DE2607967A1 - Verfahren zur gewinnung von cis- 2-hydroxy-2-phenyl-r-1-cyclohexan- carboxylsaeure - Google Patents
Verfahren zur gewinnung von cis- 2-hydroxy-2-phenyl-r-1-cyclohexan- carboxylsaeureInfo
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Description
Unsere Nr. 20 4θ6
Guidotti Internationale S.A.Holding Luxemburg / Luxemburg
Verfahren zur Gewinnung von Cis-2-hydroxy-2-phenyl~r-lcyclohexancarbonsäure
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Gewinnung von Cis-2-hydroxy-2-phenyl-r-l-cyclohexancarbonsäure (auch
unter der in Italien und im Ausland üblichen Bezeichnung "acido ciclossilico", d.h. Cacloxylsäure, bekannt) der
Formel:
0 9 8 2 1/10 3
Gestalt und Aufbau dieser Verbindung (durch IR-Spektrometrie
und kernmagnetische Resonanzversuche nachgewiesen) lassen sich mit nachstehender Formel darstellen:
OH
(1a-)
Frühere Arbeiten haben eine ausgesprochen choleretische Wirkung dieser Säure festgestellt (vergl. z.B. die USA-Patentschrift
Nr. 3.7OO.755).
Die Bereitung des Produktes (Ί), das den Gegenstand der Erfindung
bildet, wurde zum ersten Mal von H.E. Zimmermann und J. Englisch Jr., in J. Amer. Chem. Soc, 2§>
2289 (195*0 nach
folgendem Schema beschrieben.
Schema I
CH2O
CH2OH PhMgBr
(3)
(D
Durch Kondensation des Cyclohexanone (2) mit Formaldehyä erhält man 2-Hydroxyme thy !cyclohexanon (3), aus dem durch Reak-»
tion mit Phenylmagnesiumbromid das 1-Phenyl-cis-2-hydroxymethyl-r-1-cyclohexanol,
(4-) gewonnen wird, das schließlich mit übermangansaurem Kali zu der Säure (1) oxydiert wird.
Eine andere Synthese der Säure (1) wurde später von F. Macchia
und L. Turbanti in der .deutschen.*- . Patentanmeldung Proto-
709821/103
kollnr.P2427290.0 beschrieben, die am 6 .6-.1974- eingereicht
wurde (Schema II).
^r
r H ι H
PH
.3/2 H2O * ^ m
0H
f>-
CH20H
KMnO4>
x0H
f^S-COOH
Gemäß diesem Verfahren wird die Säure (1) über folgende Reaktionen
gewonnen: durch Oxydierung des 1-Phenyl l^-.i.oj dicycloheptan
(6) mit dreiwertigem Thalliumazetat in einem
aprotischen, niederpolaren Lösungsmittel, erhält man das Monoacetylderivat (7)» welches über alkalische Hydrolyse zum
Diol (4-) führt, welches schließlich durch Oxydierung mit über· mangansaurem Kali die Säure nach Formel (1) ergibt.
aprotischen, niederpolaren Lösungsmittel, erhält man das Monoacetylderivat (7)» welches über alkalische Hydrolyse zum
Diol (4-) führt, welches schließlich durch Oxydierung mit über· mangansaurem Kali die Säure nach Formel (1) ergibt.
Dem Herstellungsverfahren der Säure (1) nach Zimmermann und
Englisch (siehe Schema I) haften einige Nachteile an. Das
erste Zwischenprodukt, das 2-Hydroxymethy!cyclohexanon (3)
ist thermolabil und selbst unter Anwendung von Molekulardestillieranlagen schwer in reinem Zustand bei guter Ausbeute herstellbar.
erste Zwischenprodukt, das 2-Hydroxymethy!cyclohexanon (3)
ist thermolabil und selbst unter Anwendung von Molekulardestillieranlagen schwer in reinem Zustand bei guter Ausbeute herstellbar.
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Die Umwandlung der Verbindung (3) zum Diol (4-) erfolgt bei
nur sehr niedriger Ausbeute fea. 26$ vom Ganzen gegenüber
der Verbindung (3)J , selbst wenn das Grignardreagens (PhMgBr)
in starkem Übermaß (V^ 300$) eingesetzt wird.
Außerdem ist letztgenannte Reaktion nicht voll stereoselektiv
und führt außer zu weiteren Nebenprodukten, zum Diol nach Formel (5), einem Diastereoisomer von
(5)
der Formel (4); das bringt die Notwendigkeit mit sich, das
Zwischenprodukt (4) vor der Oxydierung zur Endverbindung (1) zu reinigen.
Das Syntheseverfahren nach der oben angeführten italienischen
Patentanmeldung ermöglicht zwar, das Diol (4) auf voll stereoselektive Weise zu gewinnen, aber es bringt bei industriemäßiger
Gewinnung einige Nachteile mit sich. Das Ausgangsprodukt der Synthese, das 1-Phenyl [_4.1.0.J dicycloheptan (6)
wird bei einer Ausbeute von 66$ ausgehend vom 1-Phenyl-cyclo~
hexen (8) hergestellt [xu.S.Shabarov und al., Chem. Abstr., 63«
21607 (1968)|, und zwar mit einer Reaktion, die die Anwendung
eines teueren, nicht rückgewinnbaren Reagens (Methylengodid)
erfordert. Zur Verwandlung der Verbindung (6) in das Monoaoetat (7) ist außerdem der Gebrauch größerer Mengen ( zweimal
so viel wie das Theoretische) des übrigens stark giftigen
7098217 1035
T.halliumsalzes erforderlich.
Hauptzweck der Erfindung ist die Aufstellung eines neuen Verfahrens,
welches ermöglicht, die gewünschte Säure (1) in reinem Zustand auf die einfachste und wirtschaftlichste Weise
zu gewinnen.
Insbesondere ist der Zweck der Erfindung die Aufstellung eines Verfahrens zur Gewinnung des grundlegenden Zwischenproduktes
für die Synthese der Säure (1), d.h. des 1-Phenyl- -cis-^-hydroxymethyl-r-i-cyclohexanol (4), auf eine hoch stereoselektive
Weise, die einfacher und wirtschaftlicher ist als die bisher bekannten.
Um obige Zxvecke zu erreichen, sieht das erfindungsgemäße Verfahren
folgendes vor:
- Reaktion des 1-Phenylcyclohexie.n (8) mit Formaldehyd zu
Ameisensäure bzw. -zu Gemischen der Ameisensäure mit anderen Lösungsmitteln,
- alkalische Hydrolyse des Reaktionsgemisches, wobei praktisch ausschließlich 1-Phenyl-cis-2-hydroxymethyl-r_-1-cyclohexanol
(4) und ^-Phenyl-cis-^-j^-tetramethylen-ijJ-dioxan (9) gewonnen
wird,
- Trennung des Diols (4-) vom Dioxan (9) und dessen darauffolgende
Oxydierung mit übermangansaurem Kalium zu der Säure (1).
Die Erfindung läßt sich demnach durch die im nachstehenden Schema III dargestellten Reaktionen zusammenfassen.
Schema III
70 9821/103 5
Schema III
1) HCHO
2) OH"
(9)
x0H
/NpCOOH
(D
KMnO4
A-CH2OH
Die Reaktion des 1-PhenyIcyclohexen (8) mit Formaldehyd war
bereits beschrieben worden |g. Lippi, Bo Macchia und M.
Pannocchia, Gazz. Chim. Ital., 100, 14 (197O)J ; aber bei den
dort vorgesehenen Verhältnissen (Essigsäure als Lösungsmittel und Schwefelsäure als Katalysator), die dem üblichen Gebrauch
dieser Art Reaktion (Prins-Reaktion) entsprechen, erhielt man stets komplexe Gemische, in welchen zwar das Dioxan
(9) anwesend war, aber das Diol (4-) und Verbindungen, aus denen das Diol gewonnen werden konnte, völlig fehlten«.
Durch Anwendung der Erfindung konnte zum ersten Mal
A) die Reaktion des 1-PhenyIcyclohexen (8) mit Formaldehyd
zu Ameisensäure bzw. deren Gemischen mit anderen Lösungsmitteln (wie etwa Wasser, Essigsäure, Chloroform, Benzol, Dioxan,
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Tetrahydrofuran, Äthyläther) durchgeführt werden,
B) aus der Reaktion des 1-Phenylcyclohexen (8) mit Formaldehyd
das i-Phenyl-cis-2-hydroxymethyl-r-i-cyclohexanol (4) gewonnen
werden und
C) durch Ändern der Konzentrierung und der Art des Formaldehyd sowie des Lösungsmittelgemisches, praktisch ausschließlich
aus Diol (4) und Dioxan (9) mit verschiedener Zusammensetzung bestehende Gemische gewonnen werden.
Die Bedeutung der Erfindung liegt in der Möglichkeit, das Diol (4) bei guter Ausbeute direkt vom 1-Phenylcyclohexen (8)
(einem billigen Ausgangsstoff) durch Anwendung eines äußerst einfachen Verfahrens zu gewinnen, welches den Gebrauch billiger,
dazu noch rückgewinnbarer Reagenzien und Lösungsmittel vorsieht und sich mit sehr kostensparenden Einrichtungen oder
Anlagen in sehr kurzer Produktionszeit durchführen läßt.
Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher erleuchtet,
welche keine Einschränkungenbedeuten. Die Beispiele 1 und 2 schildern Verfahren, die zum Diol (4) bei guter Ausbeute
führen und dieses dann in die Säure (1) verwandeln«. Das Beispiel 5 schildert die Reaktionsbedingungen, bei denen ein
hoher Anteil an Dioxan (9) gewonnen wird»
Es wird vorausgeschickt, daß das 1-Phenylcyclohexen (8) nach dem Verfahren von E.W. Garbish Jr., J. Org. Chem., 25, 4165
(1961) hergestellt wird.
A) Reaktion des 1-Phenylcyclohexen (8) mit Formaldehyd zu ei-
70 9 821/1035
/ο
nem Ameisensäure-Wasser-Gemisch»
Einer umgerührten Suspension von 95 g (0,60 Mol) 1-Phenylcyclohexen
(8) in einer Lösung aus 600 ml 99/^iger Ameisensäure
und 20 ml Wasser werden 63 ml einer wässrigen 40$igen
(Gewicht/Vblumen) IPormaldehydlösung (0,84 Mol) zugegeben und
es wird drei Stunden lang bei Raumtemperatur weiter gerührt. Das Reaktionsgemisch läßt man dann bei mäßigem Druck und bei
Raumtemperatur verdampfen und der erhaltene Rückstand wird mit einer Lösung aus 40 g NaOH (schuppenförmig) in 300 ml
Äthanol und 100 ml Wasser behandelt. Ss wird 12 Stμnden lang
bei Saumtemperatur umgerührt, mit Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden in V/asser
gespült und trocken verdampft. Der Rückstand, mit ca. 500 ml Petroläther (Siedepunkt 40 - 70°) nachgewaschen, ergibt
beim Kristallisieren 58 g (0,28 Mol) praktisch reines
Diol (4) mit Schmelzpunkt 82 - 83°C (Ausbeute: ca. 47>£ vom
Ganzen).
Durch Verdampfung der Mutterlauge des Diols (4) erhält man einen Rückstand, der fast ausschließlich aus Dioxan (9) besteht,
aus dem durch Kristallisation aus Äthanol 52 g reines Dioxan (9) übrig bleiben (Schmelzpunkt 61 - 62°C).
B) Oxydierung des Diols (4) zur Cis-2-hydroxy-2-phenyl-r-1-
-cyclohexancarboxysäure (1).
Einer Suspension von 58 g (0,28 Mol) Diol (4) in 3000 ml V/asser wird bei 85 C unter Umrühren während 20 Minuten ein
innig vermengtes Gemisch von 58 g Na^CO^ und 115 g KMnO. zugegeben.
Es wird 30 Minuten lang weiter gerührt, dann wird
709821/1035
das Mangandioxyd filtriert und mit ca. 300 ml Warmwasser gewaschen. Filtrat und Waschwasser werden gesäuert, zusammengetan
und bei Raumtemperatur gekühlt, mit bis zum pH 1,5-2 verdünnten HGl wird die Säure (1) gefällt, die dann mit Wasser
gewaschen und bei 60 G unter Vakuum getrocknet wird. Man erhält somit 4-9,5 g (ca. 0,22 Mol) reine Säure (1) mit
Schmelzpunkt 146 - 147°G (Ausbeute 80$ vom Ganzen).
A) Reaktion des 1-Phenylcyclohexen (8) mit !Formaldehyd zu
einem Ameisensäure-Essigsäure-Wasser-Gemisch.
•Einer umgerührten Suspension von 95 g (0,60 Mol) 1-Phenylcyclohexen
(8) in einer Lösung von 300 ml 99#iger Ameisensäure
und 300 ml Eisessig werden 63 ml einer wässrigen, 40$-
igen (Gewicht/Volumen) (O,84"Mol) lOrmaldehydlosung zugegeben
und man rührt während 6 Stunden bei Raumtemperatur weiter.
Das Reaktionsgemisch wird dann unter mäßigem Druck verdampft und der Rückstand wird wie in Beispiel 1 unter A beschrieben
behandelt. Nach der Kristallisation werden 60 g (0,29 Mol) Diol (4) (Ausbeute: ca. 48$ vom Ganzen) Und 49 g (0,22 Mol) .
Dioxan (9) (Ausbeute: ca. 37$ vom Ganzen) gewonnen. Das Diol
(4) wird anschließend in die Säure (1) wie in Beispiel 1 unter B beschrieben, verwandelt.
Reaktion des 1-PhenylcycIohexen (8) mit Formaldehyd in Ameisensäure«.
Einer umgerührten Suspension von 95 g (0,60 Mol) 1-Phenyl-
7 0 'J S 2 1/10 3 5
/ι
cyclohexen (8) in 600 ml 99#iger Ameisensäure werden 54- g
(1,80 Mol) Paraformaldehyd zugegeben und es wird 24- Stunden lang bei Raumtemperatur weiter gerührt. Das Reaktionsgemisch
wird dann bei mäßigem Druck verdampft und der erhaltene Bückstand, der hauptsächlich aus Dioxan (9) besteht, wird aus
Äthanol kristallisiert und ergibt 118 g (0,54- Mol) praktisch
reines Dioxan (9) mit Schmelzpunkt 61 - 620G (Ausbeute: ca.
90$ vom Ganzen).
Das erfindungsgemäße Verfahren wurde oben in Bezug auf eine bevorzugte Ausführungsform beschrieben, aber alle im wesentlichen
gleichwertigen Änderungen sind selbstverständlich im Schutzbereich inbegriffen.
709821 /1035
Claims (3)
1. Verfahren zur Gewinnung der Cis-2-hydroxy-2-phenyl-r-l-cyclohexancarbonsäure
der Formel
(D
dadurch gekennzeichnet, daß man
a) das 1-Phenylcyclohexen (8) mit Formaldehyd zu Ameisensäure
oder zu Gemischen derselben mit anderen Lösungsmitteln, wie Wasser, Essigsäure, Chloroform, Benzol, Dioxan, Tetrahydrofuran,
Äthyläther, umsetzt,
b) das Reaktionsgemisch zur Gewinnung von praktisch ausschließlichen
Gemischen des l-Phenyl-cis-2-hydroxymethyl-r-1-cyclohexanols
(1I) und des 4-PhHnyl-cis-4,5-tetramethylen-1,3-dioxans
(9) alkalisch hydrolysiert und
c) das Diol (4) zu der gewünschten Säure (1) mit Übermangansaurem
Kalium nach der Formel
oxidiert.
70 f; 821/1035
ORIGINAL INSPECTED
7607967
2. Nahezu ausschließliche Gewinnung des Dioxans (9) gemäß dem
Verfahren nach Anspruch 1 durch die Anwendung eines starken Überschusses an Formaldehyd gekennzeichnet.
3. Anwendung der Reaktion des 1-Phenylcyclohexen (8) mit Formaldehyd
zur Gewinnung des Diols
Für: Guidotti Internationale S.A. Luxemburg/Luxemburg
j-
Dr.'HlJ'Arolff
Rechtsanwalt
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