DE1568920A1 - Verfahren zur Herstellung von Hydroxyderivaten des Conessins - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von Hydroxyderivaten des ConessinsInfo
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Description
Te.ephon 284541 Il#6>
bu/HE
Patentanmeldung
P 15 68 920.0
P 15 68 920.0
EOIIBXLIJKE MEDEEffiAlDSOKE! GIST- EIi SPIRITUSPABHIEK ϊΓ.Υ. ,
DeIft / Niederlande
Verfahren zur Herstellung von Hydroxyderivaten des Conessins.
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung
von neuen Hydroxyderivaten des Conessins, das im wesentlichen darin besteht, Conessin der Wirkung der Enzyme von Mikroorganismen
auszusetzen.
In der niederländischen Patentanmeldung 280 926 ist ein Verfahren
beschrieben, gemäß dem Oonessin der Wirkung von Mikroorganismen ausgesetzt wird. Dieses Verfahren wandelt Conessin
in 3-0xo-4-conenin (Figur 1) um. Für diese Umwandlung wird mit Vorteil der Fungus Stachybotrys parvispora als Mikroorganismus
verwendet» Durch Vermehrung des assimilierbaren Kohlenhydrat
gehalt es in dem Züchtungsmedium dieses Fungus kann
das zunächst gebildete 3-0xo-4-eonenin fast quantitativ weiter
umgewandelt werden in llo<r-Hydroxy-4-conenin-3-on (Figur 2).
Dieses Verfahren ist in der niederländischen Patentanmeldung
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Mi 11Ϊ AIa 2 Wr. 1 Saß 3
64.02112 beschrieben.
In der niederländischen Patentanmeldung 64.05471 ist ein
Verfahren beschrieben, gemäß dem Conessin umgewandelt wird in 7cL-, 7ß-, und lloC-Hydroxyconessin (Figur 3), unter Verwendung
der Enzyme geeigneter Fungi der Gattungen Gloeoeporium,
Colletotrichum und Myrothecium. Eine rein chemische Methode
zur Herstellung von 3-0xo-l,4-conadienin (Figur 4), ausgehend von Conessin, ist in der US-Patentschrift 2 910 470 beschrieben.
Es wurde nun gefunden, daß 9oi.-Hydroxyconessin und 12öC-Hydroxyconessin
der Formeln der Figur 5 bzw. 6 durch Einwirkenlassen von Enzymen von Botryodiplodia theobromae Pat. auf Conessin
hergestellt werden können; diese Enzyme werden gebildet durch Züchten der Mikroroganismen in einem Raulin-iEhom-rlfedium. Gemäß
der Erfindung können die erhaltenen Produkte in die sauren Additionssalze oder mono- bzw. bis-quatemären Verbindungen
umgewandelt werden. Die Salze können auch verwendet werden für die Isolierung und/oder Reinigung des Reaktionsproduktes.
Botryodiplodia theobromae Pat. ist die unvollkommene Form von
Physalospora rhodina (Berk, et Curt.) Cke., isoliert aus
Kokosnußbrei.
Bei dem Verfahren der vorliegenden Erfindung wird vorzugsweise
eine wässerige Kultur von Botryodiplodia theobroaae Pat. unter aeroben Bedingungen auf das Ausgangsprodukt zur Binwir-
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kung gebracht. Es kann geschüttelt oder gerührt werden. Das Oonessin wird vorzugsweise in Form einer Lösung eines Salzes
zu der Kultur 'gegeben.
Wenn die Umwandlung zu 9ol-Hydr oxy cones sin und 12ot-Hydroxyconessin
vollendet ist, was vorzugsweise mittels Chromatographie geprüft wird, wird das Endprodukt aus der Kultur isoliert,
vorzugsweise durcn Filtrieren und Extrahieren. Mit Hilfe der
bekannten Methoden, zum Beispiel Umwandlung in funktioneile Derivate, Kristallisation und/oder Extraktion können die Endprodukte
getrennt in reinem Zustand erhalten werden.
Die Gemäß der Erfindung erhaltenen 9o£-Hydroxyconessine und
l^-Hydroxyconnesine sind neue Stoffe. Diese Substanzen können
als Zwischenprodukte bzw. Ausgangsprodukte für die Herstellung der Salze und quaternär en Ammoniumverbindungen, die als IviuskelentSpannungsmittel
verwendet werden können, dienen.
Zu den Salzen gehören mono- und di-Säureadditionssalze, insbesondere
nichttoxische pharmakologisch brauchbare Säureadditionssalze. Als Säuren sind bei der Herstellung dieser
Additionssalze u.a. geeignet: organische Säuren, wie Oxalsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Bernsteinsäure, Essigsäure,
Fumarsäure, Milchsäure und Apfelsäure; oder anorganische Säuren, wie Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Borsäure
und insbesondere Halogenwasserstoffsäuren, wie Bromwasserstoffoder Chlorwasserstoffsäure. Zu den quaternären Ammoniumderi-
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vat en gehören u.a. mono- und di-quaternäf e Ainmoniumverb indungen.
Diese Verbindungen werden hergestellt durch Umsetzen der entsprechenden nichtquaternisierten Verbindungen mit einem
Quaternisierungsmittel.
Geeignete Quaternisierungsmittel sind die üblichen Ester aliphatischer
oder araliphatischer Alkohole mit starken Säuren. Aliphatische und araliphatische Ester von Schwefelsäure, Halogenwasserstoff
sauren, wie zum Beispiel Chlorwasserstoffsäure,
Bromwasserstoffsäure oder Jodwasserstoffsäure seien als Beispiele
genannt. Alkohole von besonderer Bedeutung sind die niedrigen Alkanole, niedere Alkenole, Phenyl-niedere Alkanole
und Cycloalkyl-niedere Alkanole. Die Quaternisierungsester sind vorzugsweise Äthyljodid, Methyljodid, Äthylbromid, luethylbromid,
Methylsulfat, Allylbromid, Benzylbromid, Cyclohexylmethylbromid.
Die Quaternisierungsreaktion wird aaf übliche Vfeise durchgeführt,
zum Beispiel durch Sieden von 9o(-Hydroxyconessin oder
12o(.-Hydroxyc ones sin in einem geeigneten Lösungsmittel, wie zum
Beispiel Acetonitril, Alkoholen, Gemischen aus Alkoholen und Wasser, Benzol oder Aceton mit einem Alkyl- oder Aralkylester
einer starken S^ure.
Die Erfindung bezieht sich auch auf pharmazeutische Präparate, die eine geringe Menge mindestens einer quaternären Ammoiiiuniverbindung
von 9^-Hydroxy- oder 12o6-iivdroxji cones sin und eine
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größere Menge einer pharmazeutischen Irägersubstanz aufweisen.
Die pharmazeutischen Präparate können auf übliche Weise hergestellt werden. Die quaternären Ammoniumverbindungen werden
vorzugsweise in einer physiologischen Salzlösung gelöst und können in bestimmten Dosen in Ampullen unter einem inerten Gas
abgefüllt werden und können anschließend in üblicher Weise sterilisiert werden. Die Verbindungen können sowohl für menschliche
als auch Veterinärzwecke verwendet werden.
Die folgenden Seispiele veranschaulichen das Verfahren gemäß der Erfindung und stellen bevorzugte Ausführungsformen dar,
ohne die Erfindung zu beschränken. Zum Beispiel ist es möglich, andere Kulturmedien als die angegebenen zu verwenden.
Ein Raulin-Thom-Äiedium, das 25 g Giukose, 2,7 g Weinsäure,
2,7 g weinsaures Ammoniak, 0,4 g sekundäres Ammoniumphosphat, 0,4 g Kaliumcarbonat, 0,5 g Magrresiumcarbonat, 0,7 g Ammoniumsulfat,
0,05 g Zinksulfat und 0,05 g Eisensulfat pro Liter
Wasser enthält, wird mittels 30$iger Kaliumhydroxyd-Lösung
auf pH 5 gebracht und während 20 Minuten bei 120 C sterilisiert.
Ein Zwei-Iiiter-Kolben mit 500 cm des Kulturmediums wird auo
einem Röhrchen mit Botryodiplodis theobromae Pat, angeimpft
und drei Tage bei 26° G geschüttelt. Anschließend werden 4,5 Liter dieser Kultur in ein 1500 Liter-fassendes Gefäß ein^e-
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bracht, das 200 Liter sterilisiertes Hauptfermentationsmedium enthält, bestehend aus 5 g Glukose und 5 g Mais-Maische - berechnet
auf Trockensubstanz pro Liter, dessen pH-Y»ert mit Natriumhydroxyd-Lösung auf 6,8 gebracht worden ist, und 100cm
eines die Schaumbildung vermeidenden Öles. Die Kultur wird bei einer Temperatur von 26° C gehalten, mit 200 Litern steriler
Luft pro Minute belüftet und mit einer Geschwindigkeit α von 150 UpM gerührt. Unter sterilen Bedingungen wird 24 Stunden
nach der Animpfung des Hauptfermentationsmediums eine Lösung
von 50 g Gonessin in verdünnter Schwefelsäure von einem pH-Wert von 2 zugegeben; das Geniisch wird gerührt und belüftet
bei der gleichen Temperatur weitere 22 Stunden. Die Umwandlung geht, wie festgestellt, zu etwa 90 fi vor sich. Am Ende der Umsetzung
beträgt der pH-Yv'ert 7,4 bis 7»6.
Die Fermentationsbrühe wird mit Schwefelsäure auf einen pH-lert
von 2 bis 3 angesäuert und filtriert. Das Filtrat wird mit einer Hatriumhydroxyd-Lösung alkalisch gemacht und auf
pH 10 eingestellt. Es wird 3-mal mit 1/3 seines Volumens Methyl isobutylketon extrahiert. Der Extrakt wird konzentriert und
mit Säure extrahiert. Die saure, wässerige Schicht wird nach dem Alkalischmachen noch einmal mit Methylisobutylketon extrahiert.
Der Extrakt wird abgedampft. Die Ausbeute an rohem Pro- ' dukt beträgt 85 cß>, berechnet auf Gonessin.
89,2 g des Rohproduktes wird in 1 Liter Pyridin gelöst. Nach
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Zugabe von 125 g Bernsteinsäureanhydrid wird das Gemisch 6 Stunden auf 100° C erhitzt und anschließend über Nacht "bei
Zimmertemperatur stehen gelassen. Durch Abdampfen unter vermindertem
Druck wird das Pyridin so weit wie möglich entfernt.
Der Rückstand wird mit einem Methanol Wasser Methylisobutylketon-Gömisch
aufgenommen. Wach Einstellen des pH-Wertes auf 9,5 werden 15 g ausgefällt, die gemäß der chromatographischen
Analyse im wesentlichen aus 9of-Hydroxyconessin bestehen.
Bei diesem pH-Wert ist das lZot-Hydroxyconessin-Hemisuccinat
verhältnismäßig stabil und bleibt als Salz gelöst. Aus der verbleibenden wässerigen Schicht können 9 g 9ot-Hydroxyc ones sin
in unreiner Form durch Extrahieren mit Methylisobutylketon gewonnen werden.
Durch Umkristallisieren aus Methylisobutylketon erhält man 15,9 g 9oi-Hydroxyconessin mit einem Schmelzpunkt von 205,5° bis
208° G und SQ*0 = -39° (c - 1,01 in Chloroform).
- 0 η Ή
Analyse: ber.: 77>42 10>?5 7,525*
gef.: 77,34 10,81 7,43 Ψ
Das KMR-rSpektrum ergibt folgende
<sf-Werte hinsichtlich Tetramethylsilan
in Deuterochloroform nach Extraktion mit schwerem Wasser:
1.083 ppm für die drei Protonen am G-Atom 19 1.025 ppm für das Dublett der drei Protonen am O-Atom 21
5.41 ppm für das Proton am C-Atom 6
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3.O5 und 1.9s ppm für die zwei Dublette der beiden Protonen
am G-Atom 18.
Die wässerige Schicht, aus der das %£.-Hydroxyco:ueesin extra's:
liiert wurde, wird anschließend durch Zugabe τοη 100 cm einer
11 n-Hatriuiiih^droxyd-LÖBung stark alkalisch gemacht, wonach
sich das 12o<.-Hydroxyconessin-xiemisuccinat langsam zersetzt.
Extraktionen mit Methylisobutylketon ergeben 54,7 g des Roh-Produktes.
Durch fraktioniertes Umkristallisieren aus Benzol wird ein Produkt mit einem Schmelzpunkt von 257-259° C(20,15g)
erhalten, /ö^L = +39 (c = I,o9 in Chloroform).
OHK Analyse: ber.: 77,4-2 10,75 7,52 fö
gef.: 77,22 .10,81 7,74 $.
Das I^ LIR-3p eic tr um ict durch die folgenden <f-\7erte hinsichtlich
Tetramethylsilan in Deuterochloroform nach Extraktion mit schwerem
Y/'asser charakterisiert:
0.925 ppm für die drei Protonen am C-Atom 19
1.025 ppm für die drei Protonen am C-Atoin 21, wobei ein Dublett auftritt.
5.35 ppm für das Proton am C-Atom 6
3.86 ppm für das Proton am C-Atom 12 3.OI und 1.78 ppm für die beiden Dubletts der beiden Protonen am C-Atom 18.
3.86 ppm für das Proton am C-Atom 12 3.OI und 1.78 ppm für die beiden Dubletts der beiden Protonen am C-Atom 18.
Getrennt wurden weiter unten kurz beschriebene Versuche zur Bestimmung der Stellung der Hydroxylgruppen der der Konfigura-
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BAP ORIGINAL.
tion der die Hydroxylgruppen tragenden C-Atome durchgeführt.
S.) la^-Hydroxyconessin, das nacli dem IR-Spektrum und der
Elementaranalyse eine Hydroxylgruppe enthält, kann acetyliert und oxydiert werden. Das Oxydationsprodukt, erhalten durch
Behandlung des 12c£-Hydroxyconessins mit einer Lösung von Chromtrioxyd
in 90^iger Essigsäure, ist identisch mit dem des 12-Oxo-conessins,
erhalten durch Oxydation von Holarrhenin, das bekanntlich 12ß-Hydroconessin ist. Der Schmelzpunkt wurde mit
130 bis 151° C festgestellt. &^° = +32° (c = 1.1 in Ithanol).
H G I Analyse: ber.: 10,27 77,84 7,57 ^
gef.: 10,30 77,65 7,52 fo.
Das ΙΕ-Spektrum zeigt eine Absorption eines Sechsring-Eetons.
Die Reduktion des Oxydationsproduktes mit Lithiumaluminiumhydrid
ergibt wieder Holarrhenin und 12o6-Hydroxyconessin, die
durch Kristallisation getrennt werden können. Die beiden Produkte wurden identifiziert durch Schmelzpunkt, IR-Spektrum
und chromatographische ILg-Werte.
b) Die Acetylierung von 9°^Hydro3Cyconessin ist nicht möglich.
Die Gegenwart einer tertiären Hydroxylgruppe ergibt sich aus
der Tatsache, daß goC-Hydroxyconeesin nicht oxydiert werden
kann. Die funkte des HMR-Spektrums sind die der 9 o6-Hydr oxy-Ver
bindung. OettäJ» ZÜRCHER (HeIv.Chim.Aci;* £6, (3-9Ö3) 2054) findtt «in· ProtonenTarichiebung der Protonen am 0-»Atom 19 von
0,142 ppm in Bezug mi die entsprechender. Protonen in dem
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- ίο -
Conessin statt, so daß ein <6-Wert von 1,072 für diese Gruppe .
zu erwarten war. Der Wert wurde festgestellt mit -5= 1.083 ppm.
Die 93-Hydroxylgruppe v/ürde eine Verschiebung von 0,083 ppm
der Protonen bewirken, so daß diese Möglichkeit nicht sehr wahrscheinlich ist. Sine größere Wahrscheinlichkeit bezüglich
der Stellung der Hydroxylgruppe in dem 9o(.-Hydr oxy conessin
wurde folgendermaßen erhalten:
9oU-Hydroxyconessin und die bekannte Verbindung lloC-Hydroxyconessin
werden getrennt der Dehydratisierung unterworfen. 9<*.-Hydroxyconessin wird mit Toluolsulfonsäure in Toluol und
lHoC-Hydroxyconessin mit Tosylchlorid in Pyridin bei 50° C gehalten,
worauf in dem letzteren Falle der gebildete Ester mit Natriumaeetat in Eisessig zersetzt wird.
In beiden Fällen findet dann die Dehydratisierung statt. Nach dem Heinigen und Kristallisieren werden die beiden Reaktionsprodukte bezüglich ihrer Schmelzpunkte verglichen, die mit
98 bis 100° G festgestellt wurden, und bezüglich ihrer Mischachmelzpunkte, des HMR-Spektruaa und des IR-Spelctruae. In beiden fällen ist das Dehydratisierungeprodukt ΖΛ -Gonesein
(Figur ?).
Weiter let BB möglich, ausgthtnd you ll-O-Hydroiydomteein, »u
tin·a Strukturyergleioh alt ^Hjdroxyconntein iu kotfmra. iu
dite·» Z«»ok wird lunäohst dl· SepfeliiiaivMt in 5, f*gt«Uwif
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tor« h^Avltrt. 91·· fttlirt rar lrfa»ltttÄf rwk
BADORlGtNAL . '
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15638ZÜ
- Ii -
dimethylaminoconanin (Figur 8) mit einem Schmelzpunkt von
172-172,5° C und GQ^0 '= +42° (c = 0,5 in Chloroform) und
9o(--iiydroxy-5iS-dimetirvrlaminoeonanin (Figur 9) mit einem
Schmelzpunkt von 203-204° G und M-?0 = +35° (c = 0,5 in
Chloroform). Gemäß der Literatur (Fieser and Fieser, '"Steroids"
(195C), Seite 271) wird bei der katal;-tischen Reduktion von
^-^ -Steroiden fast ausschlieSlieh die 5<?1-Verbindung gebildet.
Sin äquatorialer Substituent aic Ö-Atom 3 beeinflußt den 7erlauf
der Reduktion nicht.
Die hydrierten 5o<--Verbindungen seifen ein mehr polares Verhalten
bei der Dünnschicht-Ghromatü^rapliie als die entsprechend
hydrierten 5ß-Verbindungen. (Coll.Czech.Ohem.Ccoiü. _28 (1963)
2932). In diesem Fall werden wieder" die 5oC-Verb indungen gebildet.
Die nächste Stufe ist die Dehydratisierung von lloC-Hydroxy-313-dinethylamihoccnanin
über den Tc^ylaster mit liatriumacetat
in jiisessig unter Eildung, von jfii-Diüethylamino ^ί\ ^ "" -Conenin
mit einem Schmelzpunkt von 110-110,5° C und ^Oj, = +44°
(c = 0,5 in Chloroform).
IH-Spektren und HMR-Spektren stimmen mit der Struktur überein.
; -conenin kann mit Perphthalsäure bei
00C vollständig in 3ß-Dimethylaaino-9o<-lloC-epoxyconanin-3-Iioxyd
umgewandelt werden, wie sich aus dem HMR-Spektrum ergibt. Das Produkt kann nicht in kristalliner Form erhalten werden.
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Das Ep oxy d kann dann in ^ß-M
durci: Reduktion mit Lithiumaluminiurnhydrid umgewandelt werden.
Die Identifizieriing wird durchgeführt mittels Mischsciiinelz-
; mit hydriertem 9ot-H3cdroxyconessin, Elementar-.
Schmelzpunkt
in cilloroform) ·
und IE-bpektr"om. Schmelzpunkt 202-203 C
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Claims (4)
1. Verfahren zur Herstellung von Hydroxyderivaten des
Conessins durch mikrobiologische ümwandlxing von Gonessin,
Gov/ie zur Herstellung ihrer Salze und quaternären Aßmioniuinverbindurioen,
gekennzeichnet durch Einwirltenlassen der Enzyme
von Botryodiplodia theotiromae Pat. auf Conessin und gegebenenfalls
Umwandlung des erhaltenen SloC-Hydroxyconessins und
12o(.-Iiydroxyconessins der Formeln: .
CH
und
r CH,
CH,
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in die entsprechenden oilureadaitiont.salze oder quaterniiren
Ammoniumverbindungen.
2. ^/-Hydroxyconössin sowie dessen Säureadditionssalze
und quaternären Ammoniumverbindungen.
3· 12Tir-Hydroxyconessin sowie dessen Säureadditionssalze
und quaternären AmmoniuiEverbindun^en.
4. I2o6-Hydroxyconessin-Hemi3uccinat.
1098Ί 3/1820
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