DE2423491A1 - Neue triterpenderivate - Google Patents

Neue triterpenderivate

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DE2423491A1
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compounds
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methylpyrrolidine
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glycirrhetinoylmethyl
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DE2423491A
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Mira Jose Acosta
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Laboratorios Landerlan SA
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Laboratorios Landerlan SA
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
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    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
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Description

Anmelder: LAB0RAT0RI05 LANDERLAN, S.A. Madrid, Spanien
Neue Triterpenderivate
Die Erfindimg betrifft neue pharmakologisch interessante Produkte, insbesondere neue Derivate der Glyzirrhetinsäure, die sich durch ihre pharmakologische Wirkung als Inhibitoren für gastroduodenale ülcera auszeichnen.
Glyzirrhetinsäure wird aus Süßholzwurzeln hergestellt und wurde als antiinflananatorisches Mittel und für die Behandlung von Magenulcera verwendet.
Es wurde gefunden, daß bestimmte Derivate der Glyzirrhetinsäure eine überraschende Aktivität bei der Behandlung oder Verhinderung von gastroduodenalen Ulcera aufweisen, die in Versuchstieren künstlich erzeugt wurden.
Gegenstand der Erfindung sind basische Ester der Glyzirrhetinsäure der allgemeinen Formel I
CH* CO2CH2 -
509836/0965 ORDINAL INSPECTiO
R ein H-Atorn oder eine Acylgruppe mit 2 oder mehr Kohlenstoffatomen und
R^ eine niedrige Alkylgruppe, bevorzugt eine Methylgruppe, bedeuten.
In der allgemeinen Formel kann R eine Acylgruppe mit 2 oder mehr C-Atomen, bevorzugt mit 2 bis 6, am meisten bevorzugt mit 2 bis 4, C-Atomen bedeuten.
R^ bedeutet eine niedrige Alkylgruppe mit beispielsweise 1 bis 6 , bevorzugt 1 bis 4 und am meisten bevorzugt 1 bis 2, Kohlenstoffatomen.
Gegenstand der Erfindung sind ebenfalls die entsprechenden quaternären Ammoniumderivate der basischen Ester der Glyzirrhetinsäure der allgemeinen Formel II -
CH3 CO2CH2-Ln.
2 (H)
worin
R und R-j die zuvor gegebenen Bedeutungen besitzen und
R2 eine niedrige Alkylgruppe mit 1-4 C-Atomen Y ein Halogenatom oder eine Alkylsulfatgruppe bedeuten.
R2 kann eine Cj-C^
gruppe und am meisten bevorzugt eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeuten. Y kann ein Halogenatom wie ein Chlor-, Brom-, Fluor-
509836/0965
oder Jodatom oder einen Alkylsulfatrest bedeuten*
Gegenstand der Erfindung ist ebenfalls ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formeln (I) und (II)ι das dadurch gekennzeichnet ist, daß ein 1-Alkyl-2-halogen-methylpyrrolidin der allgemeinen Formel
(III) R1
X Cl oder Br bedeutet,
mit einer Glyzirrhetinsäure oder einem Derivat davon der allgemeinen Formel
COOH
(IV)
umgesetzt wird, wobei man dl1* Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in Form ihrer Chlorhydrate oder Bromhydräte erhält.
Diese Salze werden.in die freien Basen durch Behandlung mit Alkalien in wäßrigem oder wäßrig-alkoholischem oder in alkoholischem Medium überführt.
Die Umsetzung wird in einem geeigneten Lösungsmittel bei geeigneten Temperaturen durchgeführt. Im allgemeinen werden die Verbindungen, die miteinander umgesetzt werden sollen, in äquimolaren Mengen oder in etwas unterschiedlichen Mengen" in einem geeigneten Lösungsmittel wie beispielsweise Iso-
509836/0965
propylalkohol gelöst und die entstehende Mischung wird am Rückfluß erwärmt. Es ist nicht erforderlich, die Mischung zu rühren, obgleich dies manchmal von Nutzen sein kann. Die erforderlichen Reaktionszeiten hängen von den spezifischen Verbindungen ab und betragen im allgemeinen länger als 12 Stunden.
Die besten Ergebnisse werden erhalten, wenn das Verfahren mit einem Produkt der Formel V
CH^ COOCH2 -
CH
.durchgeführt wird und Isopropylalkohol als Lösungsmittel bei der Umsetzung verwendet wird. Wenn man die fertige Reaktionsmischung dann abkühlt, kristallisiert das Produkt und kann leicht durch Filtration abgetrennt werden und mit den entsprechenden Lösungsmitteln gewaschen und schließlich getrocknet werden.
Die erhaltenen Verbindungen, die durch die allgemeine Formel (I) dargestellt werden, können als Zwischenprodukte bei der Herstellung der entsprechenden quaternären Ammoniumverbindungen der allgemeinen Formel (II) verwendet werden.
Gegenstand der Erfindung ist ebenfalls ein Verfahren zur Herstellung von quaternären Ammoniumverbindungen, bei dem eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) wie zuvor beschrieben hergestellt wird und mit einem Ester der allgemeinen Formel RgY umgesetzt wird, wobei man Verbindungen der allgemeinen Formel (II) erhält.
509836/0965
Die Ester, die für diese erfindungsgemäße Ausführungsform nützlich sind, sind beispielsweise Methylsulfat, Methyljodid und Methylbromid. In allen Fällen kann das Anion Y durch irgendein bekanntes Anion ausgetauscht werden, das pharmazeutisch oder chemisch geeignet ist, wobei man übliche Austauschverfahren verwendet, .beispielsweise kann man ein Produkt der allgemeinen Formel (II) mit einem Silbersalz des Anions behandelt, das in das Molekül eingeführt werden soll.
Die Bildung der quaternären Ammoniumsalze wird üblicherweise in einem inerten Lösungsmittel für Verbindungen der allgemeinen Formel (I) durchgeführt wie Benzol, Methylisobutylaceton, Butanon usw. Das Verfahren kann bei Zimmertemperatur erfolgen oder man kann erwärmen und die Reaktionszeit hängt von der gewählten Temperatur ab. Üblicherweise scheidet sich das quaternäre Ammoniumsalz in dem Reaktionsmedium ab, und es wird abfiltriert, gewaschen und getrocknet.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann mit optisch aktiven oder inaktiven i-Alkyl-2-halogen-methylpyrrol'idin durchgeführt werden, und Gegenstand der Erfindung sind die verschiedenen isomeren Formen der Glyzirrhetinsäurederivate sowie deren Mischungen.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.
Beispiel 1
2-(Glyzirrhetinoylmethyl)-N-methylpyrrolidin-hydrochlorid
40 Teile Glyzirrhetinsäure, 10 Teile 2-Chlorine thyl-N-methylpyrrolidin und 500 Teile Isopropylalkohol werden vermischt, am Rückfluß erwärmt und 72 Stunden gerührt.
Der während der Umsetzung gebildete Feststoff wird abfiltriert, mit heißem Isopropylalkohol gewaschen und in einem Ofen getrocknet. Die Ausbeute beträgt 30 bis 40 Teile des Produktes
509836/0966
als farblosen, kristallinen Feststoff, der unter Zersetzung bei 28O0C schmilzt (s.c.)·
Das Dünnschichtchromatogramm auf Silikagel,eluiert mit Benzol, Methanol, Essigsäure 7:3:1, zeigt einen Rf-Wert von 0,45 und eluiert mit Benzol, Aceton, Essigsäure 7:3:1 einen R~-.Wert von 0,05·
Wird dieser Feststoff mit einer Alkalilösung in Diäthylenglykol bei 1000C während 3 bis 5 Minuten behandelt, so wird die Glyzirrhetinsäure unverändert regeneriert, was durch Dünnschicht Chromatographie gezeigt wird.
Beispiel 2
2-(Glyzirrhetinoylmethvl)-N-methylpyrrolidin-base
10 Teile -(glyzirrhetinoylmethyl)-N-methylpyrrolidin-hydrochlorid, erhalten wie in Beispiel 1 beschrieben, werden in 300 Teilen einer Mischung aus Wasser und Alkohol (3:1) gelöst. Zu dieser Lösung fügt man eine etwas größere als stöchiometrische Menge Natriumhydroxyd in Wasserlösung. Diese wird dreimal mit 50 Teilen Chloroform jedes Mal extrahiert. Die verschiedenen Chloroformextrakte werden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und schließlich bis zur Trockene eingedampft. Der so erhaltene feste Rückstand wird aus Alkohol-Wasser unter Verwendung von Aktivkohle als Entfärbungsmittel umkristallisiert. Das gewünschte Produkt 2-(Glyzirrhetinoylmethyl)-N-methylpyrrolidin-base wird als weißer, amorpher Feststoff, Fp. 123 bis 1250C (s.c), erhalten; Ausbeute 85 bis 90%.
Beispiel 3
2-(Glyzirrhetinoylmethyl)-N-methylpyrrolidin-methosulfat
Zu 2-(Glyzirrhetinoylmethyl)-N-methylpyrrolidin-base, gelöst in 50 Teilen Methyl-isobutylketon ., fügt man 1,2 Teile Methylsulfat. Die entstehende Mischung wird während 30 Minuten bei
509836/0965
Zimmertemperatur und 30 Minuten bei Rückflußtemperatur gerührt.. Die Reaktionsraischung wird abgekühlt, filtriert, mit 10 Teilen Methyl-isobutylketon und mit weiteren 10 Teilen n^Hex'an gewaschen. Der erhaltene Feststoff wird in einem Ofen getrocknet.·
Man erhält 70 bis 80% des Produktes als weißen Feststoff oder leichtverfärbt, Fp. 271 bis 2750C. Dieses Produkt kann aus . Alkohol-Wasser-Lösungen kristallisiert werden.
Beispiel 4
2-(Glyzirrhetinoylmethyl)-N-methylpyrrolidin-methobromid
6 Teile 2-(Glyzirrhetinoyl)-N-methylpyrrolidin,2 Teile Methylbromid und 50 Teile Benzol werden 6 Stunden mit einem wirksamen Rückflußkühler am Rückfluß erwärmt. Die Mischung wird abgekühlt, der Feststoff wird durch Filtration abgetrennt, mit Benzol und η-Hexan gewaschen und dann getrocknet. Das erhaltene Produkt 2-(Glyzirrhetinoyl)-N-Methylpyrrolidinmethobromid besitzt einen Fp. von 2500C; Ausbeute 80%.
Dieses Produkt wie auch das Produkt von Beispiel 3 besitzen eine überraschende Aktivität als neurotropische, musculotropische Mittel, als Antihistaminmittel, als Antiulcermittel und als Heilmittel bei verschiedenen Versuchen bei Mäusen, Ratten, Meerschweinchen, Kaninchen und Hunden und sie werden somit als potentielle therapeutische Mittel angesehen.
Beispiel 5
2-(Glyzirrhetinoylmethyl)-N-methylprrolidin-methojodid
10 Teile 2-(Glyzirrhetinoyl)-N-methylpyrrolidin, 3 Teile Methyljodid und 100 Teile Toluol werden 6 Stunden am Rückfluß erwärmt. Der erhaltene Feststoff wird durch Filtration abgetrennt, dann gewaschen und getrocknet. Man erhält 6 bis 10 Teile des Produktes 2-(Glyzirrhetinoyl)-N-methylpyrrolidin-
5 0 9836/0965
- 8 methojodid, Fp. 247 bis 25O0C.
Beispiel 6
2-(Glyzirrhetinoylmethyl)-N-methylpyrrolidin-äthobroniid
Man arbeitet wie in Beispiel 5 beschrieben land verwendet Äthylbromid anstelle von Methyljodid. Das Produkt wird in einer Ausbeute von 20 bis 3090 erhalten, Fp. 224 bis 226°C.
Beispiel 7
2-(Acetylglyzirrhetinoylmethyl)-N-methylpyrrolidin-hydrochlorid
Man arbeitet wie in Beispiel beschrieben und verwendet anstelle von Glyzirrhetinsäure das Acetylderivat. Die Ausbeute beträgt 20 bis 25 Teile.
Beispiel 8
2-(Acetylglyzirrhetinoylmethyl)-N-methylpyrrolidin-base
Man arbeitet wie in Beispiel 2 beschrieben und verwendet Z-(Acetylglyzirrhetinoyl-methyl)-N-methylpyrrolidin-hydrochlorid. Das gewünschte Produkt wird in guter Ausbeute erhalten.
Beispiel 9
2-(Acetylglyzirrhetinoylmethyl)-N-methylpyrrolidin-methosulfat
Man arbeitet wie in Beispiel 3 beschrieben und verwendet Methylsulfat. Das erhaltene Produkt besitzt einen Fp. von 220°C.
509836/096S

Claims (1)

  1. Patentansprüche
    Verbindungen der allgemeinen Formel I
    CH* CO2CH2 -
    CH
    (D
    CH
    R ein Η-Atom oder eine" Acylgruppe mit 2 oder mehr Kohlenstoffatomen und
    R1 eine niedrige Alkylgruppe bedeuten.
    2. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R^ eine Methylgruppe bedeutet.
    Verbindungen der allgemeinen Formel II
    (II)
    R0_l
    CH3 ^3
    R und R1 die in Anspruch 1 gegebenen Bedeutungen besitzen und
    R2 eine niedrige Alkylgruppe bedeutet, Y ein Halogenatom oder eine Alkylsulfatgruppe bedeutet.
    09838/09Si
    4. Verbindungen der allgemeinen Formel V
    COOCH2 -
    CH3 . (V)
    5. 2-(Glyzirrhetinoylmethyl)-N-methylpyrrolidinmethosulfat.
    6. 2-(Glyzirrhetinoylmethyl)-N-methylpyrrolidinmethobromid.
    6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder (II), dadurch gekennzeichnet, daß man in einem Lösungsmittel Glyzirrhetinsäure oder ein reaktives Derivat der Formel
    CH, COOH
    mit einem Halogenmethylpyyrolidin der Formel
    509836/0965
    X Cl oder Br bedeutet,
    umsetzt und gegebenenfalls zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (II) die erhaltenen Verbindungen nach einer zweiten Stufe mit einem geeigneten Ester behandelt, um die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) herzustellen.
    7. Arzneimittel, enthaltend neben üblichen Zusatz- und Trägerstoffen eine oder mehrere Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6.
    Dr.T/Wt/My
    509838/0965
DE2423491A 1974-02-23 1974-05-15 Neue triterpenderivate Withdrawn DE2423491A1 (de)

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SE421306B (sv) 1981-12-14
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JPS5842188B2 (ja) 1983-09-17
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