DE2426304A1 - N-acyl-l-beta-d-arabinofuranosylcytosin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel - Google Patents

N-acyl-l-beta-d-arabinofuranosylcytosin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel

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DE2426304A1
DE2426304A1 DE19742426304 DE2426304A DE2426304A1 DE 2426304 A1 DE2426304 A1 DE 2426304A1 DE 19742426304 DE19742426304 DE 19742426304 DE 2426304 A DE2426304 A DE 2426304A DE 2426304 A1 DE2426304 A1 DE 2426304A1
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Description

" N-Acyl-i-ß-D-arabinofuranosylcytosin-derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel "
Priorität: 30. Mai 1973, Japan, Kr, 59 709/73
Die Erfindung betrifft J-I-Acyl-i-ß-D-arabinoi'uranosylcytosin-derivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel. .
1-ß~D-·Arabinofuranosylcytoüin wird zur Behandlung von malignen Tumoren verwendet, es hat jedoch den Nachteil, daß es in vivo leicht durch Beaminase desaminiert und dabei in i-ß-D-Arabinofuranosyluracil umgewandelt wird, das unwirksam ist. Ferner be-"sitzt das N -Acetyl-i-ß-D-arabinofurariosylcytosin etwa die halbe cytostatischo V.'irkung wie das 1-ß-D-Arabinofuranosylcytosin; vgl.I. Wempen et al., J. Med. Chem., Bd. 11 (1968), S. 144. Die Verminderung der cytostatischen V:irkung.beruht vermutlich auf der Blockierung der Aminogruppe des Pyrinidinrestes in der
N -Stellung.
409881/0878
BAD ORIGINAL
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue N-Acyl-1-ß-D-arabinofuranosylcytosin-derivate zu schaffen, die sich durch eine hohe cytostatische Wirkung gegenüber experimentellen Tumoren auszeichnen. Diese Aufgabe wird durch die Erfindung gelöst.
Gegenstand der Erfindung sind somit KT-Acyl-1-ß-D-arabinoiuranosylcytosin-derivate der allgemeinen Formel·
UHR
in der R einen aliphatischen Acylrest mit 3 bis 2.2. Kohlenstoffatomen bedeutet.
Spezielle Beispiele für Acylreste sind die Propionyl», Butyryl-, Isobutyryl-, n-Valeryl-, Isovaleryl-, Methylathyjacetyl-, Pivalyl-, Caproyl-, Heptanoyl-, Caprylyl-, Capryl-, Lauroyl-, Myristoyl-, Palmitoyl-, Stearoyl-, Arachidoyl-, Behenoyl-, Palmitoleoyl-, Oleoyl-, Elaidoyl-, Vaccenoyl-, Linoloyl-, Linolenoyl-, Arachidoryi ~, Succinyü- oder Glutary!gruppe.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der N-Acyl-i-ß-D-arabinofuranosylcytosin-derivätej das dadurch gekennzeichnet ist, daß man 1-ß-D-Arabinofuranosylcytosin mit einer aliphatischen Garbonsäure mit 3 bis 22 Kohlenstoffatomen _j
40988 1/0878
BAD ORIGINAL
in Form eines Säureanhydrids in Gegenwart eines großen Überschusses an Wasser oder in einem Gemisch aus Wasser und einem wassermischbaren, keine alkoholischen Hydroxylgruppen enthaltenden organischen Lösungsmittel umsetzt.
Bei-dem von 1. Wempen et al., J. Med. Chem., Bd. 11 (1968), S. 144 beschriebenen Verfahren zur Herstellung von N -Acetyl·-1-ß-D~arabinofuranosylcytosin wird 1-ß-D-Arabinofuranosylcytosin in Methanol gelöst und mit einem großen Überschuß an Essigsäureanhydrid versetzt. Dieses Verfahren ist jedoch unwirtschaftlich und zur Herstellung der Verbindungen der Erfindung unge-· eignet. Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren können die Verbindungen der Erfindung in nahezu quantitativer Ausbeute hergestellt werden. Zur selektiven Acylierung der Aminogruppe des Arabinonucleosids muß das Mengenverhältnis von Arcbinonucleocid, Carbonsäureanhydrid und l.'asser innerhalb eines bestimmten Bereiches eingestellt werden. Das Säureanhydrid wird in mindestens äquimolarer Menge zum Arabinonucl eosid, vorzugsweise in einem Molverhältnis von 2 : 1 bis 3 : 1 eingesetzt. V'asser wird in mindestens äquimolarer Menge zum Säureanhydrid, vorzugsweise in großem Überschuß, beispielsweise in der 20- bis 100-fachen molaren Menge verwendet. Zur Herstellung eines homogenen Reaktionssystems kann ein wassermischbares, keine alkoholischen Hydroxylgruppen enthaltendes organisches Lösungsmittel zugegeben werden, wie Dioxan, Acetonitril, Aceton, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid. Die Menge des verwendeten -organischen Lösungsmittels hängt von der Zahl der Kohlenstoffatome des Säureanhydrids ab. Mit zunehmender Zahl der Kohlenstoffatome im Säureanhydrid sind-auch größere Mengen an organischem Lösungsmittel
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erforderlich, um ein homogenes Reaktionsgemisch zu erhalten. Wenn das organische Lösungsmittel in zu großer Menge verwendet wird, fällt, das Arabinonucleosid jedoch aus. In diesem Fall muß das Reaktionsgemisch erwärmt werden, uin das Arabinonucleosid in Lösung zu bringen.
Bei der "Umsetzung des Säureanhydrids mit dem Arabinonucleosid reagiert der eine Acylrest mit der Arainogruppe, während der andere Acylrest sich in eine Carboxylgruppe verwandelt. Das Vasεer unterdrückt die Acylierung der primären Hydroxylgruppe im Arabinonucleosid. In Gegenwart von überschüssigem Säureanhydrid nach der Acylierung der Aminogruppe setzt sich das überschüssige Säureanhydrid bevorzugt mit dem Fasser unter Bildung der entsprechenden Carbonsäure um.
Als organisches Lösungsmittel wird vorzugsweise Dioxan verwendet, um das Reaktj onssystem homogen zu machen. Die Umsetzung kenn in einem Temperaturbereich von etwa O0C bis zur Rückflußtemperatur· des verwendeten Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches, vorzugsweise von etwa Raumtemperatur bis etwa 800C betragen. Die Reaktionszeit beträgt im allgemeinen bei Raumtemperatur etwa 24 bis 48 Stunden und bei 70 bis 800C etwa 3 bis 5 Stunden.
Da das verfahrensgemäß eingesetzte Aratinonucleosid und das Hcaktionsprodukt, das N-Acylarabinonucleosid, unterschiedliche Löslichkeit in Lösungsmitteln aufweisen, läßt sich der Endpunkt der Reaktion leicht durch dUnnschichtchromatographische Am-;lyr;e und Bestrahlen mit UV-Licht (2537 X) feststellen. Nach beendeter
Umsetzung wird das Reoktionsgernisch unter vermindertem Druck ein-L -I
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Γ _ 5 - 242630V n
gedampft. Der Rückstand wird mit einem Lösungsmittel, in welchem sich das Produkt schwierig löst, versetzt. Die gebildete Fällung wird abfiltriert, mit Wasser, wäßriger Arnuioniaklosung oder Benzol gewaschen, um nicht urngesetzten Arabinonucleosid, Säureanhydrid, die gebildete Carbonsäure oder den air- Nebenprodukt gebildeten Kther abzutrennen. Gegebenenfalls kann das Reaktionsgemisch :;·■.■.'_ . uj.· υ,.;cätzung unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand mit einem großen Überschuß eines unpolaren Lösungsmittels., "wie n-Ilexan, Petroläther, Benzol oder Diäthyläthor versetzt und. das Gemisch unter Rückfluß erhitzt werden. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsprodukt abfiltriert. Auf diese Weise werden- nicht umgesetztes Säureanhydrid und gebildete Carbonsäure abgetrcnnt. Das erhaltene -rohe Acylarabinormcleosid wird sockinn . in einem organischen Lösungsmittel, beispielcvreise einen Alkohol, wie heißem Äthanol, gelöst,' die Lösung gegebenenfalls mit 17asser versetzt und danach abgekühlt. Hierbei scheidet sich das N-Acylpröbincnueleocid kristallin ab.
Spezielle Beispiele für ν erfahrene gernäß eingesetzte Säurcanhydride sind ö.ie Anhydride von gesättigten oder ungesättigten Monocarbonsäuren mit 3 bis 7.2. Kohlenstoffatomen, wie Propionsäure, Buttersäure.· If>obutters;'.ure, Valeriansäure, IsovaleriansUure, Methyläthylessigsäure, Pivalinsäure, Capronsäure, HeptancarbDiisäure, Ceiprinsäure, Caprylsäure, Laurinsäure, Myristinsäure, PaHraitinsäure, Stearinsäure, Arachidonsäure, Behensäure, Lignocerinsäure, Pelmitoleinsäure, Ölsäure, Elaidinsäure, Vaccensäure, Linolsäure, Linolensäure, Arachidonsäure und Undecylensäure, v/ie die Anhydride von gesättigten oder ungesättigten Dicarbonsäuren, wie Bernsteinsäure oder Glutarsäure. L < -I
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BAD ORIGINAL
Aufgrund der Elementaranalyse, des UV-Absorptionsspektrums und des IR-Absorptionsspektrums ist das Reaktionsproüukt ein N -Acyl-1-ß-D~araMnoiuranosyl cytosin. Dj e Werte für die "lemeritaranalyse zeigen, daß lediglich ein Acylrest in das Arabinonucleocid eingeführt wurde. Aus der deutlichen Veränderung des UV-Absorptionsspektrums gebt hervor, daß der /.cylrest in den Ear:enteil des Aminoiiucleosids und nicht in den Zuckerteil eingeführt wurde. Ferner treten im IR-Abcorptionsspcktrum Binden auf, die t3?pisch sind für Methylen- und Methylgritppon im Acylrest r;ov.rie für eine Amidgruppe, die in der Ausgangsverbindung nicht auftreten. Die Absorption der CH-Gruppen v;ird größer mit zunehmender Zahl der Kohlenstoff atorie im /cylrest. Ferner tritt im IR-Ab-
-1 sorptionsspektrum keine Esterbande bei etv/a 1735 cm auf. Aus diesen Befunden ist ersichtlich, daß nur die M"-.".teilung der. BasenteilF. dos Arab-in-'-nucleosiis acyliert vrarde?, dagegen nicht die primäre Hydroxylgruppe des Arabinoseteils.
Die K-Acyl-i-ß-D-arabinofuranosylcytosin-derivate der Erfindung sind wertvolle Arzneißtoffe die zur Behandlung von malignen experimentellen Tumoren verwendet werden können. Ihre cytostatische Wirkung ist mindestens so groß, wie die von t-ß-D-Arabinofuranosylcytosin. Dementsprechend betrifft die Erfindung auch Arzneimittel, die ein N-Acyl-1-ß-D-arabinofuranosylcyto.sin-derivat und übliche Trägerstoffc und/oder Verdünnungsmittel und/oder Hilfsstoffe enthalten.
Die Beispiele erläutern die Erfindung. Teile, Prozentangaben und Mengenverhältnisse beziehen sich auf das Gewicht, sofern
nichts anderes angegeben ist. "
L J
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Beispiel 1
300 mg (1,23 mMol) 1-ß-D-Arabinofuranosylcytosin (Mgw. 243) werden in 1,6 ml Wasser gelöst, mit 5 ml Dioxan und anschließend mit 4-15"mg (2,63 mMol) Buttersäureanhydrid versetzt. Das Gemisch wird 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und sodann bei 6O0C unter vermindertem Druck eingedampft. Der feste Rückstand wird in einem Vakuumexsiccator getrocknet. Es wird eine farblose, durchnichtige, geleeähnliche Substanz erhalten. Nach Zugabe von 2 ml Wasser erfolgt Kristallisation. Die Kristalle werden verrührt, abfiltriert und gründlich mit Wasser ausgewaschen. Nach UmKristallisation aus einem Gemisch von Wasser und Äthanol im Volumverhältnis 2 : 1 werden 357 mg (92,7 % d.Th.; 1,14 mMoi) N'-Butyryl-i-ß-D-arabinofuranosylcytosin (Mgw. 313) vom F. 108 bis 1100C erhalfen.
C13U19O6N3; C H 11 N
ber. : 49,83 6, 19 13,41
gef. : 49,95 6, 13,40.
UV-Absorptions Spektrum:
Λ 2 298, 248, 216 mu (^. 2 des eingesetzten Arabinofuruno-
max ' max
sylcytosins 272 mu)
IR-Absorptionsspektrum:
2920 und 2865 cm" ( CFi der Methyl- und Methylengruppen) 1720 und 1635 cm"' (-NHCO- und =N-CO-N< Gruppen).
Beispiel 2
Gemäß Beispiel 1 werden folgende Verbindungen aus den entspre chenden Säureanhydriden hergestellt:
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(1) N -Propionyl-i-ß-D-arabinofuranosylcytosin
Ausbeute: 92,4 % 48 C 5 H 1 4 N
48 ,16 5 ,73 1 3 ,04
C12H17O6N3 ; ber.: ,42 ,91 ,95.
gef. :
UV-Absorptionsspektrum: Maxima bei 298, 248 und 216 mu.
(2) N+-Isobutyryl-1-ß-D-arabinofuranosylcytosin
Ausbeute: 93,1 % C H 11 1 N
49,83 6, 24 1 3,41
C13H19°6N3 ; ber.: 50,01 6, 3,29
gef. :
C H 47 1 2 K
51 ,37 6, 42 1 2 ,84
51 ,55 6, ,95.
UV-Absorptionsspektrum: Maxima bei 298, 248 und 216 mu.
(3) N ^-Valeryl-I-ß-D-arabinofuranosylcytosin Ausbeute: 90,4 %
C14H21°6N3; ber<: gef. :
UV-Absorptionsspektrum: Maxima bei 298, 248 und 216 mu.
(4) N -Isovaleryl-i-ß-D-arabinofuranosylcytosin Ausbeute: 92,4 %
C14K21°6N3; ber': gef. :
UV-Absorptionsspektrum: Maxima bei 298, 248 und 216 mu.
C H 1 2 N
51 ,37 6,47 1 2 ,84
51 ,50 6,51 ,79
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,(5) K ^"Methyläthylacetyl-1-ß-D-arabinofuranosylcytosin Ausbeute: 91,3 %
51 C 6 H 12 N
ber. : 51 ,37 6 12 ,84
gef. : ,42 ,49 ,92
UV-Absorptionsspektrum: Maxima bei 298, 248 und 216 rau.
(6) N -Pivalyl-1ȧ-D-arabinofuranosylcytosin
Au sbeute: 93, 4 % 51 C H 47 1 2 N
51 ,37 6, 35 1 2 ,84
C1 4H21°6N3; ber. : ,25 6, ,89
gef.:
UV-Absorptionsspektrum: Maxima bei 298, 248 und 216 mu.
(7) N '-Ca'proyl-i-ß-D-arabinofurv.'.nosylcytosin
Ausbeute: 91,2 % · ■
CH N
C15H23O6K3; ber.: 52,77 6,79 12,31
gef.: 52,73 6,72 12,35.
UV-Absorptionsspektrum: Maxima bei 299, 248 mid 216 πιμ.
(8) N '-Succinyl-i-ß-D-arabinofuranosylcytosin
Ausbeute: 90,8 %
- . CH N
C17H17O8N7; ber.: 45,4o 4,99 12,24
gef.: 45,39 4,99 12,13 UV-Absorptionsspektrum: Maxima bei 299, 248 und 216 mu.
4 098 81/0878
™ IU ■*
(9) N -Glutaryl-i-ß-D-arabinofuranosylcytosin Ausbeute: 90,3 %
C H N
■ C14II qOqN^; ber.: 47,06 5,36 11,76
gef.: 46,92 5,31 11,71
UV-Absorptionsspektrum: Maxima bei 299, 248 und 216 mu.
Beispiel 3
300 mg (1,23 raMol) 1-ß-D-Arabinofuranosylcytosin werden in 2 ml Wasser gelöst und mit 12 ml Dioxan sowie 667 mg (2,47 mMol) Caprylsäureanhydrid (Mgw. 270) versetzt. Das Gemisch wird 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, sodann bei 60 C unter vermindertem Druck eingedampft und der feste Rückstand im Vakuum- · exsiccator getrocknet. Die farblose Substanz wird mit 20 ml η-Hexan versetzt und der Rückfluß erhitzt, abgekühlt und abliltriert. Der Filterrückstand v;ird mit 2 ml "asser versetzt, und digeriert. Die gebildete Fällung wird abfiltriert, gründlich mit Wasser, sodann mit 0,1 η wäßi-iger Ammoniaklösung und nochmals mit Wasser gewaschen. Die Fällung wird aus einem Gemisch von Wasser und Äthanol im Volumverhältni s 1 : 1 umkristallisiert. Ausbeute 443 mg (1,20 mMol· 97, 5%ä.Th.) N »Caprylyl-1-ß-D-arabinofuranosylcytosin vom F. 151 bis 1530C.
55 C H N
C17H27O6N5; ber.: 55 ,3 7,3 11,4
gef. : ,2 7,2 11,2.
UV-Absorptionsspektrum:
r^2° 299, "247,214 mu.
409881/0878
_i
IR-Absorptionsspektrum:
29IO und 2845 cm (CH-Banden von Methylen- und Methylgruppen) und 1635 cm~ (Carbonylbande der Ureid- und Amidgruppe.
Be.i spiel 4
Gemäß Beispiel 3 vorden die nachstehend aufgeführten Verbindungen durch Umsetzung von 1-ß-D-Arabinofuranosylcytosin mit den entsprechenden Carbonsäureanhydriden hergestellt:
(1) N '"-Heptanoyl-i-ß-D-arabinofuranosylcytosin
Ausbeute: 9I,3 %
•C H N C15H25O6N3; her.: 54,07 7,09 11,83
ge/,: 54,01 7,02 11,89 UV-Absorptionsspcktrum: Maxima bei 299, 247 und 214 mp..
(2) N -Capryl-T-ß-D-arabinofuranosylcytosin
Ausbeute: 92,3 %', F. 148 bis 1510C
- . ' CKN
C19H31O5N3; bor.: 57,41 7,86 10,57
gof.i 57,39 7,89 10,51. UV-Absorptionsspektrum: Maxima bei 299, 247 und 214 rnu.
(3) N -Lauroyl-i-ß-D-arabinofuranosylcytosin
Ausbeute: 91,5 %; F, 146 bis 1490C
CHN C21H35O6N3; ber.: 59,27 8,29 9,88
gef.: 59,26 8,25 9,91
UV-Absorptionsspektrum: Maxima bei 299, 247 und 214 mp.
i_ 409881/0878 _i
(4) N-Myristoyl-1-ß-D-arabinofuranosylcytosin Ausbeute: 90,5 %\ F. 143 bis 1460C
C H N
C33H39°6N3? ber>: 60,90 8,67 9,27 gef.: 60,92 8,66 9,25
UV-Absorptionsspektrum: Maxima bei 299, 247 und 21Λ mn.
Beispiel 5
300 mg (1,23 mMol) 1~ß-D-Arabinofuranosylcytosin werden in 2 ml Wasser gelöst und mit 30 ml Dioxan und hierauf mit 1,36 g (2,47 mMol) Stearinsäureanhydrid (Molekulargewicht 551) versetzt. Das Gemisch wird auf 8O0C erwärmt, um die Fällung aufzulösen. Nach 5-stündigem Rühren bei 80 C wird das Reaktionsgemisch unter' vermindertem Druck bei 6O0C eingedampft. Der feste Rückstand 'wird in einem Vakuumexsiccator getrocknet. Die farblose, geleeähnliche Substanz wird zunächst mit Wasser, sodann mit Benzol und schließlich nochmals mit Wasser gewaschen und hierauf in Äthylacetat gelöst und aus diesem Lösungsmittel umkristallisiert. Ausbeute 566 mg (1,11 mMol, 90,3 % d. Th.) N -Stearoyl-1-ß-D-arabinofuranosylcytos-iη vom F. 147 bis 1510C.
CHN C27H^7OgN7; ber.; 63,6 9,2 8,4
gef.: 63,7 9,3 8,1.
UV-Absorptionsspektrum:
300, 248, 215 mu
IR-Absorptionsspektrum:
2915 und 2845 cm" (Absorption von Methylen-und Methylgruppen) 1705 und ' 1635 cm"1 (Absorption der Ureid- und Amidgruppe).
409881 /0878 _j
Das Verfahren zur Herstellung der Verbindung wird wiederholt, das Reaktionsgemisch jedoch abgekühlt und die gebildete Fällung abfiltriert. Sodann wird die Fällung gründlich mit Wasser gewaschen, getrocknet und mit η-Hexan aufgekocht. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und· abfiltriert. Der Filterrückstand wird in Äthylacetat gelöst Lind aus diesem Lösungsmittel umkristallisiert. ■ . ·
Beispiel 6
Gemäß Beispiel 5 werden folgende Verbindungen aus 1-ß-D-Arabino furanosylcytosin und Carbohsäureanhydriden hergestellt:
(1) N -Palmitoyl-i-ß-D-arabinofuranosylcytosin
Ausbeute: 92,3 ^; F. 139 bis 1430C
■ -C H . N C25H43O6N3;- ber.: 62,34 9,00 8,73 · '
gef.: 62,39 9,02 8,71 UV-Absorptionsspektrum: Maxima bei 300, 248 und 215 mu.
(2) N -Arachidoyl-i-ß-D-arabinofuranosylcytosin
Ausbeute: 91,5 %', '
CHN C29H51O5N3; ber.: 64,77 9,56 7,82
gef.: ' 64,75 9,57 7,89
UV-Absorptionsspektrum: Maxima bei 300, 248 und 215 mu.·
409881/0878
(3) N -Behenoyl-i-ß-D-arabinofuranosylcytosin .
Ausbeute: 92,4 %;
C H N-' C31H55O6N3; ber.: 65,81 9,80 7,43
gef.* 65,79 9,82 7,41. UV-Absorptionsspektrum: Maxima bei 300, 248 und 215 rau.
(4) N -Palmitoleoyl-i-ß-D-arabinofuranosylcytosin
Ausbeute: 91,3 %
C · : H N C25H41O5N3; ber.: 62,60 8,62 8,76
gef/: ' 62,65 8,64 8,77 UV-Absorptionsspektrum: Maxima bei 300, 248 und 215 mu.
(5) N -Oleoyl-i-ß-D-arabinofuranosylcytosin
Ausbeute: 91,1 %-, F. 132 bis 1370C
C H N C27H4^O6N3; ber.: 63,88 8,94 8,28
gef.: 63,85 8,97 8,31. UV-Absorptionsspektrum: Maxima bei 300, 248 und 215 mu.
(6) N -Elaidoyl-1-ß-D-arabinofuranosylcytosin . Ausbeute: 89,7 ^;
CHN C27H45O5N3; ber.: 63,88 8,94 8,28
gef.: ' 63,86 8,94 8,29
UV-Absorptionsspektrum: Maxima bei 300, 248 und 215 mu.
409881/0878
(7) N+-Vaccenoyl-1-ß-D-araMnofuranosylcytosin
Ausbeute: 91,5 % ■ ' ■
C H N
C27K45O6N3; ber.: "63,88 8,94 8,28
gef.: 63,88 8,96 8,25
UV-Absorptionsspektrum: Maxima bei 300, 248 und 215 mu.
(8) N -Linoleoyl-1-ß-D-arabinofuranosylcytosin
Ausbeute: 91 ,3 % 64 C 3 H 57 8 N
64 ,1 1 8, 56 8 ,31
C27II43O6N 3; bor. : ,1 8, ,27
gef. :
UV-Absorptionsspektrum: Maxima bei 300, 248 und 215 mu.
(9) N -Linolenoyl-i'-fi-D-arabinofuranosylcytosin
■ Ausbeute: 89,9 % ' ■
C H N
C27K41O5N3; ber.: 64,39 8,21 8,34
gef.: 64,37 8,2"0 8,34
UV-AbsorptionsSpektrum: Maxima bei 300, 248 und 215 mu
(10) N -Arachidonoyl-1-ß-D-arabinofuranosylcytosin
Ausbeute: 89,5 %
C H K
C29II43O6N3; ber.: 65,76 8,18 7,93
gef.: 65,73 8,19 7,95
UV-Absorptions Spektrum: Maxima bei 300, 2J\ 8 und 215 mu
A 0988 1/0 878 _J
Versuchsbeispiol 1
Es wird die cytostatische Wirkung der N-Acylarabinonucleo-
/L3 210-CDFi untersucht. Die side der Erfindung gegenüber dem Lrlukemie-K-iusetumor / Überlebensrate v.'ird nach 60 Tagen bestiiümt. V.ronn die Überleben;.; rate weniger als 100 Prozent beträgt, ist die Verbindung toxisch. Eine Übcrlebensrate von 100 Prozent zeigt keinen Bch:rilungseffekt an. Bei einer Übcrlcbensrato über 100 Prozent zeigt die Verbindung einen Behandlungr;c.-.ffekt, Line Überlebensrate von mindestens 125 Prozent zeigt eiηon signifikanten Behändlungseffekt. Als Vergleichsverbindung wird i-ß-D-Arabinofuranosylcytosin ven,rendet, dar, als Mittel zur Behandlung von Leukämie verwendet v.ird.
100 000 Zellen von L-1210 v/erden einer Mau« intraperitoneal implantiert. Nach 24 Stunden verccn die rirc^otehend in Tabelle T aufgeführten Verbindungen jeweils ed nmr. 1 täglich während 5 aufeinc.xjdej-folgenden Tagen in einer Dosis von 50 rag/kg Körpergewicht und im Falle der Vergleichsverbindung in einer Dosis von jeweils 5 mg/kg Körpergewicht vei-abfolgt. Die Vergleichsverbindung zeigt eine maximeile Überleben crate bei einer Dosis von 5 mg/kg. Die Verbindungen der Erfindung zeigen eine maximale Überlebensraie bei einer Dosis von 50 mg/kg. Die Ergebnisse sind in Tabelle I zusammengefaßt.
L ' 409881/0878 _j
BAD ORIGINAL
- 17 Tabelle I
Acylrest der untersuchten Verbindung
CH7OH2CO-
(0H7)g0HC0-CH, (CII2 ) 3C0-
Vergleichsverbindung Propionyl
Butyryl iso-Butyryl n-Vaüeryl iso-Valeryl Methylethylacetyl CH7CH2CH(OH7)0O-Pivalyl Caproyl■ Heptanoyl Caprylyl Capryl Lauroyl I-jyristoyl Palmitoyl Stearoyl Arachidoyl Behciioyl
CH7
CH5(CH2O6CO-CH3(CH2)8C0-
1o
co-
CH5(CH2)18C0
2O
co-
Palmitoleoyl CH5 (CH2) ^CH=CH- (GHg)7CO- (eis)
0H,(0Hp)7-0H=0H-(0Hg)700-(cis)
Öleoyl Elaidoyl Vaccenoyl Idnoleoyl Linoleonyl
CH7(OHg)7-OH=CH-(CH2)7C0-(trans) CH5(CH2)C-CH=OH-(CHg)7CO-CH7 (CH2) 7 (CII2CH-CH) g( OHg)7OO-• CH7 (CH2CH-CH). 5
Arachidonoyl CH7 (CH2) 5(OHgCH=OH)4(CHg) Succinyl Glutaryl
HOOC(OHg)2CO- · 110OC(CHp)7CO-
AÖST881/0878
Überlebensrate
• 170 180 180 180
'. 180 180 180 180 180 190 200
200 200
3OO
3OO
3OO
200
200
3OO
3OO
300
3OO
3OO
3OO
200*
180
180
Aus der Tabelle ist ersichtlich, daß bei Verwendung der Verbindungen der Erfindung die Überlebensrate höher ist als bei der Verglei chsverbindung.
Versuchsbeispiel 2
Die Verbindungen der Erfindung werden auf ihre insektizide Wirkung gegenüber Bohnenmilben untersucht.
50 Teile der in Tabelle II aufgeführten Verbindung werden mit
2 Teilen eines Natrium-alkylbenzolsulfonats als Netzmittel,
3 Teilen Natriur.i-dinaphthylmethandisulfonats als Dispergiermittel und 45 Teilen eines Gemisches aus Diatorneenerde und Kaolin vermischt, pulverisiert und mit V.'a.iser zu einem benetzbaren Pulver verdünnt. Das benetzbare Pulver wird mit Nasser zu einer 0,1prozentigen Dispersion verdünnt. Larven von Milben, die die Blätter von grün&n Bohnen befallen haben, werden in einem Gewächshaus mit dieser Dispersion 10 Sekunden besprüht. 2 Tage spatel· wird die Mortalität bestimmt. Für jeden Versuch werden jeweils 80 Milbenlarven untersucht. Die Ergebnisse sind in Tabelle II zusammengefaßt. Als Vergleichsverbindung wird p-Chlorphenyl-ßchlorbenzolsulfonat verwendet.
L 409881/0878
Propionyl CHjCHgCO- (CHj)jC-CO- 2426304 n
Butyryl CH7(CIIg)2CO- CHj(CH2)4C0- ' -
- 19 - iso-Butyryl (CHj)2CIICO- CH7(CH2)5C0-
Tabelle II n-Valeryl GHj(CH2)3CO- v/XX-7 V UJ. -*~\ J /— wv"* Mortalität, ?5
Acylrest der untersuchten Verbindung iso-Valeryl (CHj)2CHCH2CO- CHj(CHg)8CO- 100
Methyletnylacetyl CHjCH?OH(CHj)CO- CHj(CHg)10QO- 100
Pivalyl CHj(CIIg)12CO- t 100
Caproyl CHj(CHg)14CO- 100
Heptanoyl CHj(CIIg)16CO- 100
Caprylyl CHj(CHg)18CO- 100
Capryl CHj(CHg)20CO- 100
Lauroyl CII7(CHg) r-CH-CH-(Cn2)7CO-(cis) 100
KyriBtoyl CIIj(CHg)7-CII-CH-(CH2)7CO-(cis) 100
Palmitoyl CH7(CH2)7-CH-CH-(CEg)?00-(trans) 100
Stearoyl CHj(CHg)5-CH=CH-(CHg)7CO-· 100
Arachidoyl CHj(CHg)J(CHgCH-CH)2(CHg)7CO- 100
Behenoyl CH-, ( CHoCIIr--CH ) 7 ( CTT0 ) „C0-
t> d J d / 		100
Palniitoleoyl CH7(CHg)y(CH2CH-CH)4(CHg)jCO- 100
Oleoyl HOOC (CIIg) gCO- 100
'Elaidoyl HOOC(CHg)7CO- 100
Vaccenoyl Vergleichsverbindung 100
Linoleoyl ixnbchandelt 100
Idnoloonyl 100
Axacnidonoyl 100
&uccinyl · 100
Glutaryl 100
100
100
100.
100
100
0 ι
Versuchsbeispiel 3
4 Die cytostatische Wirkung der N -Acyl-i-ß-D-arabinofuranosylcytosine der Erfindung wird an folgendem Versuchssystem untersucht. Es wurden gute Ergebnisse erhalten, die mit den in Versuchsbeispiel 1 mitgeteilten Ergebnissen \'ergleichbar sind.
Tier:
Tumor:
Behandlung:
Injektionspräparat:
Dosis:
Versuchs sy &torn
CDF^-Maur, mann].ich, drei Mause j>ro Gruppe L1210, 105 Zellen pro Haus zweimal täglich während insgesamt 6 Tagen, i.p.
Physiologische Kochsalzlösung +1 Tropfen Tween 400 mg/kg, 200 mg/kg, 100 mg/kg
Auswertung e'er mittlere Über] ebenszell, Τ/C (c/j)
Versuchsergebnis-
se:
409881 /0878
_j
Ergebnisse:
Te st verbin dung T/C (%) __
~ —- . ßog ^ f Jög/kg^
JiQ0PiL tA-RCO-Ara-C* 400 200 100 J££_ JjO- __2_5_
C7 I^-Butyryl Ara-C 189 151 151
C7 l/+-Caprylyl Ara-C .165 127 125
Cq N^-Capr·:/·! Ara-C 245 '215 140
C11 i^-Lauroyl Ara-C 509 2B-V 177
C1^ N^-Jiyristoyl iixa-C 90 127 206
C15 ΐΛ-Palmitoyl Ara-C 86 90 285
C17 i\!4-Stearoyl Ara-C 111 125 274 >378 >272 >2?2
C10 3>I4-Arachidoyl Ara-C IO5 128 285
C17 lA-Oleoyl Ara-C IO9 155 261
Vergleichs- Ara-C 90 86 102 I70 (optimale Dosis verbindung 50 Lig/i-Ig)
* Arabinoiuraiiosylcytosin
L - 40988 1 /0878

Claims (3)

  1. Patentanpprü c h o
    \J/. N-Acyl-1-ß-D-arabinofurariosyj oytoEii.n-acri.vate der allgrrv-i nen Formel
    KHR
    in dor R einen aliphatischen Acylrest mit Z bis 22-Koblenstoi:L--ctoraen bedeutet.
  2. 2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch ^kennzeichnet., clv.R der Acylrest eine Propionyl-, Eutyryl-, Isobutyryl-, n-Valeryl-, Isovo.leryl-, Methyläthylacetyl-, Pivalyl-, C&proyl-, Hept^noyl-, Capr-ylyl-, Capryl-, Lauroyl-, Hyristoyl-, Pclmitoyl-, Stearoyl-, Arachidpyl-, Behenoyl-, Palm.itoleoyl-, Oleoyl-, Elaidoyl-, Vaccenoy.1-, Linoloyl-, Linolenoyl-, Arachidonyl-, Succinyl--od(=r GIutarylgruppe bedeutet.
  3. 3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man i-ß-D-Arabinofuranosylcytosin mit einer aliphs^i-.chen Carbonsäure mit 3 bis 22 Kohlenstoffatomen in Form e.ines Säureanhydrids in Gegenwart eines großen Überschusses'an V.'asser oder in einem Gemisch aus Nasser und einem v/assermischbaren, keine alkoholischen Hydroxylgruppen enthaltenden organischen Lösungsmittel umsetzt.
    L 409881/0878 J
    h. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 und übliche Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel und/oder Hilfsstoffe.
    L 409881/0878
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