DE2438037C2 - 2-Benzamido-5-nitrothiazol-Derivate - Google Patents

2-Benzamido-5-nitrothiazol-Derivate

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DE2438037C2
DE2438037C2 DE2438037A DE2438037A DE2438037C2 DE 2438037 C2 DE2438037 C2 DE 2438037C2 DE 2438037 A DE2438037 A DE 2438037A DE 2438037 A DE2438037 A DE 2438037A DE 2438037 C2 DE2438037 C2 DE 2438037C2
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    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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Description

in der R eine Acetoxy- oder Propionyloxygruppe bedeutet
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise 2-Amino-5-nitrothiazol mit einem Benzoylhalogenid der Formel
in der Hai ein Halogenatom darstellt und R die oben angegebene Bedeutung besitzt, in Gegenwart von Triäthylamin umsetzt.
3. Pharmazeutische Zubereitungen mit parasiten-, pilz- und molluskentötenden Eigenschaften, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff mindestens eine Verbindung nach Anspruch 1 enthalten.
40
Die Erfindung betrifft neue 2-Benzamido-5-nitrothiazol-Derivate, sowie deren Herstellung und zur Bekämpfung von Parasiten, Pilzen und Mollusken.
Die erfindungsgemäßen neuen 2-Benzamido-5-nitrothiazol-Derivate besitzen die Formel I:
NO2
0)
in der R eine Acetoxy- oder Propionyloxygruppe bedeutet.
Erfindungsgemäß werden die neuen Verbindungen der Formel (I) hergestellt, indem man in an sich be-
kannter Weise 2-Amino-5-nitrothiazol der Formel II:
-N
mit einem Benzoylhalogenid der Formel III:
R
IO
(ΠΙ)
is in der Hai ein Halogenatom und bevorzugt ein Chloratom darstellt und R die oben angegebene Bedeutung besitzt in Gegenwart Triäthylamin umsetzt Die Umsetzung des 2-Amino-5-nitrothiazols der
Formel (II) mit dem Benzoylhalogenid der Formel (IH) wird zweckmäßig so durchgeführt, daß das Triäthylamin der Lösung der Verbindungen (II) und (III) in trockenem Tetrahydrofuran unter Rühren langsam zugetropft wird, die Reaktionsmischung einige Zeit weitergerührt und darauf in destilliertes Wasser gegossen wird, und das Rühren bis zu vollständiger Kristallisierung der gewünschten Verbindung fortgesetzt wird.
Die neuen Verbindungen der Formel (I) sind wirksame Mittel zur Bekämpfung von Parasiten (unter anderen Trichomonas baginalis, Entamoeba dysente-
jo riae, Syphacia obvelata, Hymenolepis nana), von Pilzen und Mollusken. Insbesondere sind sie als Breitband-Anthelmintica geiegnet
Die Erfindung bezieht sich infolgedessen außerdem auf pharmazeutische Zubereitungen mit parasiten-, pilz- und molluskentötenden Eigenschaften, welche als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der Formel (I) in einem pharmazeutischen Träger enthalten.
Beispiele
Die Herstellung der Verbindungen erfolgt nach folgendem Verfahren:
In eine Lösung von 1 Mol eines Benzoylhalogenids der Formel (III) und 1 Mol reinem 2-Amino-5-nitrohiazol in 200 ml Tetrahydrofuran wird unter Rühren 1 Mol Triäthylamin langsam (in etwa 10 Minuten) zugegeben. Die Reaktion ist leicht exotherm. Nach weiteren 45 Minuten Rühren wird das Reaktionsgemisch unter Rühren in 2 Liter destilliertes Wasser gegossen.
Die Reaktionsmischung wird bis zur vollständigen Ausfällung der gewünschten Verbindung weitergerührt Der abgetrennte Niederschlag wird getrocknet, mit Wasser gewaschen, erneut getrocknet und aus Äthanol umkristallisiert.
Die Ausbeute liegt zwischen ungefähr 55 und 70%. Es wurden die beiden Verbindungen hergestellt.
Beispiel !Code R Fp Formel O5S Molekular Analyse 46,94 2,95 13,69 10,44
nummer (°C) gewicht 47,03 3,03 13,57 10,60
1 PH 5776 -OCOCH3 202 C12H9N3 3O5S 307 ber 48,59 3,42 13,08 9,96
gef 48,63 3,30 12,90 10,02
2 PH 6049 -OCOC2H5 157 C13H11N 321 ber
gef
Für die Untersuchungen der biologischen Wirksamkeit der Verbindungen der Formel (I) wurden folgende Me thoden angewendet:
1) — Bestimmung der amöbiziden Wirksamkeit nach R. Cavier, Ann. pharm. franc, 1960, 18, Seite 583-589; sowie R. Cavier und J. Cenac, BuIL Soc Path, exot 1972,65, S. 399 - 404.
2) — Bestimmung der Aktivität gegen Trichomonas nach R. Cavier und P. Buot, Ann. pharm. franc, 1964,22, S. 211-216; sowie R. Cavier und J. Cenac, Semaine des Höpitaux, 1972,48, S. 391 - 394.
3) — Anthelmintische Wirksamkeit: gegen Nematoden, nach R. Cavier, BuIL Soc. Path, exot 1962,55, S. 412—417 (insbesonders gegenüber Syphacia obvelata;
gegen Zestoden (wie Hymenolepis nana) nach R. Cavier, Ann. pharm, franc. 1956,14, S. 545—552, und R. Cavier und M. J. Notteghem, Ann. pharm. franc, 1968,28, S. 603-606.
4) — Methode zur Feststellung der fungislatischen Dosen:
Nährboden
Pepton
Glucose, wasserfrei
Aqua destillata
10 Gramm 10 Gramm ad. 1000 Milliliter.
20
Als Kulturmedium wird eine flüssige Sabouraud-Mischung folgender Zusammensetzung verwendet:
25
Gegebenenfalls wird der pH-Wert des Mediums auf 6,4 eingestellt und alsdann sterilisiert.
Zubereitung der Verdünnungsreihen
Die zu untersuchenden Verbindungen werden in Dimethylformamid, welches gegebenenfalls Polyäthylenglykol enthält, gelöst Mit Hilfe dieser Stammlösung werden in dem flüssigen Sabouraud-Medium Verdünnungen bis zu Gehalten von 300, 100, 30, 10, 3 und
Tabelle II
Parasitizide Wirksamkeit
1 mg/ml hergestellt, wobei für die erste Verdünnung zu beachten ist, daß das Sabouraud-Medium nicht mehr als 10% Stammlösung enthalten darf. Die erhaltenen Dilutionen werden zu je 9 ml in Reagensgläschen verteilt
Daneben werden analog den höchsten Lösungsmittelkonzentrationen entsprechende Bezugsgläschen vorbereitet
Inokulation
Bei Dermatophyten:
Von verschiedenen auf Sabouraud-Agar-Agar kultivierten Sorten von Hautpilzen werden nach 1 bis 2 Monaten in dem wie oben beschriebenen flüssigen Sabouraud-Medium Suspensionen mit einem Lichttransmissionsgrad von ungefähr 40% zubereitet, die durch Schütteln mit Glasperlen homogenisiert werden.
Von diesen Suspensionen wird jeweils ein Tropfen in die Reagensgläschen mit verschiedenen Konzentrationen an zu untersuchender Verbindung gegeben.
Bei Pilzen:
Es wird wie für die Hautpilze beschrieben verfahren, jedoch mit 2 bis 3 Wochen alten Kulturen auf Sabouraud-Agar-Agar.
Inkubation:
bei 25° C ± 2° C in der Dunkelheit
Auswertung der Resultate
Das Ablesen der Resultate geschieht
— für die Pilze nach 5tägiger Inkubation
- für die Dermatophyten nach lOtägiger Inkubation.
Die folgende Tabelle II gibt die für verschiedene Verbindungen der Formel (I) festgestellte Wirksamkeit gegenüber einer Reihe von Parasiten wieder.
Verbindung
Kodenummer
Trichomonas
Inhibitionsdosis
Letaldosis
Entamoeba dysenteriae Syphacia obvelata
(D (2) (3) (4)
Hymenolepis nana
(D (2) (3)
PH 5776 0,5 bis 1,25 6 PH 6049 50 bis 100 >
(1) Zahl der Versuchsobjekte.
(2) Zahl der getöteten Tiere.
(3) Zahl der parasitenfreien Tiere.
(4) Wirksamkeit (in %).
Es wurden desweitern Versuche zur Bestimmung der anthemintischen Aktivität verschiedener Verbindungen der Formel (I) durchgeführt. Zu diesem Zweck wurde gemäß der Methode nach R. Cavier verfahren, wobei mit Hymenolepis nana parasitierten Mäusen eine der zu untersuchenden Substanzen in einer einzigen Dosis
Tabelle III
10
10
60
20
10
10
10
10
verabreicht wurde. Vier Stunden später wurden die behandelten Tiere mit Hilfe von Natriumsulfat als Abführmittel purgiert
Die bei diesen Versuchen gefundenen Resultate sind in der folgenden Tabelle III aufgeführt.
Verbindung
Kodenummer
Dosis (mg/kg)
Zahl der
behandelten
Tiere Parasitenfreie Tiere
Zahl %
Mortalität
PH 5776
200 100
10 10 10
10
100
100
0
0
Fortsetzung
Verbindung
Kodenummer
Dosis
(mg/kg)
Zahl der
behandelter.
Tiere Parasitenfreie Tiere
Zahl %
Mortalität
PH 5776
PH 6049
Vergleichstiere
(unbehandelf?
50
25
200
ICO
50
25
30 20
20 20 20 20
40 30 20
20
18
14
100
100
100
90
70
40
0 0
0 0 0 0
Die Resultate der durchgeführten Versuche bestätigen die ausgezeichnete Wirksamkeit der Verbindungen der Formel (I) bei der Behandlung verschiedener Parasitosen, wie Trichomoniasis, AmöLisasis, Oxyuriasis und Taenisasis, sowie einer Reihe von Mykosen.
Für die Behandlung von parasitischen Krankheiten können die Substanzen der Formel (I) in Verbindung mit pharmazeutischen Trägerstoffen in der Form von Tabletten, Kapseln, Sirup oder Vaginalzäpfchen verabreicht werden.
Für die Behandlung von Mykosen können eine Substanz der Formel (I) neben einem pharmazeutischen Träger enthaltende Tabletten, Kapseln, Salben und Suppositorien verwendet werden.
Als Anthelmintikum können Erwachsene in der Regel pro Tag zwei bis vier Tabletten mit einem Gehalt an einer Verbindung der Formel (I) von ungefähr 500 mg einnehmen.
Die Verbindungen der Formel (I) besitzen desweitern eine ausgezeichnete Aktivität zur Bekämpfung von Mollusken, insbesonders gegenüber den für Schistosomiasen verantwortlichen Mollusken.
So konnte festgestellt werden, daß der Mollusk Biomphalaria glabrata mit Hilfe beider Verbindungen in Dosen von 1 ppm (1 Teil in 1 Million Teilen), erfolgreich bekämpft werden kann.
Für die Feststellung der molluskentötenden Wirksamkeit wurde folgender Versuch mit einer Totalversuchsdauer von 48 Stunden durchgeführt: Von Mollusken im Alter von zwei bis vier Wochen werden in getrennten Behältern Lose von je fünf etwa gleichgroßen Tieren während 24 Stunden bei 26° C mit einer Lösung der «:u untersuchenden Verbindung bedeckt, mit Wasser abgespült und nach weiteren 24 Stunden untersucht.
Die Versuchslösungen enthalten jeweils 10, 1 oder 0,1 ppm der zu untersuchenden Substanz in Wasser mit einem Härtegrad von 10°.
Die Empfindlichkeit der Versuchstiere wird mit Hilfe von bekannten molluskentötenden Mitteln wie »NiclosamideR« normalisiert.
Versuche mit Mäusen zur Feststellung der Toxizität haben ergeben, daß die Verbindungen der Formel (I) eine sehr begrenzte akute Toxizität besitzen, sowohl bei oraler wie bei intraperitonealer Verabreichung.
Für die Verbindung PH 5776 liegt die akute Toxizität bei Mäusen bei oraler Eingabe über 4000 mg/kg, und bei intraperitonealer Verabreichung über 95 mg/kg.
Versuchsbericht
Die anthelmintische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindung PH 5776: 2-(2'-Acetoxy)-benzami-
20
25 do-5-nitro-thiazol der Formel:
-N
Il
NO
gegenüber einer bestimmten Bandwurmart, nämlich Hymenolepis nana, wurde untersucht und mit derjenigen von PH 6557: 2-Benzamido-5-nitro-thiazol der Formel:
30 NO
35 (FR-PS 13 06 603) sowie von PH 6499: 2-(2'-Acetoxy)-benzamido-thiazol der Formel:
-N
O · COCH3
(US-PS 24 01 522) verglichen. Dabei wurde nach dem in den folgenden Publikationen angegebenen Verfahren gearbeitet:
— R. Cavier, Ann. pharm. f ranc., 1956,14, S. 545-552;
— R. Cavier und M. J. Notteghem, 1968,28, S. 603-606.
Gruppen von 10 Mäusen wurde jeweils eine einzige Dosis von 100 mg/kg der zu untersuchenden Verbindung verabreicht. Man erhielt die in der folgende Tabelle angegebenen Ergebnisse:
Tabelle
Verbindung
Mäuse bei denen der Morta
Parasit verschwunden war lität
Anzahl %
10 100 0
3 30 0
0 0 0
PH 5776
PH 6557
PH 6499
Aus dieser Tabelle geht hervor, daß die erfindungsgemäße Verbindung pH 5776 eine ausgezeichnete
antheimintische Wirksamkeit besitzt, während die Verbindung pH 6557 nur eine geringe Aktivität besitzt und die Verbindung pH 6499 vollständig inaktiv ist. Offensichtlich ist sowohl die Nitrogruppe in 5-Stellung des Thiazolringes als auch die Alkoxygruppe in 2-Stellung am Benzolring von entscheidender Bedeutung für die Wirksamkeit.
Ferner wurde die antheimintische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindung PH 5776 2-(2'-Acetoxy)-benzamido-5-nitro-thiazol verglichen mit derjenigen von Niclosamid (5-Chlor-N-(2'-chlor-4'-nitrophenyl)salicylamid, das sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin das Mittel der Wahl zur Bekämpfung von Cestodiasis ist.
In der Humanmedizin ist Niclosamid unter dem Handelsnamen »Tredemine«, Yomesane«, Niciosan« usw. im Handel und soll nach Angaben des Herstellers wirksam sein zur Bekämpfung von Cestodiasis, die hervorgerufen wird durch Taenia saginata, Taenia solium, Diphylobotrium latum und Hymenolepis nana. Einige Forscher haben auch über eine gewisse Wirksamkeit dieses Mittels gegen Nematodeninfektionen berichtet. Eine Wirksamkeit des Mittels gegenüber Trematodeninfektionen wurde jedoch niemals behauptet oder darüber berichtet.
In der Veterimärmedizin ist Niclosamid unter dem Namen »Yomesane« sowohl für Kleintiere als auch für große Tiere auf dem Markt. Es wird ebenfalls angewandt zur Behandlung von Cestodiasis, die hervorgerufen wird von Moniezia spp, Thyzaniezia spp., Stilesia globipunctata und Acithellina spp. oder vielleicht Echonococcus granulous bei Hunden und Katzen. Es wird durch über eine Wirksamkeit gegenüber Trematoden berichtet und es ist auch eine
Wirksamkeit gegenüber Magen- und konischen Egeln angegeben. Eine Wirksamkeit gegenüber den wichtigsten Parasiten, nämlich den Nematoden ist weder vom Hersteller beansprucht noch in der Literatur angegeben worden, Sharp et al (M. L. Sharp, J. P. Sepesi & J. A. Collins A comparative critical assay on canine anthelmintics. Veterinary Medecine, Small Animal Clinician, 1973, 68, S. 131 -132) weisen in dem Versuch ausdrücklich darauf hin, daß Yomesan bei Hunden keine nematocide Wirksamkeit besitzt.
Im Gegensatz dazu stellt die erfindungsgemäße Verbindung PH 5776, d. h. 2-(Acetyloxy)-N-(5-nitro-2-thiazolyl)benzamid ein Breitband-Anthelmintikum dar, das sowohl gegen Cestoden als auch gegen Nematoden, die fast immer bei Infektionen von Menschen und Tieren gemeinsam auftreten, wirksam ist. Eine soiche Breitband-Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindung ist einzigartig und Niclosamid besitzt nur ein enges Wirkungsspektrum mit einer spezifischen Wirksamkeit gegenüber Cestoden und in einigen Fällen gegenüber Trematoden; Es ist jedoch gegen die wichtigste durch Trematoden verursachte Erkrankung Schistosomiasis nicht wirksam.
Die erfindungsgemäße Verbindung PH 5776 besitzt nicht nur die gleiche Wirksamkeit gegenüber einer Cestodiasis sowohl bei Schafen als auch bei Hunden wie Niclosamid, sondern auch eine gute Wirksamkeit gegenüber Nematoden hauptsächlich Hakenwürmern und Peitschenwürmern. Wenn die Wirksamkeit der beiden Mittel bei Hunden verglichen wird, sieht man, daß die Wirksamkeit sowohl gegenüber Taenia pisiformis als auch gegenüber Dipylidium caninum wesentlich größer ist als diejenige der bekannten Verbindung (siehe Tabelle 1 und 2).
Tabelle 1
Vergleich der cestociden Wirksamkeit von Niclosamid und PH 5776 bei Hunden
Taenia pisiformis Dipylidium caninum
Niciosamid
(157,1 mg/kg)
PH 5776
(100,0 mg/kg)
55% Verringerung 100% Verringerung i8% Verringerung
100% Verringerung
Tabelle 2
Vergleich des anthelmintischen Spektrums von Niclosamid und PH 5776
Parasiten
Niclosamid PH 5776
Cestoden
Hymenolepis nana bei Mäusen
Taenia pisiformis bei Hunden
Hydatigera taeniaeformis bei Katzen
Dipylidium caninum bei Hunden
Moniezia expansa bei Schafen
Thysaniezia ovilla bei Schafen
Stilesia globipunctata bei Schafen
Avitellina cenlripunctata bei Schafen
Nematoden
Syphacia obvelata bei Mäusen
Ancvlostoma caninum bei Hunden
9 10
hortsetzuiii»
Parasiten Niclusamiil I'll 577h
Nematoden
Uncinaria stenocephala bei Hunden - +
Trichuris vulpis bei Hunden - +
Toxocara canis bei Hunden -
Aus diesen Tabelle geht hervor, daß die erfindungsge- dung auch gegen Nematoden-Infektionen wirksam ist,
mäße Verbindung im Gegensatz zu dem bekannten die sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedi-
Niclosamid ein Breitband-Anthelmintikum darstellt und zin 90% der Wurminfektionen ausmachen, insbesondere im Gegensatz zu der bekannten Verbin- r>

Claims (1)

Patentansprüche:
1. 2-BenzamJdo-5-nitrothiazol-Derivate der allgemeinen Formel I
. N
NQ.4 LNH-
(D
DE2438037A 1973-08-08 1974-08-07 2-Benzamido-5-nitrothiazol-Derivate Expired DE2438037C2 (de)

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