JP3346576B2 - クルクミン関連化合物の合成方法 - Google Patents
クルクミン関連化合物の合成方法Info
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Description
【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は、クルクミン並びにそれらの相同体及び類似
体の合成方法に向けられる。
体の合成方法に向けられる。
発明の背景 クルクミン［1,7−ビス（４−ヒドロキシ−３−メト
キシフェニル）−1,6−ヘプタジエン−3,5−ジオン］
は、植物クルクマ・ロンガ（Curcuma longa）の根茎に
見出される主要染色素である天然の化合物である。この
天然色素は食物及び化粧品における着色剤として広く用
いられ、様々な医薬用途を有することが報告されてい
る。これらの中には、その胆汁分泌刺激剤、抗炎症剤及
び酸化防止剤としての作用がある。また、特定の皮膚及
び内部ガンの成長の強力な疎外剤であることも報告され
ている。
キシフェニル）−1,6−ヘプタジエン−3,5−ジオン］
は、植物クルクマ・ロンガ（Curcuma longa）の根茎に
見出される主要染色素である天然の化合物である。この
天然色素は食物及び化粧品における着色剤として広く用
いられ、様々な医薬用途を有することが報告されてい
る。これらの中には、その胆汁分泌刺激剤、抗炎症剤及
び酸化防止剤としての作用がある。また、特定の皮膚及
び内部ガンの成長の強力な疎外剤であることも報告され
ている。
クルクマ・ロンガの根茎からの天然クルクミンの単離
は困難で経費のかかる手順である。クルクミンそれ自体
を、自然状態でそれに伴うことが見出される２種類の関
連脱メトキシ化合物から単離する実用的な方法は見出さ
れていない。この分離の困難性はこの化合物を合成しよ
うとする幾つかの試みをもたらしており、その最も重要
なものはバニリン（３−メトキシ−４−ヒドロキシベン
ズアルデヒド）と2,4−ペンタンジオンとのアルドール
縮合である。しかしながら、これらの合成による生成物
の収量は、多くは生成物の単離及び精製に必要な困難か
つ複雑な手順のため、これまでは非常に少ない。
は困難で経費のかかる手順である。クルクミンそれ自体
を、自然状態でそれに伴うことが見出される２種類の関
連脱メトキシ化合物から単離する実用的な方法は見出さ
れていない。この分離の困難性はこの化合物を合成しよ
うとする幾つかの試みをもたらしており、その最も重要
なものはバニリン（３−メトキシ−４−ヒドロキシベン
ズアルデヒド）と2,4−ペンタンジオンとのアルドール
縮合である。しかしながら、これらの合成による生成物
の収量は、多くは生成物の単離及び精製に必要な困難か
つ複雑な手順のため、これまでは非常に少ない。
上述の一般的なプロセスを用いる手順の中には、ホウ
酸トリ−ｎ−ブチル及び一級脂肪族アミンの存在下にお
けるバニリンと酢酸エチルに溶解した2,4−ペンタンジ
オンのホウ素錯体との反応がある。他の類似の手順はバ
ニリンとジメチルスルホキシドに溶解した2,4−ペンタ
ンジオンのホウ素錯体との反応である。しかしながら後
者の手順の生成物は極度に粘性の反応塊であり、これは
加水分解の際に暗色のガラス状タールを形成する。さら
なる手順においては、反応を溶媒なしで行う。これらの
手順の全てにおいて、収量又はプロセスの操作性は悪
い。タール様の副生物からのクルクミンの分離は非常に
困難であることが立証されている。
酸トリ−ｎ−ブチル及び一級脂肪族アミンの存在下にお
けるバニリンと酢酸エチルに溶解した2,4−ペンタンジ
オンのホウ素錯体との反応がある。他の類似の手順はバ
ニリンとジメチルスルホキシドに溶解した2,4−ペンタ
ンジオンのホウ素錯体との反応である。しかしながら後
者の手順の生成物は極度に粘性の反応塊であり、これは
加水分解の際に暗色のガラス状タールを形成する。さら
なる手順においては、反応を溶媒なしで行う。これらの
手順の全てにおいて、収量又はプロセスの操作性は悪
い。タール様の副生物からのクルクミンの分離は非常に
困難であることが立証されている。
このようなクルクミンを製造するための従来の方法は
以下の刊行物に説明されている。
以下の刊行物に説明されている。
Graf、ドイツ予備公開特許1,280,849号、1968年10月2
4日公開； Graf、ドイツ予備公開特許1,282,642号、1968年11月1
4日公開； Sieglitzら、ドイツ特許859,145号、1952年12月11日
発行；及び Roughlyら、JCS Perkins Trans I、1973、p.2379−8
8; Petersonら、Ann.、1985、p.1557−69; Arrietaら、J.Prakt Chem.、334、1991、p.656−700; Arrietaら、Acad.Sci.Paris Ser.II、1994、p.479−8
2。
4日公開； Graf、ドイツ予備公開特許1,282,642号、1968年11月1
4日公開； Sieglitzら、ドイツ特許859,145号、1952年12月11日
発行；及び Roughlyら、JCS Perkins Trans I、1973、p.2379−8
8; Petersonら、Ann.、1985、p.1557−69; Arrietaら、J.Prakt Chem.、334、1991、p.656−700; Arrietaら、Acad.Sci.Paris Ser.II、1994、p.479−8
2。
発明の要約 第１の側面において、本発明は、反応生成物を分離す
るための改良法を用いてクルクミン及びクルクミン関連
化合物を高収量で合成する新規方法を指向する。
るための改良法を用いてクルクミン及びクルクミン関連
化合物を高収量で合成する新規方法を指向する。
より具体的には、本発明は、クルクミン関連化合物の
合成方法であって、 A. 一般構造RCH2−Ｃ（OH）＝CH−CO−CH2R（ここで、
Ｒ基はＨ及びC1-12ヒドロカルビル基から独立に選択さ
れ、このC1-12ヒドロカルビル基はアルキル、アリー
ル、アラルキル、アルカリール基及びそれらの混合物か
ら選択される）を有する安定なエノール型反応体を生成
するため、化学的に不活性で極性が高い非プロトン性溶
媒中で、適切な錯化剤を一般構造RCH2−CO−CH2−CO−C
H2Rの2,4−ジケトンと反応させる工程； B. 工程Ａからの反応物に、芳香族アルデヒドを、溶液
中の全ての中間エノール型ジケトンを完全に反応させる
のに十分な量添加する工程； C. 有機一級アミン、二級アミン及びそれらの混合物か
らなる群より選択される触媒を工程Ｂからの溶液と混合
してアルデヒドとエノール型アルキルジケトンの末端α
炭素原子とのアルドール縮合をクルクミン関連化合物、
中間体化合物、水及び他の反応副生物の形成と共に行
い、この反応を反応塊中の全てのエノール型アルキルジ
ケトンが消費されるまで継続する工程； D. 工程Ｃからの反応塊を希釈酸水溶液と混合し、錯体
の加水分解、存在するあらゆる有機アミン触媒の中和、
クルクミン関連化合物の結晶形態での沈殿、及び未反応
物質の可溶化を行い；かつ E. クルクミン関連化合物の沈殿結晶を工程Ｄにおいて
可溶化した未反応物質から分離する工程 を逐次的に包含する方法を指向する。
合成方法であって、 A. 一般構造RCH2−Ｃ（OH）＝CH−CO−CH2R（ここで、
Ｒ基はＨ及びC1-12ヒドロカルビル基から独立に選択さ
れ、このC1-12ヒドロカルビル基はアルキル、アリー
ル、アラルキル、アルカリール基及びそれらの混合物か
ら選択される）を有する安定なエノール型反応体を生成
するため、化学的に不活性で極性が高い非プロトン性溶
媒中で、適切な錯化剤を一般構造RCH2−CO−CH2−CO−C
H2Rの2,4−ジケトンと反応させる工程； B. 工程Ａからの反応物に、芳香族アルデヒドを、溶液
中の全ての中間エノール型ジケトンを完全に反応させる
のに十分な量添加する工程； C. 有機一級アミン、二級アミン及びそれらの混合物か
らなる群より選択される触媒を工程Ｂからの溶液と混合
してアルデヒドとエノール型アルキルジケトンの末端α
炭素原子とのアルドール縮合をクルクミン関連化合物、
中間体化合物、水及び他の反応副生物の形成と共に行
い、この反応を反応塊中の全てのエノール型アルキルジ
ケトンが消費されるまで継続する工程； D. 工程Ｃからの反応塊を希釈酸水溶液と混合し、錯体
の加水分解、存在するあらゆる有機アミン触媒の中和、
クルクミン関連化合物の結晶形態での沈殿、及び未反応
物質の可溶化を行い；かつ E. クルクミン関連化合物の沈殿結晶を工程Ｄにおいて
可溶化した未反応物質から分離する工程 を逐次的に包含する方法を指向する。
定義 ここで用いられる場合、以下の用語は指示される意味
を有する。
を有する。
“クルクミン関連化合物”という用語は、本発明の方
法によって製造することができるクルクミン関連化合物
である1,7−ジアリール−1,6−ヘプタジエン−3,5−ジ
オンを指す。この用語はこのような化合物の相同体およ
び類自体を含む。
法によって製造することができるクルクミン関連化合物
である1,7−ジアリール−1,6−ヘプタジエン−3,5−ジ
オンを指す。この用語はこのような化合物の相同体およ
び類自体を含む。
“錯体”という用語は、安定なエノール型ジケトン反
応体を指す。このようなエノール型の安定性は、通常、
錯化剤を用いるジケトンの錯体の形成により達成され
る。
応体を指す。このようなエノール型の安定性は、通常、
錯化剤を用いるジケトンの錯体の形成により達成され
る。
“水スカベンジャー”という用語は、反応塊中に含ま
れ、もしくは形成される水と物理的もしくは化学的に、
得られる組み合わせがその反応塊中の他の成分に対して
不活性であるような様式で不可逆的に結合する物質を指
す。
れ、もしくは形成される水と物理的もしくは化学的に、
得られる組み合わせがその反応塊中の他の成分に対して
不活性であるような様式で不可逆的に結合する物質を指
す。
発明の詳細な説明 主要反応体： 本発明の方法の主要反応体は2,4−ジケトン及び芳香
族アルデヒドである。本発明の方法において用いるのに
適するジケトンは、構造式H2RC−CO−CH2−CO−CRH
2（ここで、Ｒ基はＨ及びC1-12ヒドロカルビル基から独
立に選択され、このC1-12ヒドロカルビル基はアルキ
ル、アリール、アラルキル、アルカリール基及びそれら
の混合物から選択される）に相当するものである。アセ
チルアセトン、すなわち、2,4−ペンタンジオンが本発
明において用いるのに好ましい。
族アルデヒドである。本発明の方法において用いるのに
適するジケトンは、構造式H2RC−CO−CH2−CO−CRH
2（ここで、Ｒ基はＨ及びC1-12ヒドロカルビル基から独
立に選択され、このC1-12ヒドロカルビル基はアルキ
ル、アリール、アラルキル、アルカリール基及びそれら
の混合物から選択される）に相当するものである。アセ
チルアセトン、すなわち、2,4−ペンタンジオンが本発
明において用いるのに好ましい。
他の適切なジケトンには、３−置換−2,4−ペンタン
ジオン、RCH（COCH3）２（ここで、ＲはCH2＝CHCH2、CH
3（CH2）３、（CH3）2CH、C2H5CO2CH2、C2H5O2C（CH2）
２、HO2C（CH2）２である）が含まれる。
ジオン、RCH（COCH3）２（ここで、ＲはCH2＝CHCH2、CH
3（CH2）３、（CH3）2CH、C2H5CO2CH2、C2H5O2C（CH2）
２、HO2C（CH2）２である）が含まれる。
様々な芳香族アルデヒドが本発明における使用に適し
ており、中でも、クルクミンそれ自体の基本構成要素で
あることからバニリンが好ましい。しかしながら、バニ
リンの誘導体及び類似体並びに他の芳香族アルデヒドも
用いることができる。他の適切な芳香族アルデヒドに
は、ｏ−バニリン、ベラトルアルデヒド、３−アニスア
ルデヒド、２−アニスアルデヒド、ｐ−アニルアルデヒ
ド、２−ヒドロキシベンズアルデヒド、３−ヒドロキシ
ベンズアルデヒド、４−ヒドロキシベンズアルデヒド、
シリンガルデヒド、２−ヒドロキシ−５−ニトロベンズ
アルデヒド、３−ヒドロキシ−４−ニトロベンズアルデ
ヒド、４−ヒドロキシ−３−ニトロベンズアルデヒド、
２−ニトロ−５−ヒドロキシベンズアルデヒド、３−フ
ルオロ−２−メチルベンズアルデヒド、３−フルオロ−
４−メトキシベンズアルデヒド、２−フルオロベンズア
ルデヒド、３−フルオロベンズアルデヒド、４−フルオ
ロベンズアルデヒド、３−フルオロ−２−エチルベンズ
アルデヒド及び３−フルオロ−２−ヒドロキシベンズア
ルデヒドが含まれる。
ており、中でも、クルクミンそれ自体の基本構成要素で
あることからバニリンが好ましい。しかしながら、バニ
リンの誘導体及び類似体並びに他の芳香族アルデヒドも
用いることができる。他の適切な芳香族アルデヒドに
は、ｏ−バニリン、ベラトルアルデヒド、３−アニスア
ルデヒド、２−アニスアルデヒド、ｐ−アニルアルデヒ
ド、２−ヒドロキシベンズアルデヒド、３−ヒドロキシ
ベンズアルデヒド、４−ヒドロキシベンズアルデヒド、
シリンガルデヒド、２−ヒドロキシ−５−ニトロベンズ
アルデヒド、３−ヒドロキシ−４−ニトロベンズアルデ
ヒド、４−ヒドロキシ−３−ニトロベンズアルデヒド、
２−ニトロ−５−ヒドロキシベンズアルデヒド、３−フ
ルオロ−２−メチルベンズアルデヒド、３−フルオロ−
４−メトキシベンズアルデヒド、２−フルオロベンズア
ルデヒド、３−フルオロベンズアルデヒド、４−フルオ
ロベンズアルデヒド、３−フルオロ−２−エチルベンズ
アルデヒド及び３−フルオロ−２−ヒドロキシベンズア
ルデヒドが含まれる。
アルデヒドのジケトンに対する化学量論的比率は2:1
である。しかしながら、我々は、副反応によるジケトン
の消費により、2,4−ペンタンジオンとのバニリンの反
応においては87−89％のアルデヒドのみが消費されるこ
とを見出している。したがって、アルデヒド／ジケトン
のモル比を1.8:1まで減らすことができる。
である。しかしながら、我々は、副反応によるジケトン
の消費により、2,4−ペンタンジオンとのバニリンの反
応においては87−89％のアルデヒドのみが消費されるこ
とを見出している。したがって、アルデヒド／ジケトン
のモル比を1.8:1まで減らすことができる。
本発明の反応を行うためには、2,4−ジケトンが反応
系においてエノール型で存在することが必須である。2,
4−ペンタンジオンのＣ−３でのクネーフェナーゲル縮
合を回避するため、エノール型構造を形成することによ
りＣ−３を保護することが必要である。このようにし
て、縮合は末端エチル基でのみ生じる。
系においてエノール型で存在することが必須である。2,
4−ペンタンジオンのＣ−３でのクネーフェナーゲル縮
合を回避するため、エノール型構造を形成することによ
りＣ−３を保護することが必要である。このようにし
て、縮合は末端エチル基でのみ生じる。
エノール型は、ホウ素又は他の金属錯化剤を用いてジ
ケトンの錯体形成を行うことにより都合よく形成され
る。エノールを形成する他のアプローチには、反応の実
施に先立つジケトンのエノールエーテル、エノールエス
テル又は3,5−ジメチルイソキサゾールへの化学的変換
が含まれる。
ケトンの錯体形成を行うことにより都合よく形成され
る。エノールを形成する他のアプローチには、反応の実
施に先立つジケトンのエノールエーテル、エノールエス
テル又は3,5−ジメチルイソキサゾールへの化学的変換
が含まれる。
溶媒： 本発明の方法のための溶媒の適切な選択は最も重要で
ある。それは、反応体、中間体及び生成物に適切な溶解
性をもたらすだけではなく、その方法に適切な極性を有
する媒体をもたらすものでなければならない。極めて意
外なことに、触媒の有効塩基強度に対する溶媒の効果が
重要であることが見出されている。（下記の触媒の開示
を参照）。したがって、好ましい触媒組成物は、部分的
には、その反応において用いられる溶媒に依存する。さ
らに、好ましい溶媒は、粗製反応生成物の必然的な部分
であるタール様生成物からのクルクミン生成物の単離及
び分離を容易にするものでなければならない。
ある。それは、反応体、中間体及び生成物に適切な溶解
性をもたらすだけではなく、その方法に適切な極性を有
する媒体をもたらすものでなければならない。極めて意
外なことに、触媒の有効塩基強度に対する溶媒の効果が
重要であることが見出されている。（下記の触媒の開示
を参照）。したがって、好ましい触媒組成物は、部分的
には、その反応において用いられる溶媒に依存する。さ
らに、好ましい溶媒は、粗製反応生成物の必然的な部分
であるタール様生成物からのクルクミン生成物の単離及
び分離を容易にするものでなければならない。
本発明において用いるのに適する溶媒には、極性が高
い非プロトン性溶媒、特には有機アミド、例えば、N,N
−ジメチルアセトアミド、N,N−ジメチルホルムアミ
ド、Ｎ−メチルピロリジノン、Ｎ−ホルミルピロリジン
等が含まれる。極性が高く、非プロトン性ではあるもの
の、メチルスルホキシドは本発明において用いるのには
適していない。これは、それが、収量の過度の損失なし
にはクルクミン関連生成物を分離することが極めて困難
なタール様塊を形成するためである。
い非プロトン性溶媒、特には有機アミド、例えば、N,N
−ジメチルアセトアミド、N,N−ジメチルホルムアミ
ド、Ｎ−メチルピロリジノン、Ｎ−ホルミルピロリジン
等が含まれる。極性が高く、非プロトン性ではあるもの
の、メチルスルホキシドは本発明において用いるのには
適していない。これは、それが、収量の過度の損失なし
にはクルクミン関連生成物を分離することが極めて困難
なタール様塊を形成するためである。
触媒： 触媒の有効塩基度は極めて重要である。それは、ジケ
トンの酸性アルキル基の脱プロトン化を行うのに十分な
強さでなければならないが、フェノール性−OH基の脱プ
ロトン化が生じるほど塩基性であってはならない。フェ
ノール性−OH基の脱プロトン化はジケトンと炭素単環式
アルデヒドとの縮合反応におけるアルデヒドの非活性化
を生じる。さらに、塩基性条件下においてクルクミンが
比較的不安定であり、それがタール様の高分子量付加生
成物の形成をもたらす可能性があることから、本発明に
おいて用いられるアミン触媒は注意して選択しなければ
ならず、その系における触媒の量は注意深く調節しなけ
ればならない。加えて、触媒の塩基度は異なる溶媒にお
いては変化するため、用いられる特定の溶媒を考慮して
好ましい触媒を選択する。
トンの酸性アルキル基の脱プロトン化を行うのに十分な
強さでなければならないが、フェノール性−OH基の脱プ
ロトン化が生じるほど塩基性であってはならない。フェ
ノール性−OH基の脱プロトン化はジケトンと炭素単環式
アルデヒドとの縮合反応におけるアルデヒドの非活性化
を生じる。さらに、塩基性条件下においてクルクミンが
比較的不安定であり、それがタール様の高分子量付加生
成物の形成をもたらす可能性があることから、本発明に
おいて用いられるアミン触媒は注意して選択しなければ
ならず、その系における触媒の量は注意深く調節しなけ
ればならない。加えて、触媒の塩基度は異なる溶媒にお
いては変化するため、用いられる特定の溶媒を考慮して
好ましい触媒を選択する。
本発明の方法において用いるのに適する触媒は一級ア
ミン及び二級アミン、例えば、モルホリン、ｎ−ブチル
アミン、エタノールアミン及びジアリルアミンである。
トリエチルアミンのような三級アミンをこの方法におい
て用いることは技術的には可能であるが、それらは有効
性の劣る触媒であり、適切な収量を得るのに過度の反応
時間を必要とする。したがって、それらは本発明におい
て用いるのには好ましくない。
ミン及び二級アミン、例えば、モルホリン、ｎ−ブチル
アミン、エタノールアミン及びジアリルアミンである。
トリエチルアミンのような三級アミンをこの方法におい
て用いることは技術的には可能であるが、それらは有効
性の劣る触媒であり、適切な収量を得るのに過度の反応
時間を必要とする。したがって、それらは本発明におい
て用いるのには好ましくない。
一般には、ｎ−ブチルアミン及びエタノールアミンの
ような一級アミン触媒がジアリルアミン、モルホリン又
はピペリジンのような二級アミンで得られるものを上回
る収量をもたらす。そして、これらは、適切な収量を得
るのに過度の反応時間を要し、したがって本発明におい
て用いるのには好ましくない三級アミン、例えばトリエ
チルアミンよりも優れている。
ような一級アミン触媒がジアリルアミン、モルホリン又
はピペリジンのような二級アミンで得られるものを上回
る収量をもたらす。そして、これらは、適切な収量を得
るのに過度の反応時間を要し、したがって本発明におい
て用いるのには好ましくない三級アミン、例えばトリエ
チルアミンよりも優れている。
触媒の濃度も重要な要素である。低すぎる場合には反
応速度が実行的でないほど遅く、高すぎる場合にはクル
クミンの分解速度が許容できないものとなる。全てのア
ミンが反応の開始時に投入される場合、その濃度は0.01
5Mないし0.50M、好ましくは0.15Mないし0.19Mであるべ
きである。
応速度が実行的でないほど遅く、高すぎる場合にはクル
クミンの分解速度が許容できないものとなる。全てのア
ミンが反応の開始時に投入される場合、その濃度は0.01
5Mないし0.50M、好ましくは0.15Mないし0.19Mであるべ
きである。
実施の好ましい方法は、反応を合理的な速度で完了さ
せながら同時にクルクミンの分解を最小にするため、反
応の全過程を通してアミンを添加することであり、添加
するアミンの合計量は用いられるペンタンジオンの20−
45モル％の範囲である。
せながら同時にクルクミンの分解を最小にするため、反
応の全過程を通してアミンを添加することであり、添加
するアミンの合計量は用いられるペンタンジオンの20−
45モル％の範囲である。
水スカベンジャー 反応の間に、クルクミンそれ自体の形成時に加えて、
ジケトン錯体が形成される際に水が生成する。反応系に
おける水は、その源に関わりなく、反応混合物中のジケ
トン錯体と反応することが可能であり、そのためクルク
ミンの収量が実質的に減少し得る。したがって、本発明
の方法はできる限り無水状態に近い条件下で行うことが
好ましい。
ジケトン錯体が形成される際に水が生成する。反応系に
おける水は、その源に関わりなく、反応混合物中のジケ
トン錯体と反応することが可能であり、そのためクルク
ミンの収量が実質的に減少し得る。したがって、本発明
の方法はできる限り無水状態に近い条件下で行うことが
好ましい。
これを達成するため、水と結合し、ジケトン錯体との
その結合を妨げるスカベンジャーを反応系に組み込むこ
とが望ましい。この目的に適するスカベンジャーがC1-5
アルキルホウ酸塩及びC1-5アルキルリン酸塩並びにそれ
らの混合物であることが見出されている。うまく用いら
れている別のクラスの水反応性化合物は2,2−ジメトキ
シプロパンのようなケタールである。もちろん、このよ
うなスカベンジャーは、他の点では、反応系の他の成分
と実質的に非反応性であることが必須である。
その結合を妨げるスカベンジャーを反応系に組み込むこ
とが望ましい。この目的に適するスカベンジャーがC1-5
アルキルホウ酸塩及びC1-5アルキルリン酸塩並びにそれ
らの混合物であることが見出されている。うまく用いら
れている別のクラスの水反応性化合物は2,2−ジメトキ
シプロパンのようなケタールである。もちろん、このよ
うなスカベンジャーは、他の点では、反応系の他の成分
と実質的に非反応性であることが必須である。
トリ−ｎ−ブチルホウ酸塩の2,4−ペンタンジオンに
対するモル比の関数としてのクルクミンの相対収率を実
施例の表Ｖに示す。トリメチルホウ酸塩の使用が我々の
好ましい態様において教示される（実施例１）。2,2−
ジメトキシプロパンのスカベンジャーとしての使用が実
施例47に示される。これは表Ｖの一覧に加えられるはず
である。他のケタールも、おそらく、等しく有効であ
る。
対するモル比の関数としてのクルクミンの相対収率を実
施例の表Ｖに示す。トリメチルホウ酸塩の使用が我々の
好ましい態様において教示される（実施例１）。2,2−
ジメトキシプロパンのスカベンジャーとしての使用が実
施例47に示される。これは表Ｖの一覧に加えられるはず
である。他のケタールも、おそらく、等しく有効であ
る。
プロセスの変動要素： エノール形成：エノール型ジケトン錯体は、２種類の
成分−ジケトン及び可溶性錯化剤、例えばホウ酸酸化物
（boric oxide）又はC1-5アルキルホウ酸塩−を混合す
ることにより容易に製造することができる。錯体の形成
は高温で行うことができる。ホウ素に加えて、可溶性形
態にある様々な他の金属もクルクミノイド（curcuminoi
d）とキレートを形成することが知られている。これら
には、Zn、Sn、Al、Cu、Ni、Fe、Mo、Ｗ、Ti、Zr、Hf、
Ba、Ca、Mg、Ta及びＵが含まれる。これらの可溶性金属
化合物の錯化剤としての有効性は、反応塊中のキレート
の溶解性及びこれらの錯体の反応条件下における安定性
に依存する。
成分−ジケトン及び可溶性錯化剤、例えばホウ酸酸化物
（boric oxide）又はC1-5アルキルホウ酸塩−を混合す
ることにより容易に製造することができる。錯体の形成
は高温で行うことができる。ホウ素に加えて、可溶性形
態にある様々な他の金属もクルクミノイド（curcuminoi
d）とキレートを形成することが知られている。これら
には、Zn、Sn、Al、Cu、Ni、Fe、Mo、Ｗ、Ti、Zr、Hf、
Ba、Ca、Mg、Ta及びＵが含まれる。これらの可溶性金属
化合物の錯化剤としての有効性は、反応塊中のキレート
の溶解性及びこれらの錯体の反応条件下における安定性
に依存する。
芳香族アルデヒドとジケトン錯体との総合的な反応速
度は温度に関連する。約40℃未満では、反応はほとんど
の用途にとって実用にならないほど遅い。しかしなが
ら、反応が液相に維持され、かつ熱的に分解しない限
り、より高温で反応を行うことができる。最高温度は11
0℃を上回らないことが好ましい。このプロセスは高圧
で行う必要はない。したがって、大気圧が好ましい。
度は温度に関連する。約40℃未満では、反応はほとんど
の用途にとって実用にならないほど遅い。しかしなが
ら、反応が液相に維持され、かつ熱的に分解しない限
り、より高温で反応を行うことができる。最高温度は11
0℃を上回らないことが好ましい。このプロセスは高圧
で行う必要はない。したがって、大気圧が好ましい。
このプロセスにおいては、反応体の濃度はかなり広い
範囲にわたって変えることができる。表VIに示されるよ
うに、初期ペンタンジオン濃度は通常約0.14Mないし2.5
Mの範囲にあり、好ましくは0.3Mないし1.4Mである。約
2.5Mを上回る濃度では、生成物の収量は副反応が増大す
るために大きく減少する。非常に低い濃度では、プロセ
スの容積測定の効率が実用にならないほど低くなり、反
応速度が遅くなる。
範囲にわたって変えることができる。表VIに示されるよ
うに、初期ペンタンジオン濃度は通常約0.14Mないし2.5
Mの範囲にあり、好ましくは0.3Mないし1.4Mである。約
2.5Mを上回る濃度では、生成物の収量は副反応が増大す
るために大きく減少する。非常に低い濃度では、プロセ
スの容積測定の効率が実用にならないほど低くなり、反
応速度が遅くなる。
実施例 実施例1:好ましい態様 バニリン（213g、1.40モル）及び酸化ホウ素（46.6
g、0.669モル）を、加熱マントル、温度計及びサーモウ
ォッチ、機械式撹拌機、コンデンサー、並びに追加のロ
ートを備える1Lの樹脂製フラスコに入れた。このフラス
コを窒素層の下に保持し、アルミニウムホイルのシール
ドを用いることにより光から保護した。
g、0.669モル）を、加熱マントル、温度計及びサーモウ
ォッチ、機械式撹拌機、コンデンサー、並びに追加のロ
ートを備える1Lの樹脂製フラスコに入れた。このフラス
コを窒素層の下に保持し、アルミニウムホイルのシール
ドを用いることにより光から保護した。
次に、この混合物に320mL（300g）のN,N−ジメチルア
セトアミド（DMAC）、70.2g（0.701モル）の2,4−ペン
タンジオン、及び145.5g（1.40モル）のホウ酸トリメチ
ルを添加し、その混合物を撹拌しながら80℃に加熱し
た。ｎ−ブチルアミン（21.3g、0.291モル）を滴下によ
り約２時間にわたって添加することにより縮合を開始さ
せた。（初期発熱が観察される；温度は100℃を超えさ
せるべきではない。） この反応過程に続いて、高速液体クロマトグラフィー
（HPLC）を行った。約３時間後、中間生成物、フェルロ
イルアセトンがクロマトグラムから消失することにより
示されるように、反応は完了したものと判断された。そ
の後、反応塊を、2Lの激しく撹拌した熱（60℃）５％酢
酸水溶液に細い流れとして注ぐことにより反応を停止さ
せた。
セトアミド（DMAC）、70.2g（0.701モル）の2,4−ペン
タンジオン、及び145.5g（1.40モル）のホウ酸トリメチ
ルを添加し、その混合物を撹拌しながら80℃に加熱し
た。ｎ−ブチルアミン（21.3g、0.291モル）を滴下によ
り約２時間にわたって添加することにより縮合を開始さ
せた。（初期発熱が観察される；温度は100℃を超えさ
せるべきではない。） この反応過程に続いて、高速液体クロマトグラフィー
（HPLC）を行った。約３時間後、中間生成物、フェルロ
イルアセトンがクロマトグラムから消失することにより
示されるように、反応は完了したものと判断された。そ
の後、反応塊を、2Lの激しく撹拌した熱（60℃）５％酢
酸水溶液に細い流れとして注ぐことにより反応を停止さ
せた。
粗製生成物は最初に重油として現れたが、撹拌を続け
るに従い、徐々に暗赤色の結晶性固体に変化した。撹拌
の約１時間後、固体を濾過して室温で2Lの水に再懸濁し
た。これを水洗した後、粗製クルクミンの固体を再度集
めた。典型的な合成からの粗製物質の乾燥重量は約230g
であり、クルクミンの含量は77.2％（理論値の69.3％）
であった。
るに従い、徐々に暗赤色の結晶性固体に変化した。撹拌
の約１時間後、固体を濾過して室温で2Lの水に再懸濁し
た。これを水洗した後、粗製クルクミンの固体を再度集
めた。典型的な合成からの粗製物質の乾燥重量は約230g
であり、クルクミンの含量は77.2％（理論値の69.3％）
であった。
この粗製生成物を、4.8Lの沸騰75％アセトニトリル水
溶液に溶解し、濾過して冷蔵庫で一晩冷却することによ
り再結晶化した。クロマトグラフィー的に純粋な物質の
収量は136.4g（理論値の53％）であった。さらに34g
（理論値の13.2％）が上清中に保持されていた。これは
第２クロップとして集めることができる。
溶液に溶解し、濾過して冷蔵庫で一晩冷却することによ
り再結晶化した。クロマトグラフィー的に純粋な物質の
収量は136.4g（理論値の53％）であった。さらに34g
（理論値の13.2％）が上清中に保持されていた。これは
第２クロップとして集めることができる。
実施例２−14:様々な溶媒 バニリン（2.6g、0.017モル）、酸化ホウ素（0.60g、
0.0086モル）、及び2,4−ペンタンジオン（0.87g、0008
7モル）を、4.0mLのN,N−ジメチルアセトアキド（DMA
C）を収容する反応管に入れた。この混合物を撹拌しな
がら80℃に加熱した。次に、ｎ−ブチルアミン（0.2m
L、0.15g、0.0020モル）を添加し、その混合物を80℃に
保持した。
0.0086モル）、及び2,4−ペンタンジオン（0.87g、0008
7モル）を、4.0mLのN,N−ジメチルアセトアキド（DMA
C）を収容する反応管に入れた。この混合物を撹拌しな
がら80℃に加熱した。次に、ｎ−ブチルアミン（0.2m
L、0.15g、0.0020モル）を添加し、その混合物を80℃に
保持した。
この反応過程に続いて試料を時々取り出し、HPLCによ
り、及び420μｍでのクルクミンの吸収の分光光度測定
によってもクルクミンを分析した。２時間後、反応塊中
のクルクミンの濃度は19.6％であり、これは理論値の4
9.1％の収率に相当した。他の多くの溶媒をこの手順に
よりスクリーニングした。これらの溶媒でのクルクミン
の収率を、他に注記しない限りは20℃で測定したそれら
それぞれの比誘電率、εと共に表Ｉに示す。
り、及び420μｍでのクルクミンの吸収の分光光度測定
によってもクルクミンを分析した。２時間後、反応塊中
のクルクミンの濃度は19.6％であり、これは理論値の4
9.1％の収率に相当した。他の多くの溶媒をこの手順に
よりスクリーニングした。これらの溶媒でのクルクミン
の収率を、他に注記しない限りは20℃で測定したそれら
それぞれの比誘電率、εと共に表Ｉに示す。
実施例15−21:様々なアミン バニリン（2.6g、0.017モル）、酸化ホウ素（0.60g、
0.0086モル）、2,4−ペンタンジオン（0.87g、0.0087モ
ル）及び4.0mLのN,N−ジメチルアセトアミドを反応管に
入れ、撹拌しながら80℃に加熱した。次に、ｎ−ブチル
アミン（0.15g、0.0020モル）を添加し、その撹拌混合
物を80℃に保持した。
0.0086モル）、2,4−ペンタンジオン（0.87g、0.0087モ
ル）及び4.0mLのN,N−ジメチルアセトアミドを反応管に
入れ、撹拌しながら80℃に加熱した。次に、ｎ−ブチル
アミン（0.15g、0.0020モル）を添加し、その撹拌混合
物を80℃に保持した。
この反応過程に続いて１時間間隔で試料を取り出し、
反応塊中のクルクミンの濃度を分光光度的に測定した。
４時間後、反応塊中のクルクミンの濃度は20.7％であ
り、これは理論値の52.4％の収率に相当した。
反応塊中のクルクミンの濃度を分光光度的に測定した。
４時間後、反応塊中のクルクミンの濃度は20.7％であ
り、これは理論値の52.4％の収率に相当した。
他の幾つかのアミン触媒を、全ての場合において同じ
モル量のアミンを用いて、この手順によりスクリーニン
グした。クルクミンの収率を、アミンのpKa値と共に表I
Iに示す。
モル量のアミンを用いて、この手順によりスクリーニン
グした。クルクミンの収率を、アミンのpKa値と共に表I
Iに示す。
実施例22−28:ホウ素錯化剤 バニリン（2.6g、0.017モル）、酸化ホウ素（1.20g、
0.0172モル）、2,4−ペンタンジオン（0.87g、0.0087モ
ル）及び4.0mLのN,N−ジメチルアセトアミドを反応管に
入れ、撹拌しながら80℃に加熱した。次に、ｎ−ブチル
アミン（0.15g、0.0020モル）を添加し、その撹拌混合
物を80℃に保持した。
0.0172モル）、2,4−ペンタンジオン（0.87g、0.0087モ
ル）及び4.0mLのN,N−ジメチルアセトアミドを反応管に
入れ、撹拌しながら80℃に加熱した。次に、ｎ−ブチル
アミン（0.15g、0.0020モル）を添加し、その撹拌混合
物を80℃に保持した。
この反応過程に続いて１時間間隔で試料を取り出し、
反応塊中のクルクミンの濃度を分光光度的に測定した。
３時間後、反応塊中のクルクミンの濃度は17.7％であ
り、これは理論値の48.3％の収率に相当した。他のホウ
素錯化剤及び他のそれぞれの量の酸化ホウ素をこの手順
によりスクリーニングした。クルクミンの収率を表III
に示す。
反応塊中のクルクミンの濃度を分光光度的に測定した。
３時間後、反応塊中のクルクミンの濃度は17.7％であ
り、これは理論値の48.3％の収率に相当した。他のホウ
素錯化剤及び他のそれぞれの量の酸化ホウ素をこの手順
によりスクリーニングした。クルクミンの収率を表III
に示す。
実施例29−31:水の効果 実施例23に説明される手順を、縮合反応の開始に先立
って反応塊に追加の水を添加する効果を試験するのに用
いた。クルクミンの収率対添加した水を表IVに示す。
って反応塊に追加の水を添加する効果を試験するのに用
いた。クルクミンの収率対添加した水を表IVに示す。
実施例32−38:脱水剤 実施例23に説明される手順を、縮合反応の開始に先立
って反応塊に脱水剤を添加する効果を試験するのに用い
た。脱水剤及び2,4−ペンタンジオンに対するそのモル
比を表Ｖに示す。
って反応塊に脱水剤を添加する効果を試験するのに用い
た。脱水剤及び2,4−ペンタンジオンに対するそのモル
比を表Ｖに示す。
実施例39−41:反応体の濃度 実施例23に説明される手順を用いたが、DMACの量を変
化させた。実施例23におけるものに対する得られた反応
体の濃度を、クルクミンの収率と対比させて表VIに示
す。
化させた。実施例23におけるものに対する得られた反応
体の濃度を、クルクミンの収率と対比させて表VIに示
す。
実施例42−43:異なる温度 実施例１に説明される手順を60℃及び100℃でも行っ
た。反応塊中に達成された最大クルクミン収率及びこれ
らの収率に達するまでの時間を温度に対比させて表VII
に示す。100℃で、反応塊中のクルクミンの含量は約40
分後に最大に到達し、その後、副反応がその生成物を消
費するために下降し始めたことに注意すべきである。次
の40分にわたって、最初に生成したクルクミンの約42％
が消失した。
た。反応塊中に達成された最大クルクミン収率及びこれ
らの収率に達するまでの時間を温度に対比させて表VII
に示す。100℃で、反応塊中のクルクミンの含量は約40
分後に最大に到達し、その後、副反応がその生成物を消
費するために下降し始めたことに注意すべきである。次
の40分にわたって、最初に生成したクルクミンの約42％
が消失した。
実施例44:ジデメトキシクルクミンの合成 1Lの反応器に171gの４−ヒドロキシベンズアルデヒ
ド、46.6gの酸化ホウ素、300gのN,N−ジメチルアセトア
ミド、70.2gの2,4−ペンタンジオン及び145.5gのホウ酸
トリエチルを入れた。この混合物を撹拌し、窒素の下で
80℃の温度に加熱した。次いで、この反応混合物に、合
計で21.3gのｎ−ブチルアミンを滴下により60分間にわ
たって加えた。この期間中、反応混合物の温度は80ない
し85℃の間で変化した。
ド、46.6gの酸化ホウ素、300gのN,N−ジメチルアセトア
ミド、70.2gの2,4−ペンタンジオン及び145.5gのホウ酸
トリエチルを入れた。この混合物を撹拌し、窒素の下で
80℃の温度に加熱した。次いで、この反応混合物に、合
計で21.3gのｎ−ブチルアミンを滴下により60分間にわ
たって加えた。この期間中、反応混合物の温度は80ない
し85℃の間で変化した。
HPLCによる分析のため、反応を通して試料を採取し
た。クロマトグラフは、４−ヒドロキシベンズアルデヒ
ドが消失し、時間と共にジデメトキシクルクミンが出現
して増加することを示した。
た。クロマトグラフは、４−ヒドロキシベンズアルデヒ
ドが消失し、時間と共にジデメトキシクルクミンが出現
して増加することを示した。
103分後に反応を停止させた。反応塊を4Lの熱５％酢
酸に撹拌しながら注いだ。約２時間後、この混合物をデ
カントした。残留する固体をより小さい粒子に砕き、2L
の水で２時間処理した。濾過の後、粗製生成物の合計は
265.5gであり、その純度はジデメトキシクルクミン76.4
％であった。
酸に撹拌しながら注いだ。約２時間後、この混合物をデ
カントした。残留する固体をより小さい粒子に砕き、2L
の水で２時間処理した。濾過の後、粗製生成物の合計は
265.5gであり、その純度はジデメトキシクルクミン76.4
％であった。
この粗製生成物を真空オーブンにおいて45−50℃で一
晩乾燥させた。生成物の55gを1Lの75％アセトニトリル/
25％水に還流温度で溶解し、熱いまま濾過して２℃の冷
蔵庫内で２日間にわたって再結晶化した。重量24.9gの
得られた結晶性生成物はジデメトキシクルクミン100％
の純度を有していた。
晩乾燥させた。生成物の55gを1Lの75％アセトニトリル/
25％水に還流温度で溶解し、熱いまま濾過して２℃の冷
蔵庫内で２日間にわたって再結晶化した。重量24.9gの
得られた結晶性生成物はジデメトキシクルクミン100％
の純度を有していた。
実施例45:エチルクルクミンの合成 1Lの反応器に233gの３−エトキシ−４−ヒドロキシベ
ンズアルデヒド（エチルバニリン）、46.6gの酸化ホウ
素、300gのN,N−ジメチルアセトアミド、70.2gの2,4−
ペンタンジオン及び145.5gのホウ酸トリエチルを入れ
た。この混合物を撹拌しながら窒素の下で70℃に加熱し
た。ｎ−ブチルアミン（21.3g）及びジメチルアセトア
ミド（20g）を滴下により100分間にわたって添加した。
添加の間、温度は85℃に上昇し、冷却を適用した後72−
74℃に下降した。生成物は濃厚なペーストであった。
ンズアルデヒド（エチルバニリン）、46.6gの酸化ホウ
素、300gのN,N−ジメチルアセトアミド、70.2gの2,4−
ペンタンジオン及び145.5gのホウ酸トリエチルを入れ
た。この混合物を撹拌しながら窒素の下で70℃に加熱し
た。ｎ−ブチルアミン（21.3g）及びジメチルアセトア
ミド（20g）を滴下により100分間にわたって添加した。
添加の間、温度は85℃に上昇し、冷却を適用した後72−
74℃に下降した。生成物は濃厚なペーストであった。
HPLC分析のため反応を通して試料を採取した。HPLC分
析は87.6％のエチルバニリンが反応したことを示した。
析は87.6％のエチルバニリンが反応したことを示した。
粗製反応混合物を4Lの熱（65℃）５％酢酸と混合し、
約２時間混合して６℃の冷蔵庫内に一晩置いた。冷反応
生成物を濾過して406gの固体を得、これを真空中で一晩
47℃で乾燥させて298.7gの粗製生成物を得た。この粗製
生成物は約72％のエチルクルクミンを含むことが見出さ
れた。
約２時間混合して６℃の冷蔵庫内に一晩置いた。冷反応
生成物を濾過して406gの固体を得、これを真空中で一晩
47℃で乾燥させて298.7gの粗製生成物を得た。この粗製
生成物は約72％のエチルクルクミンを含むことが見出さ
れた。
この粗製生成物の75gを650mLの75％アセトニトリル/2
5％水に還流温度で溶解し、濾過して冷蔵庫内で週末を
通して再結晶化した。得られた黄色のスラリーを濾過し
て乾燥させ、99％を上回る純度を有するエチルクルクミ
ン52.5gを得た。
5％水に還流温度で溶解し、濾過して冷蔵庫内で週末を
通して再結晶化した。得られた黄色のスラリーを濾過し
て乾燥させ、99％を上回る純度を有するエチルクルクミ
ン52.5gを得た。
実施例46:“天然クルクミン”の合成 1Lの反応器に、182.6gのバニリン、24.4gの４−ヒド
ロキシベンズアルデヒド、46.6gの酸化ホウ素、300gの
ジメチルアセトアミド、70.2gの2,4−ペンタンジオン及
び145.5gのホウ酸トリメチルを入れた。この混合物を撹
拌しながら窒素の下で70℃に加熱した。100分にわたっ
て21.3gのｎ−ブチルアミンを滴下により添加した。ア
ミンを添加する間、温度は80℃に上昇し、次いで72℃に
下降した。
ロキシベンズアルデヒド、46.6gの酸化ホウ素、300gの
ジメチルアセトアミド、70.2gの2,4−ペンタンジオン及
び145.5gのホウ酸トリメチルを入れた。この混合物を撹
拌しながら窒素の下で70℃に加熱した。100分にわたっ
て21.3gのｎ−ブチルアミンを滴下により添加した。ア
ミンを添加する間、温度は80℃に上昇し、次いで72℃に
下降した。
反応を140分で停止させた。この時点でクルクミノイ
ドの含量にさらなる変化は観察されなかった。HPLC分析
のため反応を通して試料を採取した。反応塊を60℃に保
持した4Lの５％酢酸水溶液に注いだ。２時間後、それを
デカントし、酸を2Lの水で置き換えて、一晩冷蔵した。
固体を濾別し、オーブンにおいて45℃で１時間乾燥させ
た（264g、分析結果はクルクミノイド72％であることが
確かめられた）。
ドの含量にさらなる変化は観察されなかった。HPLC分析
のため反応を通して試料を採取した。反応塊を60℃に保
持した4Lの５％酢酸水溶液に注いだ。２時間後、それを
デカントし、酸を2Lの水で置き換えて、一晩冷蔵した。
固体を濾別し、オーブンにおいて45℃で１時間乾燥させ
た（264g、分析結果はクルクミノイド72％であることが
確かめられた）。
この粗製生成物のアリコート91gを500mLの75％アセト
アニリド/25％水に還流温度で溶解し、熱いまま濾過し
て冷蔵庫内で一晩再結晶化し、濾過して乾燥させた。重
量30.0gの黒みがかったオレンジ色の粉末を得た。これ
は、68％のクルクミン、27％のデメトキシクルクミン及
び５％のジデメトキシクルクミンを含んでいた。HPLC分
析では、クルクミンの互変異体を除いて、他のピークは
観察されなかった。これらの結果から、反応混合物中の
ベンズアルデヒドの比率を制御することにより、“天
然”クルクミンに類似する広範囲の組成を得ることがで
きることが分かる。
アニリド/25％水に還流温度で溶解し、熱いまま濾過し
て冷蔵庫内で一晩再結晶化し、濾過して乾燥させた。重
量30.0gの黒みがかったオレンジ色の粉末を得た。これ
は、68％のクルクミン、27％のデメトキシクルクミン及
び５％のジデメトキシクルクミンを含んでいた。HPLC分
析では、クルクミンの互変異体を除いて、他のピークは
観察されなかった。これらの結果から、反応混合物中の
ベンズアルデヒドの比率を制御することにより、“天
然”クルクミンに類似する広範囲の組成を得ることがで
きることが分かる。
実施例47:クルクミンの合成 この実施例においては、実施例１と実質的に同じ手順
ではあるが、ホウ酸トリメチルの代わりに2,2−ジメト
キシプロパンを反応の水スカベンジャーとして用いるこ
とにより、クルクミンを製造した。
ではあるが、ホウ酸トリメチルの代わりに2,2−ジメト
キシプロパンを反応の水スカベンジャーとして用いるこ
とにより、クルクミンを製造した。
1Lの反応器に、213gのバニリン、46.6の酸化ホウ素、
300gのジメチルアセトアミド、70.2gの2,4−ペンタンジ
オン及び145.8gの2,2−ジメトキシプロパンを入れた。
この混合物を撹拌し、窒素の下で70℃の温度に加熱し
た。合計21.3gのｎ−ブチルアミンを滴下により100分間
にわたって添加した。この期間中、反応混合物の温度は
70ないし75℃の間を変化した。HPLCによる分析のため、
反応を通して反応混合物の試料を採取した。
300gのジメチルアセトアミド、70.2gの2,4−ペンタンジ
オン及び145.8gの2,2−ジメトキシプロパンを入れた。
この混合物を撹拌し、窒素の下で70℃の温度に加熱し
た。合計21.3gのｎ−ブチルアミンを滴下により100分間
にわたって添加した。この期間中、反応混合物の温度は
70ないし75℃の間を変化した。HPLCによる分析のため、
反応を通して反応混合物の試料を採取した。
反応を127分間進行させたところ、80分間にはクルク
ミンの幾らかの損失が観察された。この反応塊を4Lの熱
５％酢酸水溶液に注いで1.5時間冷却した後、デカント
して2Lの水と混合し、２日間冷蔵した。この期間の最後
に、濾過により重量487gの固体を分離した。これらの固
体の重量114gのアリコートを500mLの75％アセトニトリ
ル/25％水に還流温度で溶解し、冷蔵庫内で一晩冷却し
て再結晶化した。合計で41.6gの、クルクミンの純度が9
9％を上回る固体を得た。
ミンの幾らかの損失が観察された。この反応塊を4Lの熱
５％酢酸水溶液に注いで1.5時間冷却した後、デカント
して2Lの水と混合し、２日間冷蔵した。この期間の最後
に、濾過により重量487gの固体を分離した。これらの固
体の重量114gのアリコートを500mLの75％アセトニトリ
ル/25％水に還流温度で溶解し、冷蔵庫内で一晩冷却し
て再結晶化した。合計で41.6gの、クルクミンの純度が9
9％を上回る固体を得た。
フロントページの続き (56)参考文献 特開 平７−206669（ＪＰ，Ａ) 西独国特許出願公開2501220（ＤＥ, Ａ１) 英国特許914047（ＧＢ，Ｂ) Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｈ ｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ．Ｐｅｒ ｋｉｎ Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ, １，20，ｐ2379−2388 Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｈ ｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ．Ｐｅｒ ｋｉｎ Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎ (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07C 49/248 C07C 45/74 C07C 49/255 ＣＡＰＬＵＳ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (14)
- 【請求項１】クルクミン関連化合物を合成する方法であ
って、 A. 一般構造RCH2−Ｃ（OH）＝CH−CO−CH2R（ここで、
Ｒ基はＨ及びC1-12ヒドロカルビル基から独立に選択さ
れ、このC1-12ヒドロカルビル基はアルキル、アリー
ル、アラルキル、アルカリール基及びそれらの混合物か
ら選択される）を有する安定なエノール型ジケトン錯体
反応物を生成するため、化学的に不活性で極性の非プロ
トン性溶媒中で、適切な錯化剤を一般構造RCH2−CO−CH
2−CO−CH2Rの2,4−ジケトンと反応させ、ここで前記反
応溶媒が、粗製反応生成物からのクルクミン関連化合物
の単離及び分離を容易にするのに適しており、かつ工程
Ｂで使用する有機アミン触媒の有効塩基度を調節するの
に十分極性であるような有機アミドである工程； B. 工程Ａからの溶液を少なくとも40℃の温度に維持し
ながら、そこに有機一級アミン、二級アミン及びそれら
の混合物からなる群より選択され、かつ以下の性質： ａ）エノール型ジケトン錯体反応物の全てのアルキル基
を脱プロトン化する、 ｂ）芳香族アルデヒド中にフェノール性−OH基が存在す
るときにはこれを脱プロトン化しない、そして ｃ）反応で生成するクルクミン関連化合物の分解に実質
的に寄与しない、 を有する触媒を混合し、そして工程Ａからのエノール型
ジケトン錯体反応物と、溶液中の全てのエノール型ジケ
トン錯体反応物を完全に反応させるのに十分な量で存在
する芳香族アルデヒドとを反応させて、アルデヒドとエ
ノール型ジケトン錯体反応物との縮合をクルクミン関連
化合物、中間体化合物、水及び他の反応副生物の形成と
共に行い、この脱プロトン化を反応塊中の全てのエノー
ル型ジケトン錯体反応物が消費されるまで継続し、この
反応を反応中に生成する水と結合するのに十分な量で存
在する水スカベンジャーの存在下に実施する工程； C. 工程Ｂからの反応塊を希釈酸水溶液と混合し、存在
するあらゆる有機アミン触媒の中和、クルクミン関連化
合物の結晶形態での沈殿、及び未反応物質の可溶化を行
い；かつ D. 沈殿したクルクミン関連化合物を工程Ｃの酸性反応
塊から分離する工程を逐次的に包含する方法。 - 【請求項２】沈殿したクルクミン関連化合物を水性溶媒
で洗浄して、吸着した反応溶媒及び反応副生物をクルク
ミン関連化合物から除去する請求項１の方法。 - 【請求項３】洗浄したクルクミン関連化合物を再結晶溶
媒に再溶解し、そこから再結晶化して結晶化クルクミン
関連化合物のさらなる精製を行う、請求項２の方法。 - 【請求項４】再結晶溶媒がアセトニトリル水溶液である
請求項３の方法。 - 【請求項５】再結晶溶媒がエタノール水溶液である請求
項３の方法。 - 【請求項６】水スカベンジャーがC1-5アルキルホウ酸
塩、C1-5アルキルリン酸塩、2,2−ジメトキシプロパン
及びそれらの混合物から選択される請求項１の方法。 - 【請求項７】水スカベンジャーが、反応塊中のあらゆる
水を選択的に吸着するモレキュラーシーブである請求項
１の方法。 - 【請求項８】工程Ｃにおける酸が酢酸である請求項１〜
７のいずれかに記載の方法。 - 【請求項９】有機アミド溶媒がN,N−ジメチルアセトア
ミドである請求項１〜８のいずれかに記載の方法。 - 【請求項１０】エノール型ジケトン錯体反応物がジケト
ンとホウ酸酸化物との錯体である請求項１の方法。 - 【請求項１１】エノール型ジケトン錯体反応物がジケト
ンとC1-5アルキルホウ酸塩との錯体である請求項１の方
法。 - 【請求項１２】芳香族アルデヒドの2,4−ジケトンに対
するモル比が少なくとも1.8:1である請求項１の方法。 - 【請求項１３】有機アミン触媒がｎ−ブチルアミンであ
る請求項１の方法。 - 【請求項１４】芳香族アルデヒドがバニリンであり、2,
4−ジケトンがアセチルアセトンであり、クルクミン関
連化合物がクルクミンである請求項１の方法。
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