DE2607967C2 - Verfahren zur Herstellung der cis-2-Hydroxy-2-phenyl-cyclohexancarbonsäure - Google Patents

Description

(8)

mit Formaldehyd In Ameisensäure-Wasser- oder Amelsensäure-Esslgsaure-Wasser-Gemlschen umsetzt, b) das Reaktionsgemisch alkalisch hydrolysiert und praktisch ausschließlich ein Gemisch des 1-Phenyl-cls-2-hydroxymethyl-cyclohexanols der Formel 4

I OH

f\—CH₂OH

(4)

und des 4-Phenyl-cls-4,5-tetramcthylen-l,3-dloxans der Formel 9

(9)

erhalt,

c) das DIoI der Formel 4 vom Dloxan der Formel 9 trennt und

d) das DIoI der Formel 4 In an sich bekannter Welse mit Kallumpermanganat oxidiert.

Die Erfindung betrifft das Im Patentanspruch beschriebene Verfahren zur Herstellung der cls-2-Hydroxy-2-phenyl-cyclohexancarbonsaure der Formel:

OH

COOH

(D

Konfiguration und Konstellation dieser Verbindung (durch IR-Spektroskopie und NMR-Spektroskopie nachgewiesen) lussen sich durch nachstehende Formel darstellen:

OH

(Ia-) .

Frühere Arbeiten haben eine ausgesprochen cholereilsche (gallentreibende) Wirksamkeit dieser Säure festgestellt (vgl. z. B. die US-PS 37 00 775).

Die Herstellung der Verbindung 1 wurde zum ersten Mal von H. E. Zimmermann und J. Englisch Jr., In J. Am. Chem. Soc., 76 (1954), S. 2285 bis 2290, nach folgendem Schema beschrieben:

Schema 1

CH₂O

^N-CH₂OH \/ PhMgBr

OH

Cl OH

/γ-COOH
KMnO_{4 %} \y

(2)

(3)

(4)

(D

Durch Kondensation von Cyclohexanon (2) mit Formaldehyd erhält man 2-Hydroxymethylcyclohexanon (3), aus dem durch Reakllon mit Phenylmagneslumbromld das l-Phenyi-cis^-hydroxymethyl-cyclohexanol (4) gewonnen wird, das schließlich mit Kallumpermanganat zu der Säure 1 oxidiert wird.

Eine andere Synthese der Säure 1 wurde später von F. Macchla und L. Turbantl In der DE-OS 24 27 290 nach folgendem Schema beschrieben:

Schema II

(8)

(6)

Tl(CH₃COO)₃
3/2H₂O '

(Y- CH₂OOCCH,

(7)

COOH

(4)

Gemäß diesem Verfahren wird die Säure 1 über folgende Reaktionen gewonnen: durch Oxidation von 1-Phenyl[4.1.0]blcycloheptan (6) mit dreiwertigem Thalliumacetat In einem aprotlschen, nlcderpolaren Lösungsmittel erhält man das Monuacetylderlvat 7, welches durch alkalische Hydrolyse In das DIoI 4 umgewandelt wird, welches schließlich durch Oxidation mit Kallumpcrmanganat die Süure der Formel 1 ergibt.

Das Herstellungsverfahren der Säure 1 nach Zimmermann und Englisch (siehe Schema I) Ist mit einigen Nachtellen verbunden. Das erste Zwischenprodukt, das 2-Hydroxymethylcyclohexanon (3), Ist thermolabll und selbst unter Anwendung von Molekulardestlllatlonsanlagen schwer In reinem Zustand bei guter Ausbeute herstellbar.

Die Umwandlung der Verbindung 3 In das DIoI 4 erfolgt In nur sehr niedriger Ausbeute von etwa 26%, bezogen auf die Verbindung 3, und zwar selbst dann, wenn das Grlgnardreagens (PhMgBr) In starkem Überschuß ( > 300%) eingesetzt wird.

Außerdem Ist die letztgenannte Reakllon nicht vollständig slereoselekllv und führt außer zu weiteren Nebenprodukten auch zu dem Dlol der folgenden lormcl 5:

CH₂OH

(5)

einem Stereoisomeren von der Verbindung der Formel 4; das bringt die Notwendigkeit mit sich, das Zwischenprodukt 4 vor der Oxidation zur Endverbindung 1 zu reinigen.

Das Syntheseverfahren nach der angefahrten DE-OS 24 27 290 ermöglicht zwar, das Dlol 4 auf vollständig stereoselektive Welse zu gewinnen; es bringt jedoch bei technischer Herstellung einige Nachtelle mit sich. Das Ausgangsprodukt der Synthese, das 1 -Phcnyl|4.1 .OJblcycloheplan (6), wird ausgehend vom 1 -Phenyl-cyclohexen (8) In einer Ausbelte von 66% hergestellt [Yu. S. Shabarov u. a., Chcm. Abstr., 68, 21607 (1968)], und zwar In einer Reaktion, die die Anwendung eines teueren, nicht rückgewlnnbaren Reagens (Methylenjodld) erfordert. Zur Umwandlung der Verbindung 6 In das Monoacetat 7 Ist außerdem die Verwendung größerer Mengen (die zweifache theoretische Menge) des Im übrigen stark giftigen Thalllumsalzes erforderlich.

Der Erfindung Hegt die Aufgabe zugrunde, ein einfaches und wirtschaftliches Verfahren zur Herstellung der cls-2-Hydroxy-2-phenyl-cyclohexancarbonsaure der Formel 1 In reinem Zustand über eine hoch stereoselektive, einfache Herstellung des wichtigsten Zwischenproduktes, nämlich des l-Phenyl-cls^-hydroxymethylcyclohexanols der Formel 4, bereitzustellen.

Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß dadurch gelöst, daß man

a) 1-Phenylcyclohexen der Formel 8

mit Formaldehyd in Amelsensäurc-Wasser- oder Amelsensäure-Esslgsäure-Wasser-Gemlschen umsetzt,
b) das Reaktionsgemisch alkalisch hydrolysiert und praktisch ausschließlich ein Gemisch des 1-Phenyl-cls-2-hydroxymcthylcyclohcxanols der Formel 4

OH

CH₃OH

und das 4-Phenyl-cls-4,5-tetramcthylcn-l,3-dloxans der Formel 9

erhält,

c) das Dlol der Formel 4 vom Dloxan der Formel 9 trennt und

d) das Dlol der Formel 4 In an sich bekannter Welse mit Kallumpermanganat oxidiert.

Das erflndungsgemllße Verfahren läßt sich durch die Im nachstehenden Schema III dargestellten Reaktionen zusammenfassen:

Schema HI

-CH₂OH

20

(D (4)

Die Reaktion von 1-Phenylcyclohexen (8) mit Formaldehyd war bereits bekannt [G. Llppi, B. Macchla und M. Pannocchla, Gazz. ChIm. Hai., 100 (1970), S. 14 bis 34]; bei den dort vorgesehenen Reaktionsbedingungen (Essigsäure als Losungsmittel und Schwefelsäure als Katalysator), die den üblichen Bedingungen der Prlns-Reaktion entsprechen, erhielt man jedoch stets komplexe Gemische, In welchen zwar das Dloxan 9 anwesend war, aber das Dlol 4 und Verbindungen, aus denen das DIoI gewonnen werden konnte, völlig fehlten.

Durch Anwendung der Erfindung wurde zum ersten Mal die Reaktion von 1 -Phenylcyclohexen (8) mit Formaldehyd In Ameisensäure-Wasser- oder Amelsensäure-Esslgsäure-Wasser-Gemischen durchgeführt, wobei durch Veränderung der Konzentration des Formaldehyds und des Lösungsmitielgemlsches praktisch ausschließlich aus dem Diol 4 und dem Dioxan 9 bestehende Gemische erhalten und daraus das l-Phenyl-cls-2-hydroxymethylcyclohexanol (4) abgetrennt werden konnte, das dann in bekannter Welse mit Kallumpermanganat oxidiert wird.

Die Bedeutung der Erfindung liegt in der Möglichkeit, das Dlol 4 In guter Ausbeute direkt aus 1-Phenylcyclohexen (8) (einem billigen AusgangsstofO durch Anwendung eines äußerst einfachen Verfahrens zu gewinnen, welches den Gebrauch billiger, dazu noch ruckgewlnnbarer Reagentlen und Lösungsmittel vorsieht und sich mit sehr kostensparenden Einrichtungen oder Anlagen in sehr kurzer Produktionszeit durchführen läßt.

Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher erläutert.

Das als Ausgangsmaterial eingesetzte 1-Phenylcyclohexen (8) wurde nach dem Verfahren von E. W. Garbish Jr., J. Org. Chem., 26, 4165 (1961) erhalten. «o

Beispiel 1 A) Umsetzung von 1-Phenylcyclohexan (8) mit Formaldehyd In einem Amelsensäure-Wasser-Gemlsch

Eine gerührte Suspension von 95 g (0,60 Mol) 1-Phenylcyclohexen (8) In einer Lösung aus 600 ml 99%iger Ameisensäure und 20 ml Wasser wurde mit 63 ml einer wäßrigen 4096Igen (Gewicht/Volumen) Formaldehydlösung (0,84 Mol) versetzt und drei Stunden lang bei Raumtemperatur weiter gerührt. Dann ließ man das Reaktlonsgemlsch bei mäßigem Druck und bei Raumtemperatur eindampfen und behandelte den erhaltenen Rock- so stand mit einer Lösung aus 40 g NaOH (schuppenförmig) in 300 m! Äthanol und 100 rnl Wasser. Das Gemisch wurde 12 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, mit Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte wurden mit Wasser gewaschen und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in etwa SOO ml Petrolather (Siedepunkt 40 bis 70° C) aufgenommen und ergab beim Auskristallisieren 58 g (0,28 Mol) praktisch reines Dlol 4 mit einem Schmelzpunkt von 82 bis 83° C (Ausbeute: etwa 47 %, bezogen auf die ss Verbindung der Formel 8).

Durch Eindampfen der Mutterlauge des Diols 4 erhielt man einen Rückstand, der fast ausschließlich aus dem Dioxan 9 bestand, aus dem durch Kristallisation aus Äthanol 52 g reines Dioxan 9 erhalten wurden (Schmelzpunkt 61 bis 62° C).

B) Oxidation des Diols 4 zur cls-2-Hydroxy-2-phenyI-cyclohexancarbonsäure (1)

Eine Suspension von 58 g (0,28 Mol) des Diols 4 In 3000 ml Wasser wurde bei 85° C unter Rühren im Verlauf von 20 Minuten mit einem Innigen Gemisch aus 58 g Na₃COj und 115 g KMnO₄ versetzt. Es wurde 30 Minuten lang welter gerührt, dann wurde das Mangandioxid abfiltriert und mit etwa 300 ml wärmen Wasser gewaschen. ^6S Flltrat und Waschwasser wurden angesäuert, zusammengegeben und auf Raumtemperatur gekühlt. Aus dieser Lösung wurde durch Zugabe von verdünnter HCl bis zu einem pH-Wert von 1,5 bis 2 die Säure 1 ausgefällt, die dann mit Wasser gewaschen und bei 60° C unter Vakuum getrocknet wurde. Man erhielt auf diese Weise 45,5 g

(etwa 0,22 Mol) reine Saure 1 mit einem Schmelzpunkt von 146 bis 147° C (Ausbeute 80%, bezogen auf die Verbindung der Formel 4).

Beispiel

A) Umsetzung von I -Phenylcyclohexan (8) mit Formaldehyd In einem Amelsensäure-Esslgsäure-Wasser-Gemlsch

Eine gerührte Suspension von 95 g (0,60 Mol) 1 -Phenylcyclohexen (8) In einer Lösung von 300 ml 99%lger Ameisensäure und 300 ml Eisessig wurde mit 63 ml einer wäßrigen, 40%lgen (Gewicht/Volumen) (0,84 Mol) Formaldehydlösung versetzt und während 6 Stunden bei Raumtemperatur weiter gerührt.

Das Reaktionsgemisch wurde dann unter mäßigem Druck eingedampft, und der Rückstand wurde nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 A welterbehandell. Nach der Kristallisation wurden 60 g (0,29 Mol) des Diols (Ausbeute: etwa 48%) und 49 g (0,22 Mol) des Dloxans 9 (Ausbeute: etwa 37%) gewonnen. ¹⁵ B) Oxidation des Diols 4 zur cls-2-Hydroxy-2-phenyl-cyclohexancarbonsäure (1)

Das Diol 4 wurde anschließend nach der Arbeltswelse von Beispiel 1 B zu der Saure 1 oxidiert.

Claims (1)

1. Patentanspruch: Verfahren zur Herstellung der cls^-Hydroxy^-phenyl-cycloherancarbonsaure der Formel 1

   COOH

   (D

   dadurch gekennzeichnet, daß man i) a) l-Phenylcyclohexen der Formel 8