DE2438037C2 - 2-Benzamido-5-nitrothiazol-Derivate - Google Patents
2-Benzamido-5-nitrothiazol-DerivateInfo
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- C07D277/58—Nitro radicals
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Description
in der R eine Acetoxy- oder Propionyloxygruppe
bedeutet
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
man in an sich bekannter Weise 2-Amino-5-nitrothiazol mit einem Benzoylhalogenid der Formel
in der Hai ein Halogenatom darstellt und R die oben angegebene Bedeutung besitzt, in Gegenwart von
Triäthylamin umsetzt.
3. Pharmazeutische Zubereitungen mit parasiten-, pilz- und molluskentötenden Eigenschaften, dadurch
gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff mindestens eine Verbindung nach Anspruch 1 enthalten.
40
Die Erfindung betrifft neue 2-Benzamido-5-nitrothiazol-Derivate,
sowie deren Herstellung und zur Bekämpfung von Parasiten, Pilzen und Mollusken.
Die erfindungsgemäßen neuen 2-Benzamido-5-nitrothiazol-Derivate
besitzen die Formel I:
NO2
0)
in der R eine Acetoxy- oder Propionyloxygruppe bedeutet.
Erfindungsgemäß werden die neuen Verbindungen der Formel (I) hergestellt, indem man in an sich be-
kannter Weise 2-Amino-5-nitrothiazol der Formel II:
-N
mit einem Benzoylhalogenid der Formel III:
R
R
IO
(ΠΙ)
is in der Hai ein Halogenatom und bevorzugt ein
Chloratom darstellt und R die oben angegebene Bedeutung besitzt in Gegenwart Triäthylamin umsetzt
Die Umsetzung des 2-Amino-5-nitrothiazols der
Formel (II) mit dem Benzoylhalogenid der Formel (IH) wird zweckmäßig so durchgeführt, daß das Triäthylamin
der Lösung der Verbindungen (II) und (III) in trockenem
Tetrahydrofuran unter Rühren langsam zugetropft wird, die Reaktionsmischung einige Zeit weitergerührt und
darauf in destilliertes Wasser gegossen wird, und das Rühren bis zu vollständiger Kristallisierung der
gewünschten Verbindung fortgesetzt wird.
Die neuen Verbindungen der Formel (I) sind wirksame Mittel zur Bekämpfung von Parasiten (unter
anderen Trichomonas baginalis, Entamoeba dysente-
jo riae, Syphacia obvelata, Hymenolepis nana), von Pilzen
und Mollusken. Insbesondere sind sie als Breitband-Anthelmintica geiegnet
Die Erfindung bezieht sich infolgedessen außerdem auf pharmazeutische Zubereitungen mit parasiten-, pilz-
und molluskentötenden Eigenschaften, welche als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der Formel (I) in
einem pharmazeutischen Träger enthalten.
Die Herstellung der Verbindungen erfolgt nach folgendem Verfahren:
In eine Lösung von 1 Mol eines Benzoylhalogenids der Formel (III) und 1 Mol reinem 2-Amino-5-nitrohiazol
in 200 ml Tetrahydrofuran wird unter Rühren 1 Mol Triäthylamin langsam (in etwa 10 Minuten) zugegeben.
Die Reaktion ist leicht exotherm. Nach weiteren 45 Minuten Rühren wird das Reaktionsgemisch unter
Rühren in 2 Liter destilliertes Wasser gegossen.
Die Reaktionsmischung wird bis zur vollständigen Ausfällung der gewünschten Verbindung weitergerührt
Der abgetrennte Niederschlag wird getrocknet, mit Wasser gewaschen, erneut getrocknet und aus Äthanol
umkristallisiert.
Die Ausbeute liegt zwischen ungefähr 55 und 70%. Es wurden die beiden Verbindungen hergestellt.
Beispiel | !Code | R | Fp | Formel | O5S | Molekular | Analyse | 46,94 | 2,95 | 13,69 | 10,44 |
nummer | (°C) | gewicht | 47,03 | 3,03 | 13,57 | 10,60 | |||||
1 | PH 5776 | -OCOCH3 | 202 | C12H9N3 | 3O5S | 307 | ber | 48,59 | 3,42 | 13,08 | 9,96 |
gef | 48,63 | 3,30 | 12,90 | 10,02 | |||||||
2 | PH 6049 | -OCOC2H5 | 157 | C13H11N | 321 | ber | |||||
gef | |||||||||||
Für die Untersuchungen der biologischen Wirksamkeit der Verbindungen der Formel (I) wurden folgende Me thoden
angewendet:
1) — Bestimmung der amöbiziden Wirksamkeit nach
R. Cavier, Ann. pharm. franc, 1960, 18, Seite
583-589; sowie R. Cavier und J. Cenac, BuIL Soc Path, exot 1972,65, S. 399 - 404.
2) — Bestimmung der Aktivität gegen Trichomonas nach R. Cavier und P. Buot, Ann. pharm. franc,
1964,22, S. 211-216; sowie R. Cavier und J. Cenac,
Semaine des Höpitaux, 1972,48, S. 391 - 394.
3) — Anthelmintische Wirksamkeit: gegen Nematoden,
nach R. Cavier, BuIL Soc. Path, exot 1962,55, S.
412—417 (insbesonders gegenüber Syphacia obvelata;
gegen Zestoden (wie Hymenolepis nana) nach R.
Cavier, Ann. pharm, franc. 1956,14, S. 545—552, und
R. Cavier und M. J. Notteghem, Ann. pharm. franc, 1968,28, S. 603-606.
4) — Methode zur Feststellung der fungislatischen
Dosen:
Nährboden
Pepton
Glucose, wasserfrei
Aqua destillata
10 Gramm 10 Gramm ad. 1000 Milliliter.
20
Als Kulturmedium wird eine flüssige Sabouraud-Mischung folgender Zusammensetzung verwendet:
25
Gegebenenfalls wird der pH-Wert des Mediums auf 6,4 eingestellt und alsdann sterilisiert.
Zubereitung der Verdünnungsreihen
Die zu untersuchenden Verbindungen werden in Dimethylformamid, welches gegebenenfalls Polyäthylenglykol
enthält, gelöst Mit Hilfe dieser Stammlösung werden in dem flüssigen Sabouraud-Medium Verdünnungen
bis zu Gehalten von 300, 100, 30, 10, 3 und
Parasitizide Wirksamkeit
1 mg/ml hergestellt, wobei für die erste Verdünnung zu
beachten ist, daß das Sabouraud-Medium nicht mehr als 10% Stammlösung enthalten darf. Die erhaltenen
Dilutionen werden zu je 9 ml in Reagensgläschen verteilt
Daneben werden analog den höchsten Lösungsmittelkonzentrationen entsprechende Bezugsgläschen vorbereitet
Inokulation
Bei Dermatophyten:
Von verschiedenen auf Sabouraud-Agar-Agar kultivierten
Sorten von Hautpilzen werden nach 1 bis 2 Monaten in dem wie oben beschriebenen flüssigen Sabouraud-Medium
Suspensionen mit einem Lichttransmissionsgrad von ungefähr 40% zubereitet, die durch Schütteln
mit Glasperlen homogenisiert werden.
Von diesen Suspensionen wird jeweils ein Tropfen in die Reagensgläschen mit verschiedenen Konzentrationen
an zu untersuchender Verbindung gegeben.
Bei Pilzen:
Bei Pilzen:
Es wird wie für die Hautpilze beschrieben verfahren, jedoch mit 2 bis 3 Wochen alten Kulturen auf
Sabouraud-Agar-Agar.
Inkubation:
bei 25° C ± 2° C in der Dunkelheit
bei 25° C ± 2° C in der Dunkelheit
Auswertung der Resultate
Das Ablesen der Resultate geschieht
— für die Pilze nach 5tägiger Inkubation
- für die Dermatophyten nach lOtägiger Inkubation.
Die folgende Tabelle II gibt die für verschiedene Verbindungen der Formel (I) festgestellte Wirksamkeit
gegenüber einer Reihe von Parasiten wieder.
Verbindung
Kodenummer
Kodenummer
Trichomonas
Inhibitionsdosis
Inhibitionsdosis
Letaldosis
Entamoeba dysenteriae Syphacia obvelata
(D (2) (3) (4)
(D (2) (3) (4)
Hymenolepis nana
(D (2) (3)
(D (2) (3)
PH 5776 0,5 bis 1,25 6 PH 6049 50 bis 100 >
(1) Zahl der Versuchsobjekte.
(2) Zahl der getöteten Tiere.
(3) Zahl der parasitenfreien Tiere.
(4) Wirksamkeit (in %).
Es wurden desweitern Versuche zur Bestimmung der anthemintischen Aktivität verschiedener Verbindungen
der Formel (I) durchgeführt. Zu diesem Zweck wurde gemäß der Methode nach R. Cavier verfahren, wobei
mit Hymenolepis nana parasitierten Mäusen eine der zu untersuchenden Substanzen in einer einzigen Dosis
10
10
10
60
20
20
10
10
10
10
10
10
verabreicht wurde. Vier Stunden später wurden die behandelten Tiere mit Hilfe von Natriumsulfat als
Abführmittel purgiert
Die bei diesen Versuchen gefundenen Resultate sind in der folgenden Tabelle III aufgeführt.
Verbindung
Kodenummer
Kodenummer
Dosis (mg/kg)
Zahl der
behandelten
Tiere Parasitenfreie Tiere
Zahl %
Zahl %
Mortalität
PH 5776
200 100
10 10 10
10
10
100
100
100
0
0
0
Verbindung
Kodenummer
Kodenummer
Dosis
(mg/kg)
(mg/kg)
Zahl der
behandelter.
Tiere Parasitenfreie Tiere
Zahl %
Zahl %
Mortalität
PH 5776
PH 6049
Vergleichstiere
(unbehandelf?
(unbehandelf?
50
25
25
200
ICO
50
25
30 20
20 20 20 20
40
30
20
20
18
14
100
100
100
100
90
70
40
90
70
40
0 0
0 0 0 0
Die Resultate der durchgeführten Versuche bestätigen die ausgezeichnete Wirksamkeit der Verbindungen
der Formel (I) bei der Behandlung verschiedener Parasitosen, wie Trichomoniasis, AmöLisasis, Oxyuriasis
und Taenisasis, sowie einer Reihe von Mykosen.
Für die Behandlung von parasitischen Krankheiten können die Substanzen der Formel (I) in Verbindung mit
pharmazeutischen Trägerstoffen in der Form von Tabletten, Kapseln, Sirup oder Vaginalzäpfchen verabreicht
werden.
Für die Behandlung von Mykosen können eine Substanz der Formel (I) neben einem pharmazeutischen
Träger enthaltende Tabletten, Kapseln, Salben und Suppositorien verwendet werden.
Als Anthelmintikum können Erwachsene in der Regel pro Tag zwei bis vier Tabletten mit einem Gehalt an
einer Verbindung der Formel (I) von ungefähr 500 mg einnehmen.
Die Verbindungen der Formel (I) besitzen desweitern eine ausgezeichnete Aktivität zur Bekämpfung von
Mollusken, insbesonders gegenüber den für Schistosomiasen verantwortlichen Mollusken.
So konnte festgestellt werden, daß der Mollusk Biomphalaria glabrata mit Hilfe beider Verbindungen in
Dosen von 1 ppm (1 Teil in 1 Million Teilen), erfolgreich bekämpft werden kann.
Für die Feststellung der molluskentötenden Wirksamkeit wurde folgender Versuch mit einer Totalversuchsdauer
von 48 Stunden durchgeführt: Von Mollusken im Alter von zwei bis vier Wochen werden in
getrennten Behältern Lose von je fünf etwa gleichgroßen Tieren während 24 Stunden bei 26° C mit einer
Lösung der «:u untersuchenden Verbindung bedeckt, mit
Wasser abgespült und nach weiteren 24 Stunden untersucht.
Die Versuchslösungen enthalten jeweils 10, 1 oder 0,1 ppm der zu untersuchenden Substanz in Wasser mit
einem Härtegrad von 10°.
Die Empfindlichkeit der Versuchstiere wird mit Hilfe von bekannten molluskentötenden Mitteln wie »NiclosamideR«
normalisiert.
Versuche mit Mäusen zur Feststellung der Toxizität haben ergeben, daß die Verbindungen der Formel (I)
eine sehr begrenzte akute Toxizität besitzen, sowohl bei oraler wie bei intraperitonealer Verabreichung.
Für die Verbindung PH 5776 liegt die akute Toxizität bei Mäusen bei oraler Eingabe über 4000 mg/kg, und bei
intraperitonealer Verabreichung über 95 mg/kg.
Versuchsbericht
Die anthelmintische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindung PH 5776: 2-(2'-Acetoxy)-benzami-
20
25 do-5-nitro-thiazol der Formel:
-N
Il
NO
Il
NO
gegenüber einer bestimmten Bandwurmart, nämlich Hymenolepis nana, wurde untersucht und mit derjenigen
von PH 6557: 2-Benzamido-5-nitro-thiazol der Formel:
30 NO
35 (FR-PS 13 06 603) sowie von PH 6499: 2-(2'-Acetoxy)-benzamido-thiazol
der Formel:
-N
O · COCH3
(US-PS 24 01 522) verglichen. Dabei wurde nach dem in den folgenden Publikationen angegebenen Verfahren
gearbeitet:
— R. Cavier, Ann. pharm. f ranc.,
1956,14, S. 545-552;
— R. Cavier und M. J. Notteghem, 1968,28, S. 603-606.
Gruppen von 10 Mäusen wurde jeweils eine einzige Dosis von 100 mg/kg der zu untersuchenden Verbindung
verabreicht. Man erhielt die in der folgende Tabelle angegebenen Ergebnisse:
Verbindung
Mäuse | bei denen der | Morta |
Parasit | verschwunden war | lität |
Anzahl | % | |
10 | 100 | 0 |
3 | 30 | 0 |
0 | 0 | 0 |
PH 5776
PH 6557
PH 6499
PH 6557
PH 6499
Aus dieser Tabelle geht hervor, daß die erfindungsgemäße Verbindung pH 5776 eine ausgezeichnete
antheimintische Wirksamkeit besitzt, während die Verbindung pH 6557 nur eine geringe Aktivität besitzt
und die Verbindung pH 6499 vollständig inaktiv ist. Offensichtlich ist sowohl die Nitrogruppe in 5-Stellung
des Thiazolringes als auch die Alkoxygruppe in 2-Stellung am Benzolring von entscheidender Bedeutung
für die Wirksamkeit.
Ferner wurde die antheimintische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindung PH 5776 2-(2'-Acetoxy)-benzamido-5-nitro-thiazol
verglichen mit derjenigen von Niclosamid (5-Chlor-N-(2'-chlor-4'-nitrophenyl)salicylamid,
das sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin das Mittel der Wahl zur
Bekämpfung von Cestodiasis ist.
In der Humanmedizin ist Niclosamid unter dem Handelsnamen »Tredemine«, Yomesane«, Niciosan«
usw. im Handel und soll nach Angaben des Herstellers wirksam sein zur Bekämpfung von Cestodiasis, die
hervorgerufen wird durch Taenia saginata, Taenia solium, Diphylobotrium latum und Hymenolepis nana.
Einige Forscher haben auch über eine gewisse Wirksamkeit dieses Mittels gegen Nematodeninfektionen
berichtet. Eine Wirksamkeit des Mittels gegenüber Trematodeninfektionen wurde jedoch niemals behauptet
oder darüber berichtet.
In der Veterimärmedizin ist Niclosamid unter dem
Namen »Yomesane« sowohl für Kleintiere als auch für große Tiere auf dem Markt. Es wird ebenfalls
angewandt zur Behandlung von Cestodiasis, die hervorgerufen wird von Moniezia spp, Thyzaniezia
spp., Stilesia globipunctata und Acithellina spp. oder vielleicht Echonococcus granulous bei Hunden und
Katzen. Es wird durch über eine Wirksamkeit gegenüber Trematoden berichtet und es ist auch eine
Wirksamkeit gegenüber Magen- und konischen Egeln angegeben. Eine Wirksamkeit gegenüber den wichtigsten
Parasiten, nämlich den Nematoden ist weder vom Hersteller beansprucht noch in der Literatur angegeben
worden, Sharp et al (M. L. Sharp, J. P. Sepesi & J. A. Collins A comparative critical assay on canine
anthelmintics. Veterinary Medecine, Small Animal Clinician, 1973, 68, S. 131 -132) weisen in dem Versuch
ausdrücklich darauf hin, daß Yomesan bei Hunden keine nematocide Wirksamkeit besitzt.
Im Gegensatz dazu stellt die erfindungsgemäße Verbindung PH 5776, d. h. 2-(Acetyloxy)-N-(5-nitro-2-thiazolyl)benzamid
ein Breitband-Anthelmintikum dar, das sowohl gegen Cestoden als auch gegen Nematoden,
die fast immer bei Infektionen von Menschen und Tieren gemeinsam auftreten, wirksam ist. Eine soiche
Breitband-Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindung ist einzigartig und Niclosamid besitzt nur ein
enges Wirkungsspektrum mit einer spezifischen Wirksamkeit gegenüber Cestoden und in einigen Fällen
gegenüber Trematoden; Es ist jedoch gegen die wichtigste durch Trematoden verursachte Erkrankung
Schistosomiasis nicht wirksam.
Die erfindungsgemäße Verbindung PH 5776 besitzt nicht nur die gleiche Wirksamkeit gegenüber einer
Cestodiasis sowohl bei Schafen als auch bei Hunden wie Niclosamid, sondern auch eine gute Wirksamkeit
gegenüber Nematoden hauptsächlich Hakenwürmern und Peitschenwürmern. Wenn die Wirksamkeit der
beiden Mittel bei Hunden verglichen wird, sieht man, daß die Wirksamkeit sowohl gegenüber Taenia
pisiformis als auch gegenüber Dipylidium caninum wesentlich größer ist als diejenige der bekannten
Verbindung (siehe Tabelle 1 und 2).
Vergleich der cestociden Wirksamkeit von Niclosamid und PH 5776 bei Hunden
Taenia pisiformis Dipylidium caninum
Niciosamid
(157,1 mg/kg)
(157,1 mg/kg)
PH 5776
(100,0 mg/kg)
(100,0 mg/kg)
55% Verringerung 100% Verringerung i8% Verringerung
100% Verringerung
100% Verringerung
Vergleich des anthelmintischen Spektrums von Niclosamid und PH 5776
Parasiten
Niclosamid PH 5776
Cestoden
Hymenolepis nana bei Mäusen
Taenia pisiformis bei Hunden
Hydatigera taeniaeformis bei Katzen
Dipylidium caninum bei Hunden
Moniezia expansa bei Schafen
Thysaniezia ovilla bei Schafen
Stilesia globipunctata bei Schafen
Avitellina cenlripunctata bei Schafen
Taenia pisiformis bei Hunden
Hydatigera taeniaeformis bei Katzen
Dipylidium caninum bei Hunden
Moniezia expansa bei Schafen
Thysaniezia ovilla bei Schafen
Stilesia globipunctata bei Schafen
Avitellina cenlripunctata bei Schafen
Nematoden
Syphacia obvelata bei Mäusen
Ancvlostoma caninum bei Hunden
Ancvlostoma caninum bei Hunden
9 10
hortsetzuiii»
Parasiten Niclusamiil I'll 577h
Nematoden
Uncinaria stenocephala bei Hunden - +
Trichuris vulpis bei Hunden - +
Toxocara canis bei Hunden -
Aus diesen Tabelle geht hervor, daß die erfindungsge- dung auch gegen Nematoden-Infektionen wirksam ist,
mäße Verbindung im Gegensatz zu dem bekannten die sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedi-
Niclosamid ein Breitband-Anthelmintikum darstellt und zin 90% der Wurminfektionen ausmachen,
insbesondere im Gegensatz zu der bekannten Verbin- r>
Claims (1)
1. 2-BenzamJdo-5-nitrothiazol-Derivate der allgemeinen
Formel I
. N
NQ.4 LNH-
(D
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