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Verfahren zur Herstellung von 21-Aldehyden der Pregnan-, Pregnen-und
Allopregnanreihe Es sind Hormone der Nebennierenrinde mit Aldehydgruppen in der
in 17-Stellung befindlichen Seitenkette hergestellt und als physiologisch wirksam
befunden worden. Diese Verbindungen haben daher auf pharmazeutischem Gebiet große
Bedeutung erlangt. So ist z. B. der 21-Aldehyd des Cortisons (4-Pregnen-17 a-ol-3,
11, 20-trion-21-al) bei dem Test zur Abscheidung von Leberglykogen in seiner Wirksamkeit
dem Cortison mindestens als gleichwertig befunden worden. Die Aldehyde besitzen
auch eine größere Löslichkeit als die entsprechenden Alkohole. Infolge dieser Feststellungen
sind umfangreiche Forschungen mit dem Ziele ausgeführt worden, Mittel und Wege für
die Synthese dieser Verbindungen aus verschiedenen leicht zugänglichen Ausgangsstoffen
aufzufinden.
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Es ist bereits bekannt (Journ. Amer. Chem. Soc., Bd. 74, 1952, S.
2947), glyoxylsubstituierte Steroide aus den entsprechenden glykolylsubstituierten
Steroiden durch Umwandlung eines Pyridiniumsalzes eines Glykolylsteroids in ein
Nitron und Hydrolyse des Nitrons mit Säure zu dem entsprechenden Glyoxylsteroid
darzustellen.
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Es wurde nun gefunden, daß Pregnane, Pregnene und Allopregnane mit
einem 17ständigen Glyoxylrest
aus den entsprechenden, einen 17ständigen Glykolylrest
enthaltenden Steroiden durch unmittelbare Oxydation mit Luft oder Sauerstoff in
Gegenwart eines Oxydationskatalysators hergestellt werden können. Diese Feststellung
führt zu einem einfachen, wirksamen und wirtschaftlichen Verfahren zur Herstellung
von Steroiden der genannten Gruppen mit einem Glyoxylrest.
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Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird ein derartiges
Steroid mit einem an dem in 17-Stellung befindlichen Kohlenstoffatom sitzenden Glyoxylrest
durch unmittelbare Oxydation des entsprechenden 17-Glykolylsteroids mit Sauerstoff
in Gegenwart eines Oxydationskatalysators dargestellt. Diese Reaktion kann, insoweit
sie die Veränderungen des an dem Ring D des Steroidkerns sitzenden Substituenten
betrifft, chemisch wie folgt wiedergegeben werden:
Der bevorzugte Katalysator ist Kupferacetat, aber es können auch andere metallische
Katalysatoren, wie alkohollösliche Metallsalze, z. B. Kupfer- und Eisensalze, wie
Ferrichlorid, u. dgl., verwendet werden. Die Menge des verwendeten Katalysators
kann variieren, der bevorzugte Bereich liegt jedoch zwischen 0,1 und 3 Gewichtsprozent,
bezogen auf die Gewichtsmenge des Steroids. Über etwa 30/, hinausgehende Mengen
des Katalysators vergrößern die Reaktionsgeschwindigkeit und die Ausbeute nicht.
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Obwohl Luft als Sauerstoffquelle bevorzugt wird, kann man auch mit
verhältnismäßig reinem, gasförmigem Sauerstoff arbeiten. Die Luft oder der Sauerstoff
können bei Atmosphärendruck oder bei vermindertem oder erhöhtem Druck zugeführt
werden. Die Reaktionsgeschwindigkeit richtet sich nach der Menge des Sauerstoffs
und den Bedingungen, unter denen er zugeführt wird.
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Die Reaktion wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel für das Steroid,
wie Methylalkohol, Äthylalkohol, Aceton oder Methyläthylketon, ausgeführt. Eine
wäßrige Methanollösung hat sich als ein besonders nützliches Lösungsmittel erwiesen.
Die Reaktion kann auch in einem nicht als Lösungsmittel wirkenden Medium ausgeführt
werden, in dem man das Steroid suspendiert oder dispergiert. Die Reaktionstemperatur
ist nicht ausschlaggebend und kann bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels variieren.
Bei erhöhten Temperaturen steigt die Oxydationsgeschwindigkeit. Gewöhnlich ist es
vorteilhaft, die Oxydation bei etwa 45 bis 60° und Atmosphärendruck auszuführen.
Läßt man die Raktion in diesem Temperaturbereich
stattfinden, so
braucht sie zu ihrer Vervollständigung 5 bis 15 Stunden. Zur Förderung der Reaktion
ist es vorteilhaft, sie in schwach saurer Umgebung, z. B. durch Zusatz einer kleinen
Menge Essigsäure zum Reaktionsmedium, auszuführen.
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Die Luft oder. der Sauerstoff können mit dem Steroid auf jede geeignete
Weise vermischt werden, z. B. durch Hindurchleiten des Gases durch eine Lösung oder
Suspension des Steroids in einem geschlossenen Gefäß. Die nach diesem Verfahren
gebildeten Aldehyde lassen sich leicht auf bekannte Weise aus der Reaktionsmischung
abscheiden. So kann man den Aldehyd aus der Reaktionsmischung beispielsweise durch
azeotropes Abdestillieren des organischen Lösungsmittels und nachfolgendes Auskristallisieren
des Produkts aus einer wäßrigen Lösung gewinnen.
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Die nach diesem Verfahren in die entsprechenden Glyoxylsteroide umwandelbaren
Glykolylsteroide können gesättigt oder ungesättigt sein und können funktionelle
Substituenten am Steroidkern enthalten. So kann der Steroidkern in 4 (5)-, 7 (8)-,
9 (11)- oder 11 (12)-Stellung ungesättigt sein. Außerdem kann das Steroidmolekül
Kernsubstituenten enthalten, wie Ketogruppen in S-und 11-Stellung, Halogen in 2-,
4-, 6- und 12-Stellung und Hydroxylgruppen in 3-, 11- und 17-Stellung. Beispiele
für Steroide, die erfindungsgemäß in die entsprechenden Aldehyde umgewandelt werden
können, sind 4-Pregnen-17 a, 21-diol-3, 11, 20-trion (Cortison), 4-Pregnen-11 ß,
17a, 21-triol-3, 20-dion (Hydrocortison), Pregnan-17 a, 21-diol-3, 11, 20-trion
(Dihydrocortison), Pregnan-11 ß, 17a, 21-triol-3, 20-dion (Dihydrohydrocortison),
Allopregnan-17 a, 21-diol-3,11, 20-trion (Allodihydrocortison), Allopregnan-11 ß,
17 a, 21-triol-3, 20-dion (Allodihydrohydrocortison), 4-Pregnen-21-ol-3,
11, 20-trion (11-Dehydrocorticosteron), 4-Pregnen-11 ß, 21-diol-3, 20-dion (Corticosteron),
Pregnan-21-ol-3, 20-dion (Dihydrodesoxycorticosteron) und 4-Pregnen-17 a, 21-diol-3,
20-dion (17 a-Oxydesoxycorticosteron).
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Die Glyoxylsteroide können auch in wertvolle Aldehyd-Additionsprodukte,
wie Cyanhydrine, Hemiacetale, Hemimercaptale, Acetale, Mercaptale und Bisulfit-Additionsprodukte
nach bekannten Verfahren umgewandelt werden.
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Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung des erfindungsgemäßen
Verfahrens.
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Beispiel 1 4-Pregnen-17 a-ol-3, 11, 20-trion-21-al Cortison (freier
Alkohol; 4-Pregnen-17 a, 21-diol-3, 11, 20-trion; 5,4 g = 0,015 Mol) wurde bei 50°
in 700 ccm Methanol gelöst. Normales Kupferacetat (0,1 g = 0,0005 Mol) wurde in
einer Lösung von 1 ccm Eisessig in 5 ccm Wasser gelöst und die Mischung zu der Methanollösung
zugesetzt. Dann wurde gefilterte Luft mit mäßiger Geschwindigkeit 14 Stunden durch
die auf 50 bis 55° gehaltene Lösung geleitet. Es wurden ungefähr 50 ccm Wasser zugesetzt,
und die Lösung wurde im Vakuum auf 50 ccm eingeengt. Zu der konzentrierten Lösung
wurden weitere etwa 50 ccm Wasser zugegeben, und die Lösung wurde dann nochmals
im Vakuum auf 50 ccm eingeengt. Diese konzentrierte Lösung wurde 3 Stunden lang
auf 2° gekühlt, die Kristalle wurden gesammelt, mit Wasser gewaschen und dann im
Vakuum über Schwefelsäure getrocknet. Das Produkt (4-Pregnen-17 a-ol-3, 11, 20-trion-21-al)
gab mit Fuchsinreagens die Aldehydreaktion und besaß die folgenden Eigenschaften
[a]D = -I-168° (C = 2, Methanol) Ar,ta@ = 2380,E = 394 °/o.
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Beispiel 2 4-Pregnen-11, 17 a-diol-3, 20-dion-21-al Hydrocortison
(freier Alkohol; 4-Pregnen-11 ß, 17 a,
21-triol-3, 20-dion; 5,4 g = 0,015
Mol) wurde nach Beispiel 1 mit Luft oxydiert. Die Oxydation wurde 20 Stunden bei
50 bis 58° fortgesetzt. Das Produkt (4-Pregnen-11, 17 a-diol-3, 20-dion-21-al) gab
mit Fuchsinreagens die Aldehydreaktion und besaß die folgenden Eigenschaften: [a]D
= -I- 136,5°; A,nax = 2420; E = 442°/0.