DE2612541A1

DE2612541A1 - N-(6-acyloxybenzothiazol-2-yl)- n'-phenylharnstoffe und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE2612541A1
Application number: DE19762612541
Authority: DE
Inventors: Charles Johnson Paget; James Howard Wikel
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1975-11-28
Filing date: 1976-03-24
Publication date: 1977-06-02
Also published as: GR61856B; HU173987B; IL49187A0; BE840048A; GB1535223A; NL7602660A; AU501516B2; DD126038A5; IE43213L; DK105676A; ATA217876A; AT348539B; CA1067499A; PT64930B; PL100058B1; FR2332752B1; SE7603521L; CH608795A5; PT64930A; ES451021A1

Description

X-436OA

Eli Lilly and Company, Indianapolis, Indiana, V.St.A.

N-(6-Acyloxybenzothiazol-2-yl)-N'-pheny!harnstoffe und Verfahren zu ihrer Herstellung

Die Erfindung bezieht sich auf N-(6-Acyloxybenzothiazol-2-yl)-N'-phenylharnstoffe und Verfahren zu ihrer Herstellung, und diese Verbindungen stellen wertvolle immunregulierende Mittel dar.

In Stellung 2 substituierte Benzimidazole, Benzothiazole und Benzoxazole sind vor kurzem für eine Reihe von Anwendungen vorgeschlagen worden, die vorwiegend auf dem Gebiet der Agrochemie liegen. So sind beispielsweise 2-Trifluormethy!benzimidazole nach den Angaben der GB-PS 1 097 561 äußerst wirksame Herbicide. Die darin angegebenen Verbindungen sollen ferner auch über molluscicide, insecticide und fungicide Wirkungen verfügen. Andere in Stellung 2 substituierte Benzimidazole haben sich als wirksame Coccidiostatica erwiesen. 2-(4-Thiazolyl)benzimidazol (Thiabendazol) befindet sich als Anthelminticum auf dem Markt. Darüber hinaus verfügen auch bestimmte 2-Hydroxybenzy!benzimidazole über antivirale

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Eigenschaften (siehe US-PS 3 331 739). Der Einsatz von Benzoxazolen und Benzothiazolen in obigen Arbeitsgebieten ist zwar nicht genauso gründlich erforscht worden wie derjenige der Benzimidazole, es besteht jedoch trotzdem starkes Interesse an Verbindungen dieser Struktur, und zwar insbesondere an entsprechenden Coccidiostatica.

über Harnstoffderivate von Verbindungen der obigen Klasse wird in der Literatur nur wenig berichtet. N-(Benzothiazol-2-yl)-N'-phenylharnstoff ist in Chem. Abs. 29, 2660; 55, 8389 und 57, 801 beschrieben. Die entsprechende 4-Methylverbindung geht aus Chem. Abs. 25, 104 und 50, 1776 bis 1777 hervor. Das entsprechende 5-Methoxyderyiat ist in Chem. Abs. 52, 20673 beschrieben. N-(Benzimidazol-2-yl) HM'-phenylharnstoff wird in Beilstein 24 (II), 62 und in Chem. Abs. 15, 3077 erwähnt. Ferner werden in US-PS 3 299 085 N-(Benzothiazol-2-yl)- oder N-(Benzoxazol-2-yl)-N¹-C.-C^-aliphatische-harnstoffe als Zwischenprodukte zur Herstellung bestimmter Herbicide beschrieben. Aus US-PS 3 162 gehen Benzoxazol-2-y!harnstoffe hervor, die sich als Pflanzenwachstumsregulatoren und als Muskelrelaxanzien verwenden lassen. In US-PS 3 399 212, 3 336 191 und 3 401 171 werden Benzimidazolylharnstoffe beschrieben, die Anthelmintica sein sollen. In ZA-PS 68/4748 (Derwent Pharmdoc Basis-Nr. 36 565) werden Benzothiazolylharnstoffe beschrieben, die sich als Antiseptica in DetergensZubereitungen eignen.

Seit kurzem treten immunsuppressive und immunregulierende Mittel in den Vordergrund, da solche während Organverpflanzungen von Mensch zu Mensch, beispielsweise Herzverpflanzungen und insbesondere Nierenverpflanzungen, eingesetzt.werden. Ein Teil des Abwehrmechanismus beim Menschen ist der Versuch der Abstoßung fremder Antigene (in diesem Fall des transplantierten Organs) durch die"Immunreaktion. Bei allen Organverpflanzungen muß man daher vor der Operation große Dosen eines immunsuppressiven Mittels geben und diese Verabreichung auch im Anschluß daran fortführen, damit das Spenderorgan vom Empfänger nicht abgestoßen wird. Das

- ar -

immunsuppressive Mittel der Wahl ist bis heute Azathioprin, IMÜRAN^(R) (US-PS 3 056 785).

In BE-PS 744 970 (siehe auch GB-PS 1 296 561) wird der Einsatz einer Reihe von in Stellung 6 substituierten Benzothiazolylpheny!harnstoffen unter Einschluß von N-(6-Methoxybenzothiazol-2-yl)-N'-phenylharnstoff beschrieben. Diese Verbindungen sollen interessante immunsuppressive und immunregulierende Mittel sein. N-(6-Acyloxybenzothiazol-2-yl)-N'-phenylharnstoffe sind bisher nicht bekannt.

Die Immumreaktion setzt sich aus einer Folge von Zelltransformationen und biochemischen Ereignissen zusammen, die zu einer bimodalen Reaktion gegenüber fremden Substanzen (Antigenen) führen. Zellen, die an dieser Reaktion teilnehmen sollen, kommen von Stammzellen, die im Knochenmark entspringen, und werden in die peripheren Lymphorgane eingesetzt. Von diesen letztgenannten Stellen geht nach erfolgter antigener Stimulation die Körperreaktion in Form von Plasmazellen (welche Antikörper produzieren) und spezifischer Immunlymphozyten aus. Antikörper werden in das Kreislaufsystem entlassen und können so entfernt von den Produktionszellen (Humoralimmunität) wirken. Spezielle Immunlymphozyten treten auch in das Kreislaufsystem ein und wirken direkt an der Stelle der Schädigung (Cellularimmunität). Die Reaktion der Antikörper mit den Antigenen bewirkt die Freisetzung von Histamin aus basophilischen Leucozyten. Dieses Histamin verändert wiederum die Permeabilität ■von Blutgefößen, wodurch sich der Zustrom von Antikörpern und spezifischen Immunlymphozyten an die Stellen der Schädigung beschleunigt. Die Immunreaktion setzt sich somit aus einer Reihe biochemischer Ereignisse in einer Folge von Zellen an verschiedenen Stellen des Körpers zusammen. Sie kann an einer Reihe von Stellen einer biochemischen oder cellularen Entwicklung geändert werden und läßt sich beispielsweise im Falle der hier beschriebenen Verbindungen unterdrücken.

Antihistamine beeinflussen lediglich eine Sekundärreaktion bei der Immunreaktion, und sie haben daher keinen direkten

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Einfluß auf Antikörper bildende Zellen oder spezifische Immunlymphozyten. Eine Reihe der gegenwärtig im Einsatz befindlichen immunsuppressiven Arzneimittel wirkt ferner auch erst weiter zurück in der Ereigniskette, die als Iiraaumreaktion bezeichnet wird. Bestimmte entzündungshemmende Steroide, wie Cortison, unterdrücken die Bildung von Antikörpern und spezifischer Immunlymphozyten, sie führen jedoch gleichzeitig auch zu einer Erschöpfung des normalen Lymphoidgewebes und haben andere unerwünschte Nebenwirkungen. Mehrere antineoplstische Heilmittel, wie Azathioprin, Cyclophosphamid oder Methotrexat, werden auch als Immunsuppressiva eingesetzt, sie führen jedoch ebenfalls zu einer Erschöpfung des normalen Nymphoidgewebes und unterdrücken radikal andere, vom Knochenmark stammende Zellen. Die allgemeine Cytotoxizität der letztgenannten Heilmittel ist auch in Anbetracht der Tatsache zu erwarten, daß diese auf der Basis der Toxizität gegenüber einem Spektrum von Zelltypen ausgewählt worden sind.

Ziel der Erfindung ist daher die Schaffung von N-(6-Acyloxybenzothiazol-2-yl)-N"-pheny!harnstoffen, die sich zur Veränderung der Immunreaktion verwenden lassen und spezifisch gegen Zellen wirken, die bei der Immunreaktion tätig werden.

Die erfindungsgemäßen N- (6-Acyloxybenzothiazol-2-yl)-N'-phenylharnstoffe haben die Formel I

:-NH-C-NH—·ν

worin R Wasserstoff, Halogen, (C₁-C₃)A]JCyI oder (C₁-C₃)AIkOXy bedeutet und R" für (C₁-C₃)Alkyl oder Phenyl steht.

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— £^ —

Λ-

Die erfindungsgemäßen N-(6-Acyloxybenzothiazol-2-yl)-N'phenylharnstoffe der oben genannten Formel I₇ worin die Substituenten R und R¹ die oben angegebenen Bedeutungen haben, können hergestellt werden, indem man einen N-(6-Hydroxybenzothiazol-2-yl)-N'-pheny!harnstoff der Formel II

m/ A W / S TX

HÜ'

worin der Substituent R obige Bedeutung besitzt,

mit Essigsäureanhydrid, Propionsäureanhydrid, Isopropionsäureanhydrid, Buttersäureanhydrid, Isobuttersäureanhydrid oder Benzoesäureanhydrid in Gegenwart von Pyridin umsetzt.

Unter der Angabe (C.-C₃)Alkyl werden in obiger Formel Methyl, Äthyl, n-Propyl oder Isopropyl verstanden. Dementsprechend bedeutet die Angabe (C.. -C-) Alkoxy Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy oder Isopropoxy. Die Angabe Halogen steht für Fluor, Chlor, Brom oder Jod.

Beispiele typischer erfindungsgemäßer Verbindungen sind folgende:

N-(6-Acetoxybenzothiazol-2-yl)-N'-(3-methoxyphenyl)harnstoff, N-(6-Propionyloxybenzothiazol-2-yl)-N¹-(2-äthylphenyl)harnstoff,

N-(6-Isopropionyloxybenzothiazol-2-yl)-N¹-(4-n-propoxyphenyl)-harnstoff,

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- 4 --4P-

N-(6-Butyryloxybenzothiazol-2-yl)-N¹-(2-chlorphenyl)harnstoff, N-(6-Isobutyryloxybenzothiazol-2-yl)-N'-(4-bromphenyl)harnstoff, N-(6-Benzoyloxybenzothiazol-2-yl}-N^!-(3-fluorphenyl)harnstoff, N-(6-Acetoxybenzothiazol-2-yl)-N¹-(4-jodphenyl)harnstoff, N-(6-Propionyloxybenzothiazol-2-yl)-N'-(2-äthoxyphenyl)harnstoff

N-(6-Isopropionyloxybenzothiazol-2-yl)-N¹~(4-isopropoxyphenyl)-harnstoff,

N-(6-Butylryloxybenzothiazol-2-yl)-N¹-(4-isopropy!phenyl)harnstoff,

N- (6-Isobutyryloxybenzothiazol-2--yl)-N^l- (3~toIyI) harnstoff oder N-(6-Benzoyloxybenzothiazol-2-y1)-N'-(4-toIy1)harnstoff.

Die Verbindungen der Formel I sind hochschmelzende weiße kristalline Feststoffe, die sich herstellen lassen, indem man die Hydroxylgruppe des entsprechenden N-(6-Hydroxybenzothiazol-2-yl) N¹-phenylhamstoffs oder des entprechenden phenylsubstituierten Harnstoffs (II) mit Essigsäureanhydrid, Propionsäureanhydrid, Isopropionsäureanhydrid, Buttersäureanhydrid, Isobuttersäureanhydrid oder Benzoesäureanhydrid in Gegenwart von Pyridin wie folgt acyliert:

/ VV » /^ V

ⁿ ^CNHCNH·>, //·

V J

(j ^C-NH-C-NH-< / > II

(R'CO) 0/Pyridin

ο J J^

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Selbstverständlich kann bei denjenigen Verbindungen der Formel I, bei denen der Substituent R¹ für Phenyl steht, der Phenylesterrest durch inerte Reste substituiert sein, wie (C₁-C₃)Al]CyI, C₁-C^)AIkOXy, Halogen, Nitro oder Trifluormethyl. Solche Verbindungen zeigen ähnliche immunregulierende Eigenschaften, wie die unsbustituierten Phenylesterverbindungen, und sie sind ebenfalls Gegenstand der Erfindung.

Die Ausgangsprodukte der Formel II können nach zwei Verfahren hergestellt werden. Bei beiden Verfahren geht man von 2-Amino-6-hydroxybenzothiazol aus. Dieses wird entweder durch Kondensieren von Chinon und Thioharnstoff nach dem in J. Org. Chem. 35, 4103 (1970) beschriebenen Verfahren oder durch Demethylieren von 2-Amino-6-methoxybenzothiazol nach dem in J. Hetero. Chem. 10, 769 (1973) beschriebenen Verfahren hergestellt.

Bei der ersten Synthese wird an der 2-Aminogruppe des 2-Amino-6-hydroxybenzothiazols mit einem Phenylchlorformiat, beispielsweise p-Nitrophenylchlorformiat, eine Carbamatgruppe gebildet. Das Carbamat wird anschließend nach dem in Angew. Chem. Internat. Ausg. 7, 941 (1968) beschriebenen Verfahren mit Trimethylsilylchlorid umgesetzt. Die Trimethylsilylgruppe hat bei diesem Verfahren eine doppelte Funktion. Sie wandelt einmal die p-Nitrophenylcarbamatgruppe in eine Isocyanatgruppe um und wirkt ferner als Schutzgruppe am freien Hydroxyl des Benzothiazolrests, wodurch eine Reaktion der freien Hydroxylgruppe mit dem gleichzeitig entstandenen Isocyanat unterbunden wird. Das auf diese Weise hergestellte 6-Trimethylsilyloxybenzothiazolyl-2-isocyanat läßt sich dann ohne weiteres mit Anilin oder einem geeignet substituierten Anilin zu einem Harnstoff umsetzen. Durch Zugabe von Wasser zum Reaktionsgemisch wird die Trimethylsilylgruppe hydrolysiert, wodurch die gewünschte Verbindung der oben angegebenen Formel II entsteht.

Das zweite Syntheseverfahren zur Herstellung der Zwischenprodukte der oben angegebenen Formel II besteht in einer Umsetzung von 2-Amino-6-hydroxybenzothiazol mit einem stöchiometrischen

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- sr -

Überschuß (bis zu 2 Mol) eines Phenylisocyanats. Das Isocyanat reagiert vorwiegend und vorzugsweise mit der Carbaraatgruppe unter Bildung des Harnstoffrestes. Mit meßbarer Geschwindigkeit läuft jedoch auch die Konkurrenzreaktion unter Bildung eines 6-Carbamoyloxyderivats ab« Je größer der Überschuß an verwendetem Isocyanat ist, um so höher wird die Ausbeute an Harnstoff, wobei gleichzeitig jedoch auch die Menge an entstandenem 6-Carbamoyloxyderivat höher wird. Das dabei entstandene 6-Carbamoyloxyderivat läßt sich jedoch leicht durch bevorzugte Hydrolyse in einer Base in das gewünschte 6-Hydroxyderivat überführen.

Die Verbindungen der Formel I sind wertvolle Heilmittel, und sie eignen sich insbesondere zur Verhinderung der Immunreaktion bei Säugetieren. Diese Verbindungen lassen sich daher als immunregulierende Mittel klassifizieren, worunter Mittel verstanden werden, die die Bildung von Antikörpern für Fremdprotein herabsetzen können. Diese Wirksamkeit läßt sich auch als antiallergische Wirkung bezeichnen, da die allergische Reaktion Teil des Abwehrmechanismus des Körpers (des Immunmechanismus) gegenüber fremden Antigenen ist. (Diese Wirksamkeit ist jedoch stark verschieden von einer antihistaminischen Wirkung, die lediglich die Wirkungsweise von Histamin beeinflußt, das bei einer Antikörper-Antigen-Reaktion entsteht.) Die immunreguierende Wirkung wurde zwar an der Maus unter Verwendung von Schaferythrozyten als Antigen ermittelt, die gleiche Art Wirksamkeit tritt jedoch auch gegenüber irgendeinem anderen Fremdprotein (Antigen) bei jeder anderen Säugetierart auf.

Die Fähigkeit der Verbindungen der Formel I zur Veränderung des Immunmechanismus bei einem Wirtstier wird aufgrund ihrer Wirksamkeit im folgenden Versuch ermittelt.

Gruppen aus jeweils fünf 20 g schweren männlichen willkürlich gezüchteten Schweizer Mäusen werden intravenös mit 5 χ 10 roten Schafblutzellen gespritzt. Die für diese Injektionen benötigten Zellen werden hergestellt, indem man Blut von Lämmern (das in Alsever-Lösung gesammelt wird) dreimal mit 0,85-prozentiger

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- «-er -

Salzlösung wäscht und das dabei erhaltene Material dann in O,85-prozentiger Salzlösung resuspendiert. Im Anschluß daran verabreicht man den Versuchstieren über eine Zeitspanne von 10 Tagen oral täglich Dosen von 0,1 ml der zu untersuchenden Verbindungen, die in O bis 125 % Methocel und 0,2 % Emulphor enthaltender Salzlösung suspendiert sind, wobei man 3 Tage vor Injektion der roten Blutzellen beginnt. Man arbeitet mit mehreren Dosen eines jeden Wirkstoffs, und zwar jeweils mit zwei Teilmengen. Zum Vergleich dient eine Kontrollgruppe an Mäusen, denen man zunächst rote Blutzellen injiziert und anstelle des Wirkstoffes 10 Tagesdosen des Trägers gibt. 6 Tage nach Injektion des Antigens läßt man die Mäuse durch Cardialpunktur ausbluten, wobei die Seren einer jeden Gruppe aus 5 Mäusen gesammelt werden. Die gesammelten Seren werden nach Komplementinaktivierung nach Standardverfahren auf ihren Hämaglutiningehalt hin untersucht, wozu man ein Gemisch aus Zweifachsalz-Reihenverdünnungen der Versuchsseren und 0,5 % roten Schafblutzellsuspensionen in Senkgefäßen aus Kunststoff verwendet. Nach 3 Tage langer Inkubation der Gefäße bei einer Temperatur von 37 C werden die Hämaglutinationsmuster ermittelt. Eine vierfache (75 %) oder höhere Antikörperreduktion (im Testserum gegenüber dem Kontrollserum) wird als signifikant angesehen. Die Ergebnisse sind in Form der niedrigsten Wirkstoffdosis ausgedrückt, die zu einer Antikörperreduktion von 75 % oder mehr führt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden ferner auch noch nach einem modifizierten Serum-Untersuchungsverfahren der im folgenden beschriebenen Art getestet. Bei diesen Versuchen wird die oben beschriebene Arbeitsweise modifiziert, indem man statt' Tiergruppen aus 5 Mäusen Tiergruppen aus 10 Mäusen verwendet. Man läßt die Mäuse wiederum wie oben angegeben ausbluten, wobei man die Seren jedoch nicht sammelt, sondern einzeln untersucht. Für jede Gruppe aus 10 Mäusen werden Soll-Hämaglutininwerte (log₂) + S. E. berechnet, und es werden auch p-Werte (durch den T-Studentenversuch) im Vergleich zur Kontrollgruppe

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bestimmt. Die niedrigste Wirkstoffdosis, die den Antikörper signifikant herabsetzt (p < 0,01), gilt als Endpunkt. Die Wirkstoffe werden in 10 Tagesdosen verabreicht, wobei man hier die Mäuse nicht am sechsten Tag nach Äntigenverabreichung, sondern erst am siebenten Tag ausbluten läßt. Die bei den obigen Serumuntersuchungen mit typischen Verbindungen der Formel I erhaltenen Ergebnisse gehen aus der folgenden Tabelle I hervor.

In dieser Tabelle I sind in der ersten Spalte die verschiedenen Substituenten R' für Verbindungen der Formel I angegeben, wobei der Substituent R jeweils Wasserstoff ist. In der zweiten Spalte sind die iroraunsuppressiven Endpunkte in Form der niedrigsten Wirkstoffdosis in Milligramm pro Kilogramm angeführt, die zu einer signifikanten Erniedrigung des Antikörpertiters führen.

Tabelle Immunsupressive Wirksamkeit

von N-(6-Acyloxybenzothiazol-2-yl)-N¹-pheny!harnstoffen

(Einzelserumversuch)

Dosis am Endpunkt R' (mg/kg (p^ 0,01)

Methyl Äthyl

Propyl Isopropyl Phenyl

1	2,5
	3,1
	3,1
1	2,5
>1	2,5

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Die Verbindungen der Formel I lassen sich bei Operationen für Organtransplantationen einsetzen, um eine Abstoßung des Spenderorgans durch den Empfänger zu verhindern. Sie können ferner auch als immunregulierende Mittel bei verschiedenen Erkrankungen verwendet werden, deren Etiologie noch ganz unklar ist und die man allgemein als autoimmune Erkrankungen bezeichnet. Erkrankungen dieser Art sind autoimmune hämolytische Anämie, jodopathische thrombocytopene Purpura, Lupus erythematosus, lupoide Hepatitis, Lupus nephritis, Glomerulonephritis, nephrotisches Syndrom, Goodpasture-Syndrom, Wegener-Granulomatosis, Schleroderma, Sezary-Krankheit, Psoriasis, Uveitis, rheumatoide Arthritis, ulcerative Colitis, Thyroiditis und Mumpsorchitis. Immunosuppressive Mittel können sich zur Behandlung der cbigen Krankheiten mehr oder weniger stark eignen, und zwar je nach dem Ausmaß, in dem die Erkrankung von einem autoimmunen Mechanismus abhängt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können oral, intraperitoneal, topisch oder subkutan verabreicht werden. Für eine orale Verabfolgung kann man das immunregulierende Mittel in Mengen von T bis 200 mg/ml in Polyäthylenglycol lösen oder suspendieren oder mit Maisöl vermischen. Ein besonders geeignetes Medium zur oralen Verabreichung enthält 50 % Polyäthylenglycol 200, 40 % Maisöl und 10 % Polyoxyäthylensorbitanmonostearat. Es eignen sich auch wässrige Träger, die mit oberflächenaktiven Mitteln versetzt werden können. Für topische Anwendungen wird der Wirkstoff vorzugsweise in Äthanol oder in der oben angegebenen Zubereitung aus Polyäthylenglycol Maisöl - oberflächenaktivem Mittel verabfolgt, während für eine subkutane Injektion isotonische Lösungen eingesetzt werden. Das immunregulierende Mittel ist in dem jeweiligen Träger in Mengen von 1 bis 200 mg/ml vorhanden.

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- iar-

Die heterocyclischen Harnstoffe der Formel I, die sich wie
angegeben zur Veränderung der Immunreaktion verwenden lassen, unterscheiden sich von den meisten bekannten immunregulierenden und immunsuppressiven Mitteln durch ihren Wirkungsmechanismus beim jeweiligen Säugetier. Wie die Äntihistaminwirkstoffe, so antagonisieren auch sie die Wirkung von Histamin nicht direkt. Im Gegensatz zu den antineoplastischen Arzneimitteln, die häufig zusammen mit Gewebetransplantationen verwendet werden, unterdrücken die erfindungsgemäßen Wirkstoffe auch die Knochenmarksfunktion nicht. Die heterocyclischen
Harnstoffe der Formel I ähneln hinsichtlich ihrer Wirkungen auf die Immunreaktion weit mehr den Corticoiden, unterscheiden sich jedoch auch hierin von letzteren wesentlich, da die Corticoide zu einer Erschöpfung an Lymphoidgewebe führen, was für die erfindungsgemäßen Verbindungen nicht gilt. Diese Verbindungen gehorchen daher einem Mechanismus, der weder zu einer Erschöpfung der normalen Lymphoidmasse führt, noch mit einer Verringerung der Knochenmarksfunktion verbunden ist, so daß die wesentlichen Nachteile der gegenwärtig verwendeten immunosuppressiven Mittel, nämlich der Corticosteroide und der antineoplastischen Arzneimittel, vermieden werden.

Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele weiter
erläutert. Alle darin enthaltenen pKa-Werte sind in einem
System aus 66 % Dimethylformamid und Wasser ermittelt worden.

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Herstellung der Ausgangsmaterialien

Herstellung 1 N-(6-Hydroxybenzothiazol-2-yl)-N'-phenylharnstoff

16,7 g eines nach J. Org. Chem. 35, 4103 (1970) hergestellten 2-Amino-6-hydroxybenzothiazol~hydrochlorids werden in 300 ml Aceton und 11g Kaliumbicarbonat aufgeschlämmt. Die Aufschlämmung wird unter Rühren und unter wasserfreien Bedingungen tropfenweise mit 22,4 g p-Nitrophenylchlorformiat in 300 ml Aceton versetzt. Das Reaktionsgemisch wird etwa 18 Stunden weiter gerührt und dann in 3 1 Wasser gegossen. Anschließend wird das Reaktionsgemisch abfiltriert, worauf man den Filterkuchen, der das bei der obigen Umsetzung entstandene 2-Amino-6-hy~ droxybenzothiazolyl-p-nitrophenylcarbamat enthält, mit Äther wäscht. Die Verbindung kristallisiert hierbei in Form des Hemihydrats aus.

Analyse für C₁₄H₁₉N₃O₄S . 1/2 H₃O

berechnet: C 51,85; H 2,88; N 13,33; gefunden: C 51,74; H 3,40; N 12,74.

600 mg des obigen Carbamats werden in 25 ml Aceton aufgeschlämmt, worauf man die Aufschlämmung tropfenweise mit etwa 0,5 ml Anilin versetzt. Das Reaktionsgemisch wird unter Rühren bei Umgebungstemperatur mittels einer Spritze tropfenweise mit O,3 ml Trimethylsilylchlorid versetzt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch etwa 18 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt, wodurch man eine gelbe Lösung erhält. Das Reaktionsgemisch wird dann abgekühlt, unter Rühren in Wasser gegossen und schließlich filtriert. Der

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Filterkuchen wird mit Äther gewaschen und getrocknet. Der Filterkuchen enthält den bei obiger Reaktion entstandenen N-(6-Hydroxybenzothiazol-2-yl)-N¹-phenylharnstoff, der bei über 250 ⁰C schmilzt, Ausbeute = 60 %. Charakteristische Fragmente im Massenspektrum bei 285, 212, 192 und 166; pKa = 10,9.

Analyse für C₁₄H₁₁N₃O₃S

berechnet: C 58,93; H 3,89; N 14,73; gefunden: C 58,34; H 3,76; N 13,76.

Nach dem oben angegebenen Verfahren werden folgende Verbindungen hergestellt:

N-(6-Hydroxybenzothiazol-2-yl)-N¹-(4-methoxyphenyl)harnstoff; pKa = 11,1. Charakteristische Fragmente im Massenspektrum bei 315, 192 und 166. Schmelzpunkt über 250 °C.

Analyse für C₁₅H₁₃N₃O₂S . 3/4 H₃O

berechnet: C 57,88; H 4,82; N 13,50; gefunden: C 57,42; H 4,27 ; N 13,18.

N-(6-Hydroxybenzothiazol-2-yl)-N'-(2-fluorphenyl)harnstoff. Schmelzpunkt über 250 ⁰C* Im Dünnschichtchromatogramm erhält man ein Material mit nur einem einzigen Fleck. pKa = 10,3, Charakteristische Fragmente im Massenspektrum bei 303, und 166.

Analyse für C₁₄H₁₀FN₃O₃S

berechnet: C 55,44; H 3,32; N 13,85; gefunden: C 55,28; H 3,47; N 13,31.

N-(6-Hydroxybenzothiazol-2-yl)-N¹-(2-tolyl)harnstoff.

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Schmelzpunkt über 250 C. Im Dünnschichtchromatogramm erhält man ein Material mit nur einem, einzigen Fleck. pKa = 10,6.

Analyse für C₁₅H₁₃N₃O₃S

berechnet: C 57,13; H 4,16; NJ3,33; gefunden: C 56,90; H 4,40; N 13,37.

Herstellung 2
N-(6-Hydroxybenzothiazol-2-yl)-N'-phenylharnstoff

152 g 2-Amino-6-hydroxybenzothiazol werden in 3 1 Aceton aufgeschlämmt. Die erhaltene Lösung wird tropfenweise mit 109 g Phenylisocyanat und 150 ml Aceton versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch über Nacht auf Rückflußtemperatur erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann auf etwa 50 °C abgekühlt und zum Entfärben mit Aktivkohle versetzt. Das Gemisch wird filtriert, worauf man das Filtrat mit einer zweiten Menge von 109 g Phenylisocyanat in Aceton versetzt. Das Reaktionsgemisch wird erneut etwa 2 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Nach Abkühlen des Reaktionsgemisches fällt ein weißer Feststoff aus, der N-(6-Phenylcarbamoyloxybenzothiazol-2-yl)-N¹-phenylharnstoff enthält. Der Niederschlag wird abfiltriert, und den Filterkuchen wäscht man mit Aceton. Ausbeute =73 %.

Analyse für C₂₁H₁₅N₄O₃S

berechnet: C 62,52; H 3,75; N 13,89; S 7,95; gefunden: C 62,30; H 3,97; N 13,69; S 7,76.

Schmelzpunkt über 250 ⁰C.

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4 g des obigen Carbamoyloxybenzothiazolylphenylharnstoffs werden in 150 ml wasserfreiem Methanol gelöst. Die erhaltene Lösung versetzt man mit einer 10-prozentigen Aufschlämmung von 0,5 g Natriummethylat in Methanol. Das Reaktionsgemisch wird dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die dünnschichtchromatographische Untersuchung des dabei erhaltenen Materials ergibt, daß durch Hydrolyse etwa 50 % der vorhandenen Carbamoyloxygruppen entfernt worden sind. Das Reaktionsgemisch wird anschließend langsam erhitzt, wobei
man den Verlauf der Umsetzung kontinuierlich dünnschichtchromatographisch verfolgt. Nach zweistündigem Erhitzen auf etwa 45 C ist die Hydrolyse praktisch hundertprozentig
beendet. Das Reaktionsgemisch wird dann abgekühlt und mit 10-prozentiger wässriger Chlorwasserstoffsäure sorgfältig auf etwa pH 4 angesäuert. Der bei obiger Reaktion enstandene N-(6-Hydroxybenzothiazol~2-yl)-N'-phenylharnstoff
wird abfiltriert. Der Filterkuchen wird zuerst mit Methanol und dann mit Äther gewaschen. Eine entsprechende Untersuchung der NMR-Spektren zeigt, daß im Molekül keine Phenylcarbamoylgruppe mehr vorhanden ist. Diese Tatsache wird auch durch die UV-VerSchiebung in Säure und Base weiter bestätigt.

Herstellung der Endprodukte
Beispiele 1 bis 4

Herstellung von N-(6-Acyloxybenzothiazol)-2-yl)-N¹-pheny!harnstoff (allgemeines Verfahren)

0,01 Mol des jeweiligen N-(6-Hydroxybenzothiazol-2-yl)-N'-phenylharnstof f s oder des jeweiligen phenylsubstituierten Harnstoffes werden in 25 ml Pyridin gelöst. Die erhaltene Lösung wird mit einem Äquivalent (0,01 Mol) Essigsäureanhydrid,

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Propionsaureanhydrxd, Buttersäureanhydrid oder Isobuttersäureanhydrid versetzt, worauf man das Reaktionsgemisch 12 Stunden rührt. Anschließend wird das Gemisch auf Eis gegossen. Das dabei ausgefallene Produkt wird abfiltriert, mit Wasser und Äthyläther gewaschen und schließlich getrocknet.

Nach dem oben angegebenen Verfahren werden folgende Verbindungen hergestellt:

N-(6-Acetoxybenzothiazol-2-yl)-N'-phenylharnstoff, Schmelzpunkt 210 bis 213 °C_f Ausbeute 2,3 g (70 Prozent).

Analyse für C₁₆H₁₃N₃O₃S MG 327

berechnet: C 58,70; H 4,00; N 12,84; gefunden: C 58,98; H 4,22; TI 12,86.

N-(6-Propionyloxybenzothiazol-2-yl)-N'-phenylharnstoff, Schmelzpunkt 212 bis 215 ⁰C, Ausbeute 2,8 g (81,6 Prozent).

Analyse für C₁₇H₁₅N₃O₃S MG 341

berechnet: C 59,81; H 4,43; N 12,31; gefunden: C 59,50; H 4,69; N 11,99.

N-(6-Butyryloxybenzothiazol-2-y1)-N'-phenylharnstoff, Schmelzpunkt 207 bis 211 °C, Ausbeute 2,3 g (65 Prozent).

Analyse für C₁₃H₁₇N₃O₃S MG 354

berechnet: C 60,49; H 5,36; N 11,76; gefunden: C 60,11; H 5,30; N 11,39.

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-go-

N-(6-Isobutyryloxybenzothiazol-2-yl)-N¹-phenylharnstoff, Schmelzpunkt 212 bis 215 °C, Ausbeute 3,4 g (96 Prozent)

Analyse für C₁₈H₁₇N₃O₃S MG 354

berechnet: C 60,49; H 5,36; N.11,76; gefunden: C 60,59; H 5,24; N 11,50.

Beispiel N-(6-Benzolyloxybenzothiazol-2-yl)-N'-phenylharnstoff

2,8 g (0,01 Mol) N-(6-Hydroxybenzothiazol-2-yl)-N¹-phenylharnstof f werden in 25 ml Pyridin gelöst. Die erhaltene Lösung wird anschließend mit 2,3 g (0,01 Mol) Benzoesäureanhydrid versetzt, worauf man das Gemisch 12 Stunden rührt. Das Gemisch wird dann auf Eis gegossen. Der dabei entstandene Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser und Äthyläther gewaschen und schließlich getrocknet. Die Ausbeute beträgt 2,3 g (59 %) N-(6-Benzoyloxybenzothiazol-2-yl) N'-pheny!harnstoff, Schmelzpunkt 245 bis 249 ⁰C.

Analyse für C₀^H₁ ,-N-O-S MG 389

berechnet: C 64,77; H 3,88; N 10,79; gefunden: C 64,36; H 4,19; N 10,60.

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Claims

Patentansprüche

\\J N-(6-Acyloxybenzothiazol-2-yl)-N'-pheny!harnstoffe der Formel I

ο /Vv...»

R'-C—0—i " ' "

worin R Wasserstoff, Halogen, (C.-C₃)Alkyl oder (C bedeutet und R' für (C.-C₃)Alkyl oder Phenyl steht
2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß der Substituent R Wasserstoff bedeutet und der Substituent R¹ für (C.-C₃)Alkyl steht.
3. N-(6-Acetoxybenzothiazol-2-yl)-N'-phenylharnstoff, N- (6-Prop'ionyloxybenzothiazol-2-yl) -N'-phenylharnstoff, N-(6-Butyryloxybenzothiazol-2-yl)-N'-phenylharnstoff oder N-(6-Isobutyryloxybenzothiazol-2-yl)-N'-pheny!harnstoff

nach Anspruch 1 oder 2.
4. Verbindung nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet , daß der Substituent R Wasserstoff ist und der Substituent R¹ für Phenyl steht.

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ORIGiNAL INSPECTED

•i-
5. N-(6-Benzoyloxybenzothiazol-2-yl)-N'-phenylharnstoff

nach Anspruch 1 oder 4.
6. Verfahren zur Herstellung von N-- (6-Acyloxybenzo^ thiazol-2-yl)-N¹-pheny!harnstoffen der in Anspruch 1 genannten Formel I, worin die Substituenten R und R¹ die in Anspruch angegebenen Bedeutungen haben, dadurch gekennzeichnet , daß man einen N-(6~Hydroxybenzothiazol-2-yl) N'-pheny!harnstoff der Formel II

T ii V-NH-C-NH-/ /)· II,

HO-. .\_s

worin der Substituent R obige Bedeutung besitzt, mit Essigsäureanhydrid, Propionsäureanhydrid, Isopropionsäureanhydrid, Buttersäureanhydrid, Isobuttersäureanhydrid oder Benzoesäureanhydrid in Gegenwart von Pyridin umsetzt.

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