PL100058B1 - Sposob wytwarzania nowych n-/6-acyloksybenzotiazolilo-2/-n-fenylomocznikow - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych N-(6-acyloksybenzotiazolilo-2)-N'--fenylo lub (podstawionych fenylo)moczników, które sa uzyteczne jako srodki regulujace odpornosc organizmu, zwlaszcza przy przeszczepach.

Podstawione w pozycji 2 benzimidazole, benzotiazole i benzoksazole znajduja ostatnio szerokie zastosowa¬ nie, glównie w rolnictwie. Na przyklad, w brytyjskim opisie patentowym nr 1097561, przedstawiono 2-trójfluo- rometylobenzimidazole jako szczególnie aktywne herbicydy. Opisane zwiazki maja wlasnosci mieczakobójcze, owadobójcze i grzybobójcze. Stwierdzono, ze inne 2-podstawione benzimidazole sa aktywnymi srodkami zwalczajacymi kokcydioze. W szczególnosci, 2-(4-tiazoliJo)-benzimidazole (tiabendazole) znajduja sie w sprzeda¬ zy jako srodki przeciw robakom. Ponadto niektóre 2-hydroksybenzylobenzimidazole wykazuja wlasnosci przeciwwirusowe, co przedstawiono w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3331739. Podczas gdy stosowanie benzoksazoli i benzotiazoli nie zostalo w tym zakresie tak dokladnie przebadane jak stosowanie benzimidazoli, to jednak zwiazki tej budowy maja szczególne znaczenie jako srodki przeciw kokcydiozie.

Pochodne mocznika nalezace do tej klasy zwiazków nie sa szeroko opisane. N-(benzotiazolilo-2)-N'-fenylo- mocznik jest opisany w Chemical Abstracts 29, 2660 i 55, 8389 i 57, 801, odpowiednia pochodna 4-metylQwa w Chemical Abstracts 25, 104; 50, 1776-1777, a odpowiednia pochodna 5-metoksylowa w Chemical Abstracts 52, 20673. N-(benzimidazolilo-2)-Isr-fenylomocznik jest przedstawiony w Encyklopedii Beilsteina 24 (II) i w Chemical Abstracts 15, 3077. Ponadto opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3299085 przedstawia N-(benzotiazolilo-2)mocznik lub N-(benzoksazolilo-2)-N'- (podstawiony grupa alifatyczna o 1-5 atomach wegla) mocznik jako produkty przejsciowe przy wytwarzaniu niektórych herbicydów, zas opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3162644 przedstawia (benzoksazolilo-2)moczniki jako srodki regulujace wzrost roslin i zmniejszajace napiecie miesni. Opisy patentowe Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3399212, 3336191 i 3401171 przedstawiaja benzimidazolilowe pochodne mocznika jako srodki przeciw robakom. Opis patentowy Republiki Poludniowej Afryki nr 68/4748 (Derwent Pharmdoc nr 36565) przedstawia benztiazolowe pochodne mocznika jako srodki antysptyczne stosowane w kompozycjach detergentowych.2 100 058 Ostatnio srodki zmniejszajace i regulujace odpornosc organizmu zyskaly na znaczeniu ze wzgledu na ich stosowanie w czasie transplantacji organów jednego czlowieka do organizmu drugiego, jak na przyklad przeszczepianie serca, a szczególnie nerek. Usilowanie odrzucenia obcych antygenów, w przypadku przeszcze¬ pów, na drodze reakcji odpornosciowej, jest czescia obronnego mechanizmu organizmu czlowieka. We wszystkich operacjach polegajacych na przeszczepianiu organów jest konieczne podac wczesniej duza dawke srodka zmniejszajacego odpornosc i kontynuowac podawanie go w czasie i po operacji aby zapobiec odrzucaniu przeszczepionego organu przez organizm. Przykladem takiego srodka jest azatioprina o nazwie handlowej Imuran®, opatentowana w Stanach Zjednoczonych Ameryki za nr 3056785.

Opisu patentowy belgijski nr 744970 udzielony dnia 27.7.1970, jak równiez opis patentowy brytyjski nr 1296561, opublikowany 15.11.1972, przedstawiaja stosowanie róznych 6-podstawionych-benzotiazolilowych pochodnych fenylomocznika miedzy innymi N-(6-metoksybenzotiazolilo-2)-N'-fenylomocznika. Zwiazki te sa srodkami zarówno regulujacymi jak zmniejszajacymi odpornosc.

N-(6-acyloksybenzotiazolilo-2)-N*-fenylomoczniki nie byly przedtem znane.

Reakcja odpornosciowa sklada sie z nastepujacych kolejno przemian komórkowych i skutków natury biochemicznej, prowadzacych do dwupostaciowej reakcji na obce antygeny. Komórki jakie biora udzial w tej reakcji pochodza z komórek macierzystych powstalych w szpiku kostnym i sa przekazywane do obwodowych limfoidowych organów. Z tych pózniejszych miejsc, w wyniku bodzca antygenowego, reakcja organizmu przejawia sie w postaci komórek plazmy , która wytwarza przeciwciala, oraz specyficznych odpornosciowych limfocytów. Przeciwciala sa przekazywane do krwioobiegu i moga one dzialac dalej od wytwarzajacych je komórek (odpornosc humoralna). Specyficzne odpornosciowe limfocyty równiez dostaja sie do krwioobiegu i dzialaja w miejscu uszkodzenia (odpornosc komórkowa). Reakcja przeciwcial z antygenami pobudza wydziela¬ nie sie histaminy z zasadowofilowych leukocytów a histamina zmienia przepuszczalnosc naczyn krwionosnych, zwiekszajac doplyw zarówno przeciwcial jak i specyficznych odpornosciowych limfocytów do miejsc uszkodze¬ nia. Tak wiec, reakcja odpornosciowa obejmuje szereg biochemicznych zmian komórkowych w róznych miejscach ciala. Przebieg tej reakcji moze byc zmieniony, a nawet stlumiony, w przypadku gdy w róznych etapach rozwoju komórkowego i biochemicznego beda dzialaly omawiane tu zwiazki Antyhistaminy wywoluja tylko drugorzedowa reakcje jesli chodzi o odpornosc organizmu, nie wywierajac bezposredniego dzialania na komórki wytwarzajace przeciwciala lub specyficzne odpornosciowe limfocyty.

Stosowane obecnie srodki zmniejszajace odpornosc przeciwdzialaja reakcji odpornosciowej. Niektóre przeciwza¬ palne steroidy na przyklad kortyzon, stlumia wytwarzanie sie przeciwcial i specyficznych odpornosciowych limfocytów, przy czym radykalnie ogranicza normalna tkanke limfoidowa oraz wywoluje inne niepozadane efekty uboczne. Wiele srodków, jak azatioprina, cyklofosfamid i metotreksan, stosuje sie jako srodki zmniejszaja¬ ce odpornosc, lecz one równiez maja ujemny wplyw na normalna tkanke limfoidowa oraz inne komórki, wytwarzane w szpiku kostnym. Ogólna cytoksycznosc tych srodków jest rozpatrywana w aspekcie ich doboru w odniesieniu do toksycznosci w stosunku do poszczególnych rodzajów komórek.

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych N-(6-acyloksybenzotiazolilo-2)-N'-fenylomocz- ników, które zmieniaja przebieg reakcji odpornosciowej i wykazuja specyficzne dzialanie w stosunku do komórek bioracych udzial w reakcji odpornosciowej.

Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie nowe N-(6-acyloksybenzotiazolo-2-ilo)-N*-fenylomoczniki o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla lub grupe alkoksylowa o 1-3 atomach wegla, zas R* oznacza grupe alkilowa o 1-3 atomach wegla lub grupe fenylowa. Sposób ten polega na reakcji N-(6-hydroksybenzotiazolilo-2)-N*-fenylomocznika o wzorze ogólnym 2, w którym Rma wyzej podane znaczenie, z bezwodnikiem kwasu octowego, propionowego, izopropionowego, maslowego, izomaslowego lub benzoesowego, w obecnosci pirydyny.

We wzorach tych okreslenie „grupa alkilowa o 1—3 atomach wegla" obejmuje grupy metylowa, etylowa, n-propylowa i izopropylowa. Okreslenie „grupa alkoksylowa o 1-3 atomach wegla" obejmuje grupe metoksylowa, etoksylowa n-propoksylowa i izopropoksylowa. Atomem chlorowca moze byc fluor, chlor, brom i jod.

Do zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku naleza: N-(6-acetoksybenzotiazolilo-2)-N'-(3-metoksyfenylo)-mocznik, N-(6-propionyloksybenzotiazolilo-2)-N,-(2-etylofenylo)mocznik.

N<6-izopropionyloksybenzotiazolilo-2)-N'-(4-n-propoksyfenylo)mocznik, N-(6-butyryloksybenzotiazolilo-2)-N'-(2-chlorofenylo)mocznik, N-(6-izobutyryloksybenzotiazolilo-2)-N'-(4-bromofenylo)mocznik, N-(6-benzoiloksybenzotiazolilo-2)-N'-(3-fluorofenylo)mocznik, N-(6-acetoksybenzotiazolilo-2)-N'-(4-jodofenylo)mocznik, N-(6-propionyloksybenzotiazolilo-2)-N'-(2-etoksyfenylo)mocznik, (100 058 3 N-(6-izopropionyloksybenzotiazolilo-2-N'-(4-izopropoksyfenylo)mocznik, N-(6-butyryloksybenzotiazolilo-2(N'-(4-izopropylofenylo)mocznik, r N-(6-izobutyryloksybenzotiazolilo-2(N,-(3-toliIo)mocznik i N-(6-benzoiloksybenzotiazoIilo-2)-N'-(4-tolilo)mocznik. '»•..' Zwiazki okreslone wzorem ogólnym 1 sa krystalicznymi cialami stalymi o barwie bialej i wysokiej temperaturze topnienia, przy czym mozna je otrzymac przez acylowanie grup hydroksylowych odpowiedniego N-(6-hydroksybenzotiazolilo-2(N'-fenylo- lub (podstawionego fenylo)mocznika o wzorze ogólnym 2, za pomoca bezwodnika kwasu octowego, propionowego, izopropionowego, maslowego, izomaslowego lub benzoesowego, w obecnosci pirydyny, zgodnie z podanym schematem reakcji.

Jest oczywiste,ze zwiazki o wzorze ogólnym 1, w którym R* oznacza grupe fenylowa, moga posiadac fenylowa reszte estrowa podstawiona takimi obojetnymi grupami jak grupa alkilowa o 1-3 atomach wegla lub alkoksylowa, atomy chlorowca, grupa nitrowa lub grupa trójfluorometylowa. Zwiazki te posiadaja wlasnosci srodków regulujacych odpornosc organizmu, podobnie do^wlasnosci zwiazków z niepodstawiona grupe fenylowa R', i moga byc równiez wytwarzane sposobem wedlug wynalazku.

Zwiazki o wzorze 2 mozna otrzymac dwoma sposobami. W obu tych sposobach zwiazkiem wyjsciowym jest 2-amino-6-hydroksybenzotiazol otrzymany na drodze kondensagi chinonu i tiomocznika zgodnie z proce¬ sem przedstawionym w J. Org.Chem. 35,4103 (1970), lub na drodze odszczepiania grupy metylowej z 2-amino- -6-metoksybenzotiazolu co opisano w J.Hetero.Chem. 10, 769 (1973). W pierwszym sposobie syntezy grupa karbaminianowa tworzy sie w reakcji 2-aminowej grupy 2-amino-6-hydroksybenzotiazolu z chloromrówczanem fenylu, na przyklad chloromrówczanem p-nitrofenylowym. Karbaminian reaguje nastepnie z chlorkiem trójmety- losililu zgodnie ::ze sposobem opisanym przez Grebera i Kricheldorfa, Angew. Chem. Internat. Edit. 7, 941 (1968). Grupa trójmetylosililowa ma w tym procesie podwójne znaczenie. Przede wszystkim powoduje ona przeksztalcenie grupy p-nitrofenylokarbaminianowej w grupe izocyjanianowa. Ponadto grupa ta dziala jako grupa zabezpieczajaca wolna grupe hydroksylowa ugrupowania benzotiazolu, zapobiegajac reakgi wolnej grupy hydroksylowej i tworzacego sie jednoczesnie izocyjanianu. 6-Trójmetylosililoksybenzotiazolilo-24zocyjanian utworzony w ten sposób moze nastepnie reagowac z anilina lub odpowiednio podstawiona anilina az do wytworzenia mocznika. Dodatek wody do mieszaniny reakcyjnej powoduje hydrolize trójmetylosililowej grupy zabezpieczajacej, w wyniku czego wytwarza sie pozadany zwiazek o budowie okreslonej wzorem 2.

Drugi sposób syntezy zwiazków o wzorze 2 obejmuje reakcje 2-amino-6-hydroksybenzotiazolu z fenyloizo- cyjanianem uzytym w stechiometrycznym nadmiarze wynoszacym do dwóch moli. Izocyjanian reaguje latwo i przede wszystkim z grupa karbaminianowa, w wyniku czego tworzy sie ugrupowanie mocznika. Jednakze, konkurencja reakcja prowadzaca do utworzenia pochodnej 6-karbamylóksylowej przebiega z mierzalna szybkos¬ cia. W przypadku jesli uzyje sie wiekszego nadmiaru izocyjanianu osiaga sie wieksza wydajnosc mocznika, ale takze wieksza ilosc pochodnej 6-karbamyloksylowej. Konwersja 6-karbamyloksylowej pochodnej do pozadanej pochodnej 6-hydroksylowej przebiega latwo, zwlaszcza na drodze hydrolizy, w obecnosci zasady.

Zwiazki o wzorze 1 wywoluja zmiany w ceakcji odpornosciowej u ssaków. Zwiazki te moga byc sklasyfiko¬ wane jako srodki regulujace odpornosc organizmu to znaczy srodki zmniejszajace powstawanie przeciwcial w stosunku do obcego ciala. Aktywnosc ta moze wiec byc takze okreslona jako dzialanie antyalergiczne, przy czym reakcja alergiczna jest czescia mechanizmu obronnego organizmu (mechanizm odpornosciowy) w stosunku do obcych antygenów. Aktywnosc ta jest calkiem rózna od aktywnosci arityhistaminowej, która wywoluje jedynie zmniejszenie ilosci histaminy uwalnianej w reakcji przez antyciala - antygen. Jakkolwiek aktywnosc regulujaca odpornosc zostala okreslona na myszach przy uzyciu jako antygenów erytrocytów owczych, jest oczywiste, ze tego samego typu aktywnosc w stosunku do obcego bialka (antygenów) bedzie wystepowala we wszystkich gatunków ssaków.

Zdolnosc zwiazków o wzorze 1 do zmiany mechanizmu odpornosciowego u zwierzecego biorcy zostala okreslona przy ich aktywnosci w nastepujacym tescie.

Grupe pieciu szwajcarskich samców myszy, przypadkowego rodowodu, o wadze 20 g, wstrzyknieto dozylnie erytrocyty owcze, w ilosci 5X 107. Erytrocyty przygotowano z krwi jagnie ciej (wplynie Alsevera) przez trzykrotne przeplukanie 0,85% roztworem solanki i ponowne doprowadzenie do zawiesiny w tym roztworze. Dziesiec dziennych dawek badanych zwiazków, w postaci zawiesiny w roztworze solanki zawieraja¬ cym 0—125% metylocelulozy i 0,2% emulgatora Emulphor, podawano doustnie w ilosciach 0,1 ml, rozpoczynajac na trzy dni przed zastosowaniem iniekcji z erytrocytów. Poszczególne dawki kazdego leku stosowano przy dwukrotnym zwiekszeniu. Kontrolnej grupie myszy wstrzykiwano erytrocyty, przy czym zamiast leku podawano dziesiec razy dziennie obojetne nosniki. Szesc dni po antygenowej iniekcji pobrano od myszy krew przez naklucie serca a surowice z kazdej grupy 5 myszy zebrano w jednym naczyniu. Surowice, po uzupelniajacej4 . 100 058 inaktywacji badano na zawartosc hemaglutyniny, standarowymi metodami, uzywajac mieszaniny surowicy testowej podwójnie rozcienczonej roztworem solanki i 0,5% zawiesiny erytrocytów owczych, w plastikowych glebokich miseczkach. Po inkubacji przez 3 godziny, w temperaturze 37°C, oceniano próby hemaglutynacja Czterokronie (75%) i wieksze zmniejszenie ilosci przeciwcial w testowej surowicy w porównaniu z surowica kontrolna dalo wyrazna ocene. Wyniki podano jako najmniejsza dawke srodka powodujaca 75% lub wieksze zmniejszenie ilosci przeciwcial.

Zwiazki badano dalej zmodyfikowana metoda badania surowicy. W testach tych, powyzej opisane postepowanie, zostalo zmienione przez uzycie grup 10 myszy zamiast 5. Pobrano krew jak przedtem, lecz surowica od kazdej myszy byla mianowana indywidualnie, anie razem w jednym naczyniu. Wartosci poziomu hemaglutyniny (10g2)± blad pomiaru, okreslono dla kazdej grupy 10 myszy a wartosci wspólczynnika p(test Studenta T) okreslono, w porównaniu z kontrolna grupa myszy. Najmniejsza znaczaca dawka srodka (p < 0,01) obnizajaca miano przeciwcial okreslala dawke równowaznikowa. Badane zwiazki podawano w 10 dawkach dziennych. W tych przypadkach kres pobierano siódmego anie szóstego dnia, po podaniu antygenu. Typowe wyniki uzyskane w indywidualnej surowicowej próbie testowej przy zmasowaniu zwiazków o wzorze 1 sa przedstawione w tablicy. W tablicy tej pierwsza kolumna podaje znaczenie róznych podstawników, R' zwiazków o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru, zas druga kolumna podaje dawke równowaznikowa zmniejszaja¬ cego odpornosc srodka jako najmniejsza dawke w miligramach na kilogram, która wyraznie zmniejsza miano pr2eciwcial.

Tablica ;<¦¦ ¦ • Aktywnosc N-(6-acyloksybenzotiazolo-2 -ilo/-N'-fenylomocznika * " jako srodka zmniejszajacego odpornosc (indywidualna próba surowicza) Podstawnik R" metyl etyl propyl izopropyl fenyl Dawka równowaznikowa (mg/kg) (p < 0,01) 12,5 3,1 3,1 12,5 12,5 Zwiazki o wzorze 1 znajduja zastosowanie w operacjach transplantaqi, gdzie mozna je stosowac w celu przeciwdzialania odrzucaniu przeszczepu przez organizm. Ponadto, niezaleznie od stosowania w operacjach transplantacyjnych, maja one zastosowanie w przypadku róznych chorób o malo znanej etiologii, okreslanych jako choroby „samoodpornosciowe". Choroby te obejmuja samoodpornosciowa anemie, trombocytopenowa plamice, toczen rumieniowy, toczeniowe zapalenie watroby, toczeniowe zapalenie nerek, zapalenie klebków nerwowych, zespól nerczycowy, zespól Goodpasture'a, ziarniak Wegenera,twardnienie skóry, choroba Sezarego, luszczyca, zapalenie jagodówki, artretyzm reumatyczny, wrzodziejace zapalenie okreznicy, zapalenie gruczolu tarczowego i nagminne zapalenie jadra. Srodki zmniejszajace odpornosc moga byc mniej lub wiecej uzyteczne w leczeniu tych chorób, w zaleznosci od stopnia zaleznosci choroby od mechanizmu samoodpornosciowego.

Sposoby podawania obejmuja stosowanie doustne, dootrzewnowe, lokalne i podskórne. W przypadku stosowania doustnego srodek regulujacy odpornosc moze byc rozpuszczony lub zawieszony w glikolu polietyle¬ nowym i zmieszany z olejem kukurydzianym w stosunku 1-200 mg/ml. Szczególnie uzyteczny dla stosowania doustnego srodek zawiera 50% glikolu polietylenowego 200, 40% oleju kukurydzianego i 10% monostearynianu polioksyetylenosorbitu. Uzyteczne sa równiez wodne nosniki, do których mozna dodac srodki powierzchniowo czynne W przypadku stosowania lokalnego, zwiazek korzystnie podaje sie w etanolu lub w wyzej wspomnianej mieszaniny glikol polietylenowy-olej kukurydziany-emulgator, podczas gdy w podskórnych iniekscjach stosuje sie roztwór izotoniczny. Srodek regulujacy odpornosc wprowadza sie do poszczególnych nosników w ilosci 1-200 mg/ml. • Heterocykliczne moczniki o wzorze ogólnym 1 wywoluja zmiane przebiegu reakcji odpornosciowej, przy czym mechanizm ich dzialania rózni sie od znanych srodków regulujacych i stlumiajacych odpornosci100 058 5 w organizmie ssaków. Nie dzialaja one bezposrednio antagonistycznie w stosunku do histdhiiny, jak ma to miejsce w przypadku srodków antyhistaminowych. Z drugiej strony, nie zmniejszaja one funkcji azpiku kostnego, w odróznieniu od antyneoplastycznych srodków stosowanych czesto przy przeszczepach tkankowych. Heterocy¬ kliczne moczniki o wzorze 1 w swoim dzialaniu w reakcji odpornosciowej bardziej przypominaja kortykoidy, lecz miedzy nimi istnieje zasadnicza róznica, poniewaz kortykoidy wyczerpuja tkanke limoidowa, zas moczniki nie. Jest wiec oczywiste, ze stosowanie tych srodków których dzialanie nie obniza normalnej masy limfoidalnej ani tez szpiku kostnego, pozwala uniknac wad zwiazanych ze stosowaniem znanych srodków obnizajacych odpornosc jak kortosteroidy i srodki antyneoplastyczne.

Wynalazek jest objasniony w przykladach, przy czym podane wartosci, pKa sa okreslone w 66% mieszani¬ nie dwumetyloformamid/woda.

Przyk l ad I. wytwarzanie N-(6-hydroksybenzotiazolilo-2-N'-fenylo)mocznika.

Zawiesine zawierajaca 16,7 g chlorowodorku 2-amino-6-hydroksybenzotiazolu przygotowuje sie sposobem przedstawionym w J.Org. Chem. 35, 4103 (1970), w mieszaninie 300 ml acetonu i 11 g wodoroweglanu potasu.

Zawiesine miesza sie w warunkach bezwodnych dodajac 22,4 g chloromrówczanu p-nitrofenylowego w 300 ml acetonu. Mieszanine reakcyjna miesza sie w ciagu 18 godzin i wlewa do 3 1 wody. Mieszanine te przesacza sie a osad zawierajacy weglan 2-amino-6-hydroksybenzotiazolilo-p-nitrofenylowy przeplukuje sie eterem. Zwiazek krystalizuje sie jako pólwodzian.

Wyniki analizy dla CMH19Na04S • 1/2 Ha O: Obliczone: C-51,85 H-2,88, N-13,33 Znalezione :C-51,74, H-3,40, N-12,74 Przygotowuje sie zawiesine 600 mg wytworzonego weglanu w 25 ml acetonu. Dodaje sie kroplami okolo 0,5 ml aniliny. Mieszanine reakcyjna miesza sie w temperaturze otoczenia i dodaje, za pomoca strzykawki kroplami 0,3 ml chlorku trójmetylosililu. Mieszanine te ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 18 godzin uzyskujac roztwór o zóltej barwie. Nastepnie mieszanine te oziebia sie, wlewa do wody w czasie mieszania i saczy. Osad plucze sie eterem i suszy. Osad ten zawiera N^ó-hydroksybenzotiazolilo^-N^fenylo- mocznik, wytworzony w tej reakcji. Temperakira topnienia wynosi 250°C, wydajnosc 60%, wyniki analizy ma¬ sowej: 285,212, 192 i 166, zas pKa wynosi 10,9.

Wyniki analizy dlaCM^ ,H302S: Obliczone: C-58,93 H-3,98, N-14,73 Znalezione:C-58,34 H-3,74, N-13,76.

Powyzszym sposobem otrzymuje sie: N-(6-hydroksybenzotiazolilo-2(-N,-(4-metoksyfenylo)mocznik o war¬ tosci pKa = 11,1. Temperatura topnienia tego zwiazku wynosi ponad 250°C, a wyniki analizy masowej: 315, 192,166. « Wyniki analizy dla d i^ aN*OaS • 3/4 HaO Obliczone: C-57,88 H-4,82 N-13,50 Znalezione: C-57,42 tf-4,27 N-13,18 Podobnie otrzymuje sie N-(6-hydroksybenzotiazolilo-2)-N*-(2-fluorofenylo)mocznik o temperaturze top¬ nienia powyzej 250°C. Otrzymuje sie jedna plamke po analizie metoda chromatografii cienkowarstwowej.

Wartosc pKa wynosi 10,3. Wartosci analizy masowej wynosza 303,192 i 166.

Wyniki analizy dla Ci4Hi 0FN3OiS: Obliczone: C-55,44 H-3,32 N-13,85 Znalezione: C-55,28 H-3,47 N-13,31 Podobnie otrzymuje sie N-(6-hydroksybenzotiazolilo-2)-N'-(2-tolilo)mocznik o temperaturze topnienia powyzej 250°C. Otrzymuje sie jedna plamke w chromatografii cienkowarstwowej. Wartosc pKa wynosi 10,6.

Wyniki analizy dla C15Hi aN*0»S: Obliczone: C-5~7,13 H^,16 N-13,33 Znalezione: C-56,90 H-4,40 N-13,37 Przyklad II.

Wytwarzanie N—(6-hydroksybenzotiazolilo-2-/-i N'-fenylomQcznika Przygotowuje sie zawiesine 152 g 2-amino-6-hydroksybenzotiazolu w 3 litrach acetonu. Nastepnie dodaje sie kroplami roztwór 109 g fenyloizocyjanianu w 150 ml acetonu. Po zakonczeniu wkraplania mieszanine reakcyjna ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna przez cala noc. Mieszanine reakcyjna oziebia sie do okolo 50°C i dodaje wegla aktywnego w celu odbarwienia. Mieszanine reakcyjna odsacza sie i do przesaczu dodaje druga porcje 109 g fenyloizocyjanianu w acetonie. Mieszanine reakcyjna znowu ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu okolo 2 godzin. Nastepnie mieszanine oziebia sie wytracajac bialy osad stanowiacy N-{6-fenylokarba-6 100 058 myiloksybenzotiazolilo-2(-N*-fenylomocznik. Osad oddziela sie przez odsaczenie a pozostalosc na saczku przemywa acetonem. Wydajnosc wynosi 73%.

Wyniki analizy dla Ci^Hi |N4OaS: Obliczone: C^62,52 H-3,75 N-13,89 S-7,95 Znalezione: C-62,30 H-3,97 N-13,69 S-7,76 Temperatura topnienia otrzymanego zwiazku wynosi powyzej 250°C4 g otrzymanego w powyzszy sposób karbamyloksybenzotiazolilo-fenylomocznika rozpuszcza sie w 150 ml bezwodnego metanolu. Nastepnie dodaje sie mieszajac 10% zawiesiny 0,5 g metanolu sodu w metanolu. Mieszanine reakcyjna miesza sie w temperaturze pokojowej przez cala noc. Metoda chromatografii cienkowarstwowej stwierdza sie, ze 50% grup karbamoksylo- wych zostalo usunietych na drodze hydrolizy. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie powoli a przebieg reakcji kontroluje sie metoda chromatografii cienkowarstwowej. Po dwóch godzinach ogrzewania w temperaturze 45°C hydroliza jest zasadniczo calkowicie zakonczona. Mieszanine reakcyjna nastepnie oziebia sie i ostroznie zakwasza do pH o wartosci okolo 4, za pomoca 10% wodnego roztworu kwasu solnego. Utworzony w tej reakcji N-(6-hydroksybenzotiazolilo-2)-N'-fenylomocznik oddziela sie przez saczenie. Osad przemywa sie metanolem a pózniej eterem. Analiza metoda NMR wskazuje, ze w czasteczce nie ma juz grup karbamylowych, cojest dalej potwierdzone metoda spektroskopii w ultrafiolecie w kwasie i zasadzie.

Przyklad III.

Wytwarzanie N-(6-acyloksybenzotiazolilo-2)-N*-fenylomoczników. 0,01 mola odpowiedniego N—(6-hydroksybenzotiazolilo-2)-N'-fenylomocznika, ewentualnie z podstawio¬ nym pierscieniem fenylowym, rozpuszcza sie w 25 ml pirydyny. Nastepnie dodaje sie równowazna ilosc (0,01 mola) bezwodnika kwasu octowego, propionowego, maslowego lub izomaslowego i mieszanine reakcyjna miesza sie wciagu 12 godzin. Mieszanine wylewa sie had lodem. Wytracony produkt odsacza sie, przeplukuje woda i eterem etylowym i suszy. W ten sposób otrzymuje sie N-(6-acetoksybenzotiazolilo-2)-N'-fenylomocznik o tem¬ peraturze topnienia 210-213°C, w ilosci 2,3 g co stanowi 70%.

Wyniki analizy dla Ci 6Hi aNaOjS ciezar czasteczkowy 327 Obliczone: C-58,70 H-4,00 N-12,84 Znalezione: C-58,98 H-4,22 N-12,86 Analogicznie otrzymuje sie N—(6-propioryloksybenzotiazolilo-2)-N'—fenylomocznik o temperaturze top¬ nienia 212-215°C, w ilosci 2,80 g (81,6%).

Wyniki analizy dla Ci 7 Hi g N3 03S ciezar czasteczkowy 341 Obliczone: C-59,81 H-4,43 N-12,31 Znalezione: C-59,50 H^,69 N-11,99 Analogicznie otrzymuje sie (6-butyryloksybenzotiazoilo-2)-N'—fenylomocznik o temperaturze topnienia 207-211°C, w ilosci 2,3 g (65%).

Wyniki analizy dla Ci 8Hi 7N303S ciezar czasteczkowy 354, Obliczone: C-60,49 H-5,36 N-11,76 Znalezione: C-60,11 H-5,30 N-11,39 Analogicznie otrzymuje sie N—(6-izobutyryloksybenzotiazolilo-2)-N'-fenylomocznik o temperaturze top¬ nienia 212-215°C, w ilosci 3,4 g (96%).

Wyniki analizy dla Ci gHi 7N3O3S ciezar czasteczkowy 354 Obliczone: C-60,49 H-5,36 N-11,76 Znalezione: C-60,59 H-5,24 N-11,50 Przyklad VII. 2,8 g (0,01 mola) N^ó-hydroksybenzotiazolilo^-N^fenylomocznika rozpuszcza sie w 25 ml pirydyny. 2,3 g bezwodnika kwasu benzoesowego (0,01 mola) dodaje sie do mieszaniny i miesza sie w ciagu 12 godzia.

Mieszanine te przelewa sie nad lodem. Wytracony produkt przemywa sie woda, eterem etylowym i suszy. Otrzy¬ muje sie 2,3 g (59%) N-(6-benzoiloksybenzotiazolilo-2)-N,-fenylomocznik o temperaturze topnienia 245-249°C.

Wyniki analizy dla C31 Ht jN303S ciezar czasteczkowy 385 Obliczone: C-64,77 H-3,88 N-10,79 Znalezione: C-64,36 H-4,19 N-10,60100058 7

Claims (6)

Zastrzezenia patentowe

1. Sposób wytwarzania nowych N-(6-acyloksybenzotiazolilo-2)-N'-fenylomoczników o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupe alkilowa o 1-3 atomach wegla lub grupe alkoksylowa o 1-3 atomach wegla a R* oznacza grupe alkilowa o 1-3 atomach wegla lub grupe fenylowa, znamienny tym, ze N-(6-hydroksybenzotiazolilo-2)-N'-fenylomocznik o wzorze 2, w którym R ma wyzej podane znaczenie poddaje sie reakcji z bezwodnikiem kwasu octowego, propionowego, izopropionowego, maslowego, izomaslowe¬ go lub benzoesowego, w obecnosci pirydyny.

2. Sposób wedlug zastrz. 1,< znamienny tym, ze w przypadku otrzymania N-(6-acetoksybenzotiazo- lilo-2)-N'-fenylomocznika, N-(6-hydroksybenzotiazolilo-2)-N'-fenylomocznik poddaje sie reakcji z bezwodnikiem kwasu octowego.

3. Sposób wedlug zastrz. 1,znamienny tym, ze w przypadku otrzymania N-(6-propionyloksybenzo- tiazolilo-2-)-N'-fenylomocznika, N-Có-hydroksybenzotiazlilo^O-N^fenylomocznik poddaje sie reakcji z bezwod¬ nikiem kwasu propionowego.

4. Sposób wedlug zastrz. 1,znamienny tym, ze w przypadku otrzymania N-(6-butyrylok^ybenzotia- zolilo-2)-N'-fenylomocznika, N-(6-hydroksybenzotiazolilo-2)-N'-fenylomocznik poddaje sie reakcji z bezwodni¬ kiem kwasu maslowego.

5. Sposób wedlug zastrz. 1,znamienny tym, ze w przypadku otrzymania N-(6-izobutyroloksyben- zotiazolilo-2)-N,-fenylomocznika, N—(6-hydroksybenzotiazolilo-2)-N*- fenylomocznik poddaje sie reakcji z bez¬ wodnikiem kwasu izomaslowego.

6. Sposób wedlug zastrz. 1,znamienny tym, ze w przypadku otrzymania N—(6-benzoiloksybenzo- tiazolilo-2)-N'-fenylomocznika, N-(6-hydroksybenzotiazolilo-2)-N'-fenylomocznik poddaje sie reakcji z bezwod¬ nikiem kwasu benzoesowego. H()/0:s>NH-C-NH-G^ Wzór 2 //yNv 9 _R C-NH-C-NH-O' ffC0i0l pirydyna 0 Ir s)c-NH-C-NH-<^ R Schemat Wzór i