DE2501220A1 - Einstufenverfahren zur herstellung von substituierten 1,7-diphenyl-5-hydroxyhepta-(1,4,6)-trien-(3)-onen - Google Patents

Einstufenverfahren zur herstellung von substituierten 1,7-diphenyl-5-hydroxyhepta-(1,4,6)-trien-(3)-onen

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Description

  • Einstufenverfahren zur Herstellung von substituierten 1,7-Diphenyl-5-hydroxyhepta-(1,4.6)-trien-())-onen Die Erfindung betrifft ein Einstufenverfahren zur Herstellung von substituierten 1 ,7-Diphenyl-5-hydroxyhepta (1 ,4,6)-trien-(3)-onen.
  • Substituierte 1,7-Diphenylderivate von aliphatischen 5-Hydroxyhepta-(1 4,6)-trien-(3)-onen sind einerseits als Lebensmittelfarbstoffe und andererseits wegen ihrer interessanten pharmakologischen Eigenschaften, wie cholokinetische, antiphlogistische, spasmolytische und antibakterielle Effekte, von Bedeutung.
  • Curcumin und Bisdesmethoxycurcumin, zwei Vertreter dieser Substanzklasse, können bislang nur in aufwendiger und kostspieliger Weise aus Rhizomen verschiedener Curcumaspezies extrahiert werden. Es sind daher schon verschiedene Versuche unternommen worden, diese Verbindungen durch Kondensation von Acetylaceton mit aromatischen Aldehyden in Gegenwart von Borverbindungen herzustellen (T. Pavolini, F. Gambarin, A.M. Grinzato, Arm. Chim.
  • (Roma) 40, 280 (1950)). In der DT-PS 1 204 765 wird ein solches Verfahren beschrieben, bei dem aber in hoher Verdtlnnung und mit einem sehr großen Überschuß einer Borverbindung nur ein relativ unreines Produkt erhalten wird, so daß dieses Verfahren für eine technische Gewinnung dieser Produkte nicht in Betracht kommt. Bei dem Verfahren gemäß der DT-PS 1 280 849 wird die Kondensation in der reinen Schmelze und bei dem Verfahren gemäß der DT-PS 1 282 642 in Verdünnung mit Dimethylsulfoxid durchgeführt. Da durch die zunehmende Viskosität der Schmelze bzw. Lösung des Kondensationsgemisches eine gleichmäßige Durchmischung nicht mehr gewährleistet ist, können diese Verfahren nur bei kleinen Ansätzen angewandt werden, da sonst Uberhitzungen und Verharzungen eintreten. Dazu kommt noch, daß die Reinheit der Produkte noch zu wUnschen übrig lädt.
  • Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, ein Einstufenverfahren zur Verfügung zu stellen, durch das die wertvollen Lebensmittelfarbstoffe und Pharmazeutika, wie z.B. Curcumin und Bisdesmethoxycurcumin, in höherer Reinheit als bisher und in technisch realisierbarer Weise in technischem Maßstab hergesteNt werden können.
  • Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß - wenn man aus einem Gemisch eines 1,3-Diketons, eines 1,2-Glykols oder einer Hydroxysäure und Böroxid'oder Äluminiumhydroxid mit einem Schlepper das Reaktionswasser entfernt -man eine Spiroverbindung erhält, die mit einem aromatrschen Aldehyd unter Entfernung des Reaktionswassers in Anwesenheit eines Katalysators zu einem Borsäürekomplex kondensiert werden kann, der aus dem Reaktionsgemisch ausfällt.
  • Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung von substituierten 17 7-Diphenyl-5-hydroxyhepta-(1,4,6)-trien-(3)-onen der allgemeinen Formel: worin R1 eine Hydroxy-, Niedrigalkoxy- oder Diniedrigalkylaminogruppe bedeutet, R2 und R3 Jeweils für Wasserstoff oder eine niedrige Alkoxygruppe stehen, R4, R5 und R6 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe bedeuten, wobei R4 und R5 eine ringgeschlossene (CH2)x-Gruppe, worin x eine ganze Zahl von 2 bis 4 ist, bilden können und wobei R5 auch für eine Niedrigalkoxycarbonylgruppe stehen kann, durch Kondensation von ß-Diketonen mit aromatischen Aldehyden in Gegenwart von Borverbindungen und Lösungsmitteln, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein 1,2-Glykol oder eine Hydroxysäure, ein ß-Diketon der allgemeinen Formel: worin R4, R5 und R6 die obengenannte Bedeutung besitzen, und Boroxid oder Aluminiumhydroxid in einem Lösungsmittel und/oder Schlepper bei Bedingungen einer azeotropen Destillation zu einer Spiroverbindung umsetzt, daß man diese mit einem aromatischen Aldehyd der allgemeinen Formel: worin R1, R2 und R3 die obengenannte Bedeutung besitzen, in Anwesenheit eines Katalysators unter azeotroper Wasserentfernung während der Reaktion unter Bildung eines aus dem Reaktionsgemisch ausfallenden Komplexes kondensiert, wobei man ein solches Lösungsmittel bzw. Schlepper verwendet, in dem die aus den Ausgangsstoffen entstehende Spiroverbindung löslich ist, jedoch der entstehende Komplex unlöslich ist, und daß man den erhaltenen Komplex abtrennt und mit Wasser oder verdünnten Säuren zu der gewünschten Verbindung zersetzt und diese in üblicher Weise gewinnt. Hierin werden unter niedrigen Alkyl-bzw. Alkoxygruppen solche mit 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen verstanden.
  • Somit können durch das erfindungsgemäße Verfahren substituierte 1 ,7-Diphenyl-5-hydroxyhepta- (1,4, 6)-trien-(3)-one mit hoher Reinheit und in guter Ausbeute hergestellt werden.
  • Insbesondere können bei dem erfindungsgemäßen Verfahren solche 1,7-Diphenyl-5-hydroxyhepta-t1,4,6)-trien-(3)-one der obigen Formel hergestellt werden, bei der R1 eine Hydroxy-, Methoxy- oder Dimethylaminogruppe bedeutet, R2 und R3 jeweils für Wasserstoff oder eine Methoxygruppe stehen, R4, R5 und R6 Wasserstoff bedeuten, wobei R4 und R5 eine ringgeschlossene (CH2)x-Gruppe, worin x eine ganze Zahl von 2 bis 4 ist, bilden können und wobei R5 auch für eine Äthoxycarbonylgruppe stehen kann.
  • Die aus Acetylaceton, Glykol und Boroxid entstehende Spiroverbindung ist schwach-gelb und hat folgende Struktur: Entsprechende Spiroverbindungen entstehen mit den anderen 1, 3-Diketonen, 1, 2-Glykolen bzw. oC, -Hydroxysäuren.
  • Das verwendete Diketon muß enolisierbar sein, ein intramolekulares Chelat ausbilden können und in 1,5-Stellung je zwei Wasserstoffatome tragen. Geeignete B-Diketone sind z.B. die folgenden Verbindungen: Acetylaceton, 2-Acetylcyclohexanon, 2-Acetylcyclopentanon, 2-Acetylcycloheptanon,2-Propionylcyclohexanon, 2-Butyrylcyclopentanon, 2-Acetylacetessigester, 2, 2-Dipropionylessigester, 2-Acetylacetessigsäure-i-propylester, Heptandion-(3,5), Heptandion-(2,4) und 3-Methylpentandion-(2,4).
  • Geeignete 1,2-Diole sind z.B. Äthylenglykol, Propandiol-(1,2), Butandiol-(1,2), Butandiol-(2,3), Glyzerin und Cyclohexandiol-(1,2). Geeignete r -Hydroxysäuren sind z.B. Glykolsäure, Milchsäure und & -Hydroxybuttersäure.
  • N -Hydroxysäuren mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen werden bevorzugt.
  • Als Komplexbildner kommen Boroxid oder Aluminiumhydroxid in Betracht, wobei Boroxid bevorzugt wird. Bei Verwendung von Boroxid als Komplexbildner wird das Glykol vorzugsweise in überschüssiger Menge angewendet und während der Umsetzung ein niedriger Alkohol zugesetzt, um eine Abscheidung der flüchtigen Borsäure zu unterdrücken.
  • Die erhaltene Spiroverbindung kann dann in gezielter Weise zu den gewünschten Produkten umgesetzt werden, indem man sie mit einem aromatischen Aldehyd unter Entfernung des Reaktionswassers in Anwesenheit eines Katalysators kondensiert.
  • Als Katalysatoren werden vorzugsweise aliphatische oder cycloaliphatische sekundäre Amine mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen oder deren Acetate oder Hydrochloride verwendet. Ein bevorzugter Kondensationskatalysator ist Piperidin oder dessen Ameisensäureamid, das unter den Reaktionsbedingungen hydrolysiert.
  • Nach einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung verwendet man weiterhin ein Lösungsmittel, welches durch Hydrolyse den Kondensationskatalysator liefert. Ein solches Lösungsmittel ist z.B. Dimethylformamid.
  • An das verwendete Lösungsmittel bzw. den verwendeten Schlepper wird die Anforderung gestellt, daß es bzw.
  • er nicht zu polar sein darf, damit die Spiroverbindung gelöst wir4 und daß es bzw. er nicht zu unpolar sein darf, damit alle Nebenprodukte mit ausfallen und der Borsäurekomplex zur Ausfällung kommt. Weiterhin darf der Siedepunkt nicht zu hoch liegen, damit Verharzungen des Fällungsproduktes unterbleiben.
  • Vorzugsweise werden daher Lösungsmittel bzw. Schlepper mit einem Siedepunkt im Bereich von 40 bis 72OOC und einer Dielektrizitätskonstante im Bereich von 2,3 bis 20 Debye-Einheiten verwendet. Im Einzelfall richtet sich die Dielektrizitätskonstante des verwendeten Lösungsmittels nach den Bindungspolarisierbarkeiten der Substituenten R1, R2 und R3 des aromatischen Aldehyds, wobei bei einer hohen Polarisierbarkeit ein polareres Medium erforderlich ist.
  • Geeignete Ldsulgsmittel bzw. Schlepper sind z.B. chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Äthylenchlorid, Chloroform, Trichloräthylen und Tetrachloräthylen, Aromaten, wie Benzol, Toluol, und Ketone, wie Methylisopropylketon, sowie Gemische davon.
  • Der verwendete aromatische Aldehyd muß, damit der Borsäurekomplex ausfallen kann, zumindest in 4-Stellung einen Substituenten mit starkem positiven Resonanzeffekt, z.B. eine Hydroxyl- oder Dimethylaminogruppe, tragen.
  • Geeignete Aldehyde sind z.B. die folgenden Verbindungen: 4-Hydroxybenzaldehyd, Vanillin, Syringaaldehyd, Veratrumaldehyd, Piperonal, 4-Hydroxy-3-methyl-benzaldehyd, Äthylvanillin, 4-Hydroxy-3,5-dimethylbenzaldehyd, 4-Dimethylaminobenzaldehyd und 4-Diäthylaminobenzaldehyd.
  • Nach der Kondensation fällt das gewünschte substituierte 1 ,7-Diphenyl-5-hydroxyheptatrien als kristallisierter Borsäurekomplex aus. Im Falle der Kondensation von Vanillin mit Acetylaceton, Propandiol-(1,2) und Boroxid kann dem Borsäurekomplex die folgende Struktur zugeordnet werden: Der erhaltene Komplex kann einfach abgesaugt und mit Wasser oder verdünnten Säuren hydrolysiert werden. Sämtliche Nebenprodukte verbleiben in der Mutterlauge. Gegebenenfalls kann die gewünschte Verbindung in üblichen Lösungsmitteln umkristallisiert werden.
  • Durch die erfindungsgemäße Verfahrens führung und insbesondere durch Wahl eines geeigneten Lösungsmittels, in welchem zwar die Ausgangsverbindungen und die Spiroverbindung, jedoch nicht der Borsäurekomplex löslich ist, werden daher die technischen Mängel der Verfahren nach dem Stand der Technik, beispielsweise das übermäßige Reaktionsvolumen und die hohe Viskosität des Reaktionsgemisches sowie die schwierige Aufarbeitung der Reaktionsgemische, beseitigt, so daß es gelingt, erfindungsgemäß die angestrebten Verbindungen mit hoher Reinheit und in technisch interessanten Ausbeuten herzustellen.
  • Die Erfindung wird in den Beispielen erläutert.
  • Beispiele 1 bis 10 In 123 ml Lösungsmittel bzw. Schlepper werden 0,395 Mol des Aldehyds, 0,197 Mol des ß-Diketons, 0,215 Val Boroxid oder Aluminiumhydroxid und 0,291 Mol eines Glykols azeotrop entwässert.
  • Man gibt 1,5 ml einer 10%gen Lösung in Äthanol des obengenannten basischen Katalysators zu oder 5 ml Dimethylformamid und alle 3 std 0,2 ml obiger Lösung.
  • Wenn kein Wasser mehr abgeschieden wird, saugt man nach dem Erkalten ab, zerlegt den Komplex mit verdünnter Essigsäure (2 bis 10%) oder verdünnter Salzsäure, saugt ab, kocht mit i-Propanol aus und kristallisiert aus einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem B-Alkoxyäthanol mit weniger als 6 Kohlenstoffatomen, um.
  • In der nachfolgenden Tabelle sind die verwendeten Ausgangsstoffe sowie die erhaltenen 1,7-Diphenyl-5-hydroxyhepta-(1 ,4,6)-trien-(3)-one zusammengestellt.
  • Tabelle Bei- Lösungsmittel Komplexbildner Katalysator R1 R2 R3 R4 R5 R6 Lösungs- subst. 1,7-spiel + Schlepper, mittel Diphenyl-Volumenver- zum Kri- 5-hydroxyhältnis stalli- hepta- (1,4,6) sieren trien-(3)-on, Fp.
  • 1 Chloroform: Boroxid, Glykol Pieridin OH H H H H H Methylcel-225-227,8° Äthylenchlo- losolve, korr.
  • rid, 1:7 Wasser 2 Chloroform: Boroxid, Propan- Piperidin OH OCH3 H H H H Methyl- 184,4-186,1° Äthylenchlo- diol-(1,2) cello- korr.
  • rid, 1:7 solve 3 DMF:Benzol, Borsäure, Milch- Dimethyl- OH OCH3 H H H H Methyl- 183-186, 1:1 säure amin cellosolve 4 Methylenchlo- Boroxid, Propan- Piperidin OH OCH3 H H H H Methyl- 184,5-186,1° rid diol-(1,2) cellosolve 5 DMF:Toluol, Aluminiumhydro- Dimethyl- OH OCH3 H H H H Methyl- 184-186° 1:1 xid, Milchsäure amin cellosolve 6 Trichlor- Boroxid, Propan- Piperidin OH OCH3 OCH3 H H H Methyl- 196,0-196,9° äthylen diol-(1,2) cello- korr.
  • solve, i-Propanol Bei- Lösungsmittel Komplexbildner Katalysator R1 R2 R3 R4 R5 R6 Lösungs- subst. 1,7-spiel + Schlepper, mittel Diphenyl-Volumenver- zum Kri- 5-hydroxyhältnis stalli- hepta- (1,4,6) trien-(3)-on, Fp.
  • 7 Chloroform: Boroxid, Propan- Piperidin N(CH3)2 H H H H H DMF-Äthyl-224,6-225,4° Äthylenchlo- diol-(1,2) cellosol- korr.
  • rid, 1:7 ve, 1:1 8 Chloroform: Boroxid, Propan- Piperidin OH OCH3 H -(CH2)3- H Methylcel-184,6-185,5° Äthylenchlorid diol-(1,2) losolve- korr.
  • i-Propanol, 1:1 9 Äthylenchlo- Boroxid, Propan- Diisopropyl- OH OCH3 H H CO2C2H5 H Methylcel-161,3-162,0° rid:Toluol, diol-(1,2) amin losolve- korr.
  • 1:2 Wasser, 1:1 10 Benzol Boroxid, Propan- Piperidin OCH3 OCH3 H H H H Methylcel-176-178° diol-(1,2) losolve-Äthanol, 1:1 Beispiel 2a Der Borkomplex wurde isoliert und einer Elementaranalyse unterworfen: Es wurden folgende Ergebnisse erhalten: Berechnet: C = 63,70 %, H = 5,53 %, B = 2,43 % Gefunden: C = 62,70 %, H = 5,65 %, B = 2,48 % Fp: 2250C

Claims (5)

  1. Patentan sprche 1. Einstufenverfahren zur Herstellung von substituierten 1,7-Diphenyl-5-hydroxyhepta-(1,4,6)-trien-t3)-onen der allgemeinen Formel: worin R1 eine Hydroxy-, Niedrigalkoxy- oder Diniedrigalkylaminogruppe bedeutet, R2 und R3 jeweils für Wasserstoff oder eine niedrige Alkoxygruppe stehen, R4, R5 und R6 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe bedeuten, wobei R4 und R5 eine ringgeschlossene (CH2)x-Gruppes worin x eine ganze Zahl von 2 bis 4 ist, bilden können und wobei R5 auch für eine Niedrigalkoxycarbonylgruppe stehen kann, durch Kondensation von ß-Diketonen mit aromatischen Aldehyden in Gegenwart von Borverbindungen und Lösungsmitteln, dadurch g e k e n n z e i c h n e t daß man ein 1,2-Glykol oder eine Hydroxysäure, ein ß-Diketon der allgemeinen Formel: worin R4, R5 und R6 die obengenannte Bedeutung besitzen, und Boroxid oder Aluminiumhydroxid in einem Lösungsmittel und/oder Schlepper bei Bedingungen einer azeotropen Destillation zu einer Spiroverbindung umsetzt, daß man diese mit einem aromatischen Aldehyd der allgemeinen Formel: worin R1, R2 und R3 die obengenannte Bedeutung besitzen, in Anwesenheit eines Katalysators unter azeotroper Wasserentfernung während der Reaktion unter Bildung eines aus dem Reaktionsgemisch ausfallenden Komplexes kondensiert, wobei man ein solches Lösungsmittel bzw. Schlepper verwendet, in dem die aus den Ausgangsstoffen entstehende Spiroverbindung löslich ist, jedoch der entstehende Komplex unlöslich ist, und daß man den erhaltenen Komplex abtrennt und mit Wasser oder verdünnten Säuren zu der gewünschten Verbindung zersetzt und diese in üblicher Weise gewinnt.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch g e k e n n -ze i c h n e t , daß man ein Lösungsmittel verwendet, welches durch Hydrolyse den Katalysator für die Kondensation bildet.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch g e k e n n -z e i c h n e t , daß man als Lösungsmittel ein Formamid der allgemeinen Formel: worin R eine Niedrigalkylgruppe oder eine Cycloalkylgruppe mit 4 oder 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, verwendet.
  4. 4. Verfahren nach einem der AnsprUche 1 bis 3, dadurch g e k e n n z e i c h n e t , daß man als Lösungsmittel bzw. Schlepper chlorierte Kohlenwasserstoffe, Aromaten oder ein Gemisch davon mit einem Siedepunkt von 40 bis 120°C verwendet.
  5. 5. Verfahren nach Anspruch 1 oder 4, dadurch g e -k e n n z e i c h n e t , daß man als Katalysator ein aliphatisches oder cycloaliphatisches sekundäres Amin mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen oder dessen Acetat oder Hydrochlorid verwendet.
DE19752501220 1975-01-14 Verfahren zur Herstellung von substituierten l,7-Diphenyl-5-hydroxyhepta-( 1,4,6)-trien-(3)-onen Expired DE2501220C3 (de)

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