловый эфир 3 карбамоилоксиметил - 7 - (2 - тиенилацетамидо) 7-метоксицрфалоспорановой кислоты. Пример 3. Натриева  соль 3 - карбамоилокси метал - 7 - метокси - 7 ( - 2 - тиенилацетамидо) ((ефалоспорановой кислоты. Использу  3 - карбамоилоксиметил 7 - метокси - 7 - (2 - тиенилацетамидо) - цефалоспорановую кислоту, получают натриевую соль 3 - карбамоилоксиметил - 7 метокси - 7 - (2 - тиенилацетамидо) -цефалошорановой кислоты. Пример 4. Бензпадрнловый эфир 7 - бензилиденамидо - дезацетоксицефалоспорановой кислоты . 0,687 г беизгидрилового эфира 7 - аминодезацетоксицефалоспорановой кислоты раствор ют в 50 мл бензола, 0,250 г беизальдегида добавл ют к этому раствору и смесь оставл ют над сульфатом магни  на 1-1/2 ч. Сульфат магни  отфильтровывают и фильтрат упариваетс . Оставшеес  масло растираетс  с тетролейным эфиром и петролейный эфир удал етс . Остаток переноситс  в небольшое количество эфира и упариваетс , дава  0,865 г бензгидрилового эфира 7 - бензилиденамино дезацетоксицефалоспорановой кислоты, имеющей ИК-спектр, мкм: 5,62 ((-лактам); 5,79 (эфир); 6,1 (C-N). Пример 5. Бензгидриловый эфир 7 а метокси7 - бензилиденамино - дезацетоксицефалоспорановой кислоты 0,234 г бензгидрилового эфира 7 - бенчилиденамино - дезацетоксицефалоспорайовой кислоты раствор ют в 6 мл тетрагидрофурана в атмосфере азота. Раствор охлаждают до -78°С и к нему прибавл ют 0,310 мл 2,3 М раствора фениллити  в смеси бензол - диэтиловый эфир по капл м на прот жении 0,5 мин. Смесь перемешивает п течение 1 мин и обрабатывают N - бромсукцинимидом в 4 мл тетрагидрофурана. Реакционную смесь пе1 емешивают при - в течение 2 мин, затем температура смеси повышаетс  до комнатной. Растворитель удал етс  без подогревани  до тех пор, пока объем не станет 3 мл. Остаток перенос т в метилен хлорид (25 мл) и промывают дважды буфером с рН 7. Орг-аническую фазу сушат и упаривают до 5 мл и используют непосредственно на следующей стадии. К 0,250 г окиси серебра, суспендированной в 10 мл метанола, добавл ют около 5 мл метиленхлоридного раствора брома и Шиффова основани  на прот жении 10 мин. Реакционную смесь переме1Ш1вают в течение последующих 40 мин. Соли серебра отфильтровывают и фильтрат упаривают . Остаток перенос т в хлористый метилен и промьтают дважды буфером с рН 7. Органическую фазу сушат и упаривают, получают остаток, из которого методом препаративной тонкослойной хроматографии получают 0,142 г бензпщрилового эфира 7а - метокси - 7/3 - бензилиденамино дезацетоксицефалоспорановой кислоты, ИК-спектр, мкм: 5.65 ()3-лактам); 5,79 (сложный эфир); 5,1 (C-N). Пример 6. Бензгидриловый эфир 7 а метокси7 - фенилацетамидо - дезацетоксицефалоспорановой кислоты. 0,140 г бензгидрилового эфира 7а - метокси - 7- бензилиденамнно - дезацетоксицефалоспорановой кислоты раствор ютс  в 6 мл тетрагидрофурана, добавл ют 1 мл воды, а затем 0,025 г PdClj Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Растворитель удал етс  при пониженном давлении при температуре окружающей среды. Остаток растирают с петролейным эфиром, и растворимое вещество удал етс . Остаток перенос т в 25 мл метиленхлорида, сущат над MgS04 и упаривают , получают 0,152 г остатка. Остаток перенос т в 4 мл метиленхлорида, охлаждают до 0°С в течение 15 мин, а затем в следующие 15 мин ей дают подогретьс . Реакционна  смесь разбавл етс  мегиленхлоридом и промываетс  один раз буферным раствором с рН 2, а затем буферным раствором с рН 7. Органическую фазу сушат и упаривают, получают 0,210 г неочищенного продукта, из которого с

ПОМОП1ЫО тонкослойной хроматографии получают 0,057 г бензгндрилового эфира 7 - метокси - 7 фенилацетамидо - дезацетоксицефалоспорановой кислоты.

ИК-спекгр, мкм: 3,02 (WH); 5,65 ()3-лактам); 5,79 (эфир), 5,95 (амид).

Пример. Бензноловый эфир 6 - бром - 6 -бензнлиденаминопетщиллановой кислоты.

А. Бензиловьш эфир 6 - бeнз fflидeнa iинoпeнициллановой кислоты.

3 г (0,01 моль) 6eii3 inoBoro эфира б аминопе шшшлановой кислоты раствор ют в 200 мл бензола , добавл ют 1,06 г (0,01 мопь) бензальдегида ибензол медленно отгогшют до тех пор, пока объе раствора не станет 50 мл. Оставшийс  растворите удал етс  при пониженном давлении. Остаток перкос т в 30 мл и раствор остав.п ют сто т в холошшьшке в теченне ночи. Отдел етс  небольш количество нерастворимых примесей, которые отфильтровьшают . Фильтрат ртзривают и получают 3,5 г бензилового эфира 6 бензилидепамилопеш циллановой кнслотьь

Б. БеНЗйЛОВЬи Зфигр б - брОЛг 6 - бс 13 ЛИДеНалданопеницилланоной К1шлоты.

0,394 г беизилового зфира 6 - бензилкденаминопенициллановой кислоты раствор ют в 15 мл безводного ТГФ в атмосфере азота и охлаждают до -78°С. По капл м добавл ют 0,5 мл 2,3 М раствора )1ити . Резкциошш  смесь перемешиваетс  при -78° С 3 течение 5 мин. Затем добавл ют 0,2 г N - бромсукш1Ш мпда с 3 мл безвощюго ТГФ„ Охлаждающа  бан  удал етс , и реакционна  смесь нагреваетс  до 0°С. Растворитель удал етс  при потуженном давлен.тш, и остаток перенос т в 3,0 мл метиле Ехлорида и промывают 1 раз фосфат1 ым буфером с рН 7, а затем водой, сушат и упаривают до объема около 10 мл.

Пример 8. Беиз шовьш эфир б метокси - 6 бензилиденар/цтопешщнллановой кислоть.

0,200 г окиси серебра суспендируетс  в 20 мл метанола. По в теченне 10 ш-ш к суспензии окиси серебра добавл ют раствор бромбензи иденаминосоед нени , полу сенного в примере. Реакционную смесь перемешивают еще 15 мин. Соли серебра отфильтровьшаютс , а фильтрат упариваетс  и остаток беретс  в бензол и промываетс  дважды фосфатным с рН 7, а затем сушитс  и упариваетс , дава  0,4i2 г бе1 зилового эфира 6

метокси - 6 бепзилиденамлнопеикшллановой кислоты в виде коричневато-красного масла.

ИК-5,б1 спектр, мкм: ОЗ-лактам), 5,72 (эфир), 6,09 (С-М)„

Пример 9. Бензиловьш зфир б - метокси - 6 -фенилацетамвдопенищшлановой кислоты.

0,059 г бензилового эфира 6 - метокси - 6 -бе )1зи1шденаминопенициллановой кислоты раствор ют в 4 мл метиленхлорида и охлаждают до О С и добавл ют 0,066 мл фешшацетилхлорнда. К смеси добавл ют 0,36 мл 1%-ного раствора воды в тетрагадрофуране и смесь перемешивают при в

течение 2 мин, затем по капл м на прот жении 30 с добавл ют 0,2 мл пиридина и смесь перемешивают при 0°С в течение 15 мин. Реакционную смесь затем промывают буфером с рН 2, а затем буфером с рН 7, затем сушат и упаривают.

Получают 0,101 г неочише О10го продукта, который очишают с помощью препаративной тонкослойной хроматографии на силикагеле (элюент 2%-ный метанол хлороформ), дава  бензиловый эфир 6 - метокси - 6 - фенилацетамидопенициллановой кислоты.

Примерю. Бензиловый эфир 6а - метокси - 6 -фенилацетамидопенициллановой кислоты.

0,165 г бензилового эфира 6а метокси - 6 бензилиденаминопенициллановой кислоты раствор ют в 6 мл тетрагидрофурана, добавл етс  1 мл воды, а затем 0,035 г PdClj. Смесь перемешиваетс  гфи комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель удал етс  при пониженном давлении без нагревани  выше комнатной температуры. Красноватокоричневый остаток растираетс  с петролейным эфиром, и вещества, растворимые в петролейном эфире, удал ютс . Остаток перенос т в 25 мл метиленхлорида , сушат над сульфатом магни  и упаривают досуха. Остаток перенос т в 4мл метиленхлорида , охлаждают до 0°С и обрабатывают 0,175 г пирид1ша, а затем 0,058 г фенилацетилхлорида. Смеси дают перемешиватьс  при в течение 15 ivnm, а затем ей дают подн тьс  до комнатной температуры в следуюише 15 мин. Реакционную смесь разбавл ют метиленхлоридом, прюмьтают 1 раз фосфатным буфером с рН 2, а затем фосфатным буфером с рН 7. Органическа  фаза сушитс  и упариваетс , дава  0,267 г неочищенного материала, из которых с помощью препаративной тонкослойной хроматографии получаетс  0,067г бензилового эфира 6а - метокси - 6 - фенилацетамидопенициллановой кислоты.

ИК-спектр, мкм: 3,06 (NH), 5,64 (/З-лактам), 5,72 (эфир).

Claims (1)

1. Способ получени  производных пеницип инов и цефалоспоринов, или их солей, или их эфиров общей формулы I

ОСНз

BCKjCOWl

о

где R - фенил или 2 - тиенил;

М - натрий, калий, атом водорода, бензил, бензгадрильный остаток; г-и:(СНз)г или -CHj-C-CHjA

i

где А - водород, 1шзщий алкилкарбамоилоксиили карбамоилоксигругша, отличающийс 

тем, чтО|С целью упрощени  процесса, соединение обшей формулы П Hal Tbm-fl-l- Ч oW, соо« где Ph - фенил; Hal - атом брома, хлора; М - бенэгидрильный остаток, бензил, подвергают обработке метанолом и окисью серебра в присутствии инертного пол рного органического pa

ворител  при температуре от 18доЗО°С и полученнЬе кмнносоединение обшей формулы III OCHj g PhCR О doorr где Ph, М имеют указанные значени , подвергают ациш{рованиюацетнлхлоридом обшей формулы IV. RCHCOCI где R имеет указанные значени , в пол рном инертном, растворителе в присутствии ка тализатора PdCI или основани , такого как пиридан , иводы при температуре 0-15°С с последующим выделением продуктов в виде эфира, или в свободном виде, или в виде соли.