DE2416396C3

DE2416396C3 - Verfahren zur asymmetrischen Reduktion prochiraler oder racemischer organischer Verbindungen mit optisch aktiven Alanen

Info

Publication number: DE2416396C3
Application number: DE19742416396
Authority: DE
Inventors: Matteo Dr Mentana; Marconi Walter Dr San Donato Milanese; Palladino Nicola Dr Monterotondo; Gregorio Francesco di Dr Mailand; Giongo (Italien)
Original assignee: SnamProgetti SpA
Current assignee: SnamProgetti SpA
Priority date: 1973-04-13
Filing date: 1974-04-04
Publication date: 1977-10-06

Description

H₂AlNR₁R,	(D
HAI(NR₁R₂),	(II)
(HAINR)_n	(IM)

worin R, R, und R_, Alkyl-, Aryl- oder Cycloalkylgruppen bedeuten, /1 eine ganze Zahl größer als 4 bedeutet und wobei in Formel 1 ein Wasserstoffalom durch eine OR-Gruppe ersetzt sein kann, in der R die oben gegebene Bedeutung besitzt, und worin das asymmetrische Zentrum der Amino-Alane durch eine mindestens eine optisch aktive Alkylgruppe enthaltende primäre oder sekundäre Amingruppe gebildet wird, verwendet und die Umsetzung bei einer Temperatur im Bereich von -100 bis +50 C durchfuhrt.

2. Verfahren nach Anspruch I, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsverbindimgen prochirale Ketone, Imine, N-substituierte Imine oder racemische Alkylenoxide, Trialkylphosphinoxid oder 3-Methyl-l-phenyl-1 -phospha-3-cyclopenten-1-oxid einsetzt.

Die Erfindung betrifft die asymmetrische Reduktion von proehiralen oder racemischen Substraten mit optisch aktiven monomeren Amino-Alanen oder optisch aktiven polymeren Imino-Alanen, um optisch aktive Verbindungen herzustellen.

Die Synthese optisch aktiver Verbindungen, wie von Alkoholen, Aminen mit hohem spezifischen Reinheitsgrad ist ein sehr wichtiges Syntheseproblcm sowohl in technischer als auch in wirtschaftlicher Hinsicht.

Die zunehmende Möglichkeit in den letzten Jahren, Naturprodukte durch Partial- oder Totalsynthese (5 herzustellen, hat bewirkt, daß die direkte Synthese optisch aktiver Verbindungen ohne die Notwendigkeit, die optischen Antipoden aufzulösen, mehr und mehr Interesse gewonnen hat. Bis heute wurden die höchsten optischen Reinheiten bei der asymmetrischen Synthese im allgemeinen durch enzymatische oder mikrobiologische Reaktionen erhalten. Weil die Schwierigkeilen, die bei diesen Verfahren und auch bei kontinuierlichen Reaktionen auftreten, groß sind, besteht ein großer Bedarf nach einer chemischen Synthese, die für viele Anwendungen, beispielsweise bei der asymmetrischen I lydrierung von proehiralen Substanzen wie Ketonen, Iminen oder racemischen Substanzen wie Epoxiden, Trialkylphosphinoxiden, um die entsprechenden optisch aktiven Alkohole und Amine mit optisch aktiven komplexen Mctallhydriden herzustellen, attraktiv ist.

Bis heute ist die direkte oder indirekte asymmetrische Reduktion der obenerwähnten Substrate mittels Lithium-Aluminiumhydrid in Anwesenheit optisch aktiver Alkohole die einzig beschriebene Synthese. Im allgemeinen verlaufen solche Umsetzungen über die Bildung der entsprechenden Metallalkoxyhydride bei niedrigen Werten der optischen Induktion und bemerkenswerten Beschränkungen in der Wahl der Rcaklionsbcdingungen wegen der niedrigen Löslichkeit der Reagentien.

Die höchsten berichteten technischen Ausbeuten liegen im Bereich von ungefähr 45 bis 50%. Die optische Ausbeute leitet sich von dem Verhältnis ab ft$ Es wurde nun gefunden, daß man asymmetrische Reduktionen mit optisch aktiven Alanen bei wesentlich höheren optischen Induktionswerten durchführen kann, wenn man als optisch aktives Alan ein optisch aktives Amino-Alan oder Polyimno-Alan der Formeln

H₂AINR₁R₂	(D
HAI(NR₁R₂),	(H)
(HAINR)₁,	(III)

(x)obs.
(λ) max.

100.

worin R, R, und R₂ Alkyl-, Aryl- oder Cycloalkylgruppen bedeuten, η eine ganze Zahl, größer als 4 bedeutet und wobei in Formel I ein Wasserstoffatom durch eine - OR-Gruppe ersetzt sein kann, in der R die oben gegebene Bedeutung besitzt, und worin das asymmetrische Zentrum der Amino Alane durch eine mindestens eine optisch aktive Alkylgruppe enthaltende primäre oder sekundäre Amingruppe gebildet wird, verwendet, und die Umsetzung bei einer Temperatur im Bereich von - 100 bis +50 C durchführt.

Es wurden solche Amino-Alane bei der asymmetrischen Reduktion von proehiralen Ketonen, Iminen. N-substituierten (minen oder racemischen Alkylenoxiden und Trialkylphosphinoxiden oder 3-Methyl-I -phenyl-1-phospha-3-eyelopenten-1 -oxid verwendet, wobei man die entsprechenden optisch aktiven reduzierten Verbindungen mit sehr viel höheren optischen Induktionswerten erhält. Manchmal wurden optische Ausbeuten erhalten, die 85% entsprechen.

Die Löslichkeiten in verschiedenen Lösungsmitteln bei niedriger Temperatur ermöglicht ebenfalls, daß sie als Reduktionsmittel bei Bedingungen verwendet werden können, worin AlHj und LiAlH₄ oder andere Hydride keine guten Ergebnisse liefern.

Amino- und Imino-Aiane werden aus optisch aktiven primären oder sekundären Aminen und aus AIH, · D oder LiAlH₄ entsprechend den folgenden Umsetzungen hergestellt (vgl. E. W i b e r g et al., Inorg. Chem. 3, 1964, S. 628, und A. M a ζ ζ e i el al., Makromol. Chem., 1969, 122, 168).

AlU, ■ D I R* Nil, LiAHl₄ + RR*NII ■ HCl AHl., · I) f RR*NH AlII₂X · D -f- RR*NH AlIl₃ · I) +■ 2RR*NI1

II R*

Al -N |„ (- D ■(- 2!
- RR*N AIH₂ + LiCl + H,
R*RN AlH₂ + D t H₂

> R*RN AlHX + D + H₂(X = Cl, Br)

► RR⁺N AlHNRR*+ D + 2H₂

[D = Lewis-Base, ζ. Β. (CHj)₃N, (CH₂H₅I₃N]

Als Amine kann man beispielsweise Bomylainin, sek.-Butylamin, x-Methylben/ylnmin, Menthylamin und jedes primäre Amin, in dem der Substituenl optisch aktiv ist, oder ein sekundäres Amin verwenden, in welchem mindestens einer der Substituenlen optisch aktiv ist wie N-Methyl-U-melhylbenzyI)-amin, Pipecolin, Desoxyephedrin, O-Methylcphediin, wobei die anderen Substituentcn chiral oder achiral sein können. Einige der in oben beschriebener Weise hergestellten Alane werden im folgenden aufgerührt:

H H- C*- CH,

I I

--Al ΝCU, C_nH₅

11

ΑΙ N 11

C\

-Al —N-H

Al- N
H

Al- N H

H CH,C„H₅

\ ζ''
H C*--CH.,

^XA1—N

H CH₃

C₆H₅ H C₆H₅

CH, --C*— H H

\ I
N-Al-N

/
CH₃

CH₃

4s Sie wurden bei der Reduktion prochiraler Substrate wie Ketone, Imine, Oxime in verschiedenen Lösungsmitteln und bei Tempeiaturen im Bereich zwischen + 50 und -100 C, abhängig von dem Lösungsmittel und der Substratart, verwendet.

so Entsprechend den berichteten Faktoren wurden manchmal asymmetrische Induktionswerte von 85% erhalten. Das Reaktionsschema wird im folgenden dargestellt:

R' R' H

H₂O \*/

[Al -H⁺)I- C = O > C i 1/3Al(OII),

/ \
R" R" OH

(2)

R OH

N /CK H₂O \,/

[Ai-H*] ι- y

H CH₃

(4)
[(AI-H*)

R'

[Al II*] + C N- R(H)

R"

IUO

H₂O

R' NHR(H)

Γ ι I 3AI(OH).,
R" Il

R'- R"R"'P-O + [Al- H*] * R'R"R'"P*: H 1/3AI(OH).,

optisch aktives Dialkylamino-Alan oder Polyimino-Alan]

Gegen Reaktionsende wird das asymmetrische Amin fast vollständig gewonnen, ohne daß ein meßbares Anzeichen der Racemisierung beobachtet wird.

Diese Tatsache schließt lic Möglichkeit eines Wiisscr.stoflubcrgang.s von dem asymmetrischen C-Atom aus, wenn man als Amin

IS

verwendet.

Den Vorteil, den man erhält, wenn man die crfindungsgcmäßen Aminoalanc verwendet, besteht in der Möglichkeit, innerhalb großer Temperaturbereiche zu y> arbeiten und die verschiedensten Lösungsmittel zu verwenden, wobei man optische Ausbeulen erhält, die höher sind als die bei den obengenannten bekannten asymmetrischen Reduktionen erhaltenen. Außerdem gewinnt man das Mittel, das die optische Induktion is bewirkt, fast vollständig wieder.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel I

0,215MoI Acetophenon, gelöst in K)OmI Älhylälhcr. werden langsam in eine Lösung, die 0,11 Mol N- Mcthyl-(rt- methylbenzyll-iiininoalan in 600 ml Äther, gekühlt auf 0 C enthält, getropft. Nach 4 Stunden wird die Lösung mit Wasser und Eis hydrolysiert. 4s wobei man den pH-Wert bei < 4 mit HCI hält. Die organische Phase wird abgetrennt, die wäßrige Phase wird mit drei Teilen von 100 ml Äther extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt und bis zu einem geringen Volumen eingedampft.

Das zurückbleibende öl wird mit Scmicarbazid. HCl und Natriumacetat in einer Wasscr-Äthanollösung (1/4) bei 60 C behandelt. Man verdünnt mit sehr viel Wasser und kühlt auf 0 C. dabei scheidet sich nichtumgesetztes Acetophenon als Semicarbazon ss ab. das abfiltriert wird. Die klare Lösung wird viermal mil jeweils 100 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über Na₂SO₄ getrocknet, und das Lösungsmittel wird eingedampft.

Der Rückstand wird im Vakuum (0,1 bis 0,15 mm fm Hg) destilliert. Man erhält 23.6 g Phenylmethylcarbinol, Ausbeute 90".Ό. [\]"_nhs —5,5 (optische Ausbeute 12.5%).

Aus der Hydrolyscmutlerlaugc gewinnt man durch Alkalischmachen. Ätherextraktion und Behandlung ds .^v mit gasförmiger HCI 19.1 g N-Methyl-(\-mcthylbenzyl)-amin · HCI (Ausbeute 93%). [*]·], ^ ·.-.- '29.9 lÄthvlalkohol. <· - 5).

Das Aminchlorhydrat. das bei der Synthese von Dialkylaminoalan verwendet wird, besitzt das (\ "]■',', _rl,,_s --- -30,0 (Äthylalkohol, c - 5).

Beispiel 2

Man arbeitet wie im Beispiel I beschrieben und sctzl N-Methyl-U-mcthylbcnzylHiminoalan (2:1) bei

73 C in Äthyläther um. Man erhält das entsprechende Carbinol mil einer Ausbeute von 57.5%. M'<',.<* 37.2 : optische Ausbeute 85%.

Beispiel 3

Man arbeitet wie im Beispiel I beschrieben und setzt Acetophenon und N-MelhyI-(\-melhylbcnzyl)-aminoalan (2:1) bei 0 C in "Toluol um. Das entsprechende Carbinol wird in einer Ausbeute von N8% erhalten. |^]'·'₍,/,_ν 12.04 : optische Ausheule

27.4%.

Beispiel 4

Man arbeitet wie im Beispiel I beschrieben und selzl Acetophenon und N-Melhyl-(\-niethylbcnzvl)-aminoalan (2:1) bei 70 ( in Toluol um. Das entsprechende Carbinol wird in einer Ausbeute von 63.5% erhallen. [\[;',_M 32.6: optische Aus

beute 74%.

Beispiel 5

Bei —70 C werden II.4g N-(n-Bulyi)-imino-2-butanon zu einer Lösung aus 16.3 g N-Mcthyl-(\-mcthylbcnzyl)-aminoalan in Athylälher gegeben. Gegen Rcaklionscndc wird die Reaktionsmasse durch Lis-Alkali hydrolysiert. Die Ätherfraktion wird abgetrennt. Die wäßrige Schicht wird erneut dreimal mit Äther extrahiert. Die Äthcrcxtraklc werden vereinigt, über Na₂SO₄ getrocknet und bei vermindertem Druck eingedampft. Man erhall aus dem restlichen öl durch fraktionierte Destillation bei 12 mm N-n-Uulyl-sck.-Bulylamin in einer Ausbeute von 40 bis 45%. [ >]/„,„ ) 2.9 : optische Ausbeute IH%.

Beispiel 6

Man arbeitet wie im Beispiel 1 beschrieben und setzt Acetophenon und ( + ) Pipecolin-alan (2: 1) bei - 70 C in Tetrahydrofuran um. Man erhall das entsprechende Carbinol in einer Ausbeute von 60%. [ >]"„(.« ~ ⁹-K : optische Ausbeute 22.5%.

Beispiel 7

Man arbeitet wie im Beispiel 1 beschrieben und setzt Acetophenon und PoIy-[I - )-\-mcthylbenzyl]-iminoalan bei 0 C in Athylälher um. Man erhält das entsprechende Carbinol in einer Ausbeute von K0%. |\l:'„_k> (4.42 ; optische Ausbeute 14.4%.

Beispiel 8

Eine Lösung aus 0,31 Mol N-Methyl-(a-methylbenzyl)-aminoalan in Benzol wird bei 25°C zu einer Benzollösung aus 3-Methyl-l-phenyl-, -1-phospha, -3-cyclopenten, -1-oxid

gegeben. Gegen Ende der Zugabe wird die gesamte Reaktionsmischung bei Zimmertemperatur 3 Stunden unter Rühren aufbewahrt und dann mit Eis und Alkali hydrolysiert. Die Benzolphase wird extrahiert, über KOH getrocknet und bei vermindertem Druck eingedampft. Durch Destillation bei 0,1 mm Hg erhält man N-Methylphenäthylamin (Kp₀₁ = 48°C; Ausbeute 70 bis 75%; optische Reinheit 98%).

Die folgende Fraktion enthält 3-Methyl-l-phenyl-1 -phospha-3-cyclopenten

Ausbeute 55 bis 60%, [«]?„,,« ^ +6,78°. Die maximale spezifische Drehung dieses Phosphins ist nicht bekannt.

Beispiel 9

13,2 g (0,115MoI) i-Butylmethyl-ketoxim werden langsam im Verlauf von einer Stunde und 30 Minuten zu einer Lösung aus 20,8 g (0,13 ml) N-Methyl-(*-methylbenzyl)-amino-alan in 250 ml Äther bei OC zugegeben. Nachdem man die Lösung 3 Stunden am Rückfluß erwärmt hat, wird sie mit Eis hydrolysiert. Nachdem die Lösung mit Alkali bis zur alkalischen Reaktion versetzt wurde, wird sie mit Äther (100 ml dreimal) extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt und über festem KOH getrocknet und eingedampft.

Der Rückstand wird bei 15 mm Hg destilliert. Die unterschiedlichen Fraktionen werden gaschromatisch analysiert. Isobutylmethylamin wird in einer Ausbeute von 50% erhalten, [a]",_lbs = —0,63° (maximaler, in der

ίο Literatur [R. H. Chak ra ν a r t y, C. O. Dupe k, J. Amer. Chem. So., 1964, Bd. 86, S. 380] angegebener Drehwert - 10,7°; optische Ausbeute 5,9%).

N-Methyl-(a-methylbenzyl)-amin als Hydrochlorid wird aus dem Destillationsrückstand in einer Ausbeute von 90% isoliert. Die optische Reinheit des gewonnenen Amins beträgt 98%, bezogen auf das Ausgangsmaterial.

Alle Messungen der optischen Drehwerte wurden mit reinen Proben und nichtverdünnten Proben durchgeführt.

Beispiel 10

Dieses Beispiel veranschaulicht die Verwendungsmöglichkeit eines Aminoalans der Formel I, in der ein Wasserstoffatom durch eine — OR-Gruppe ersetzt ist. Derartige Aminoalane werden durch Umsetzung der Aminoalane der Formel I mit äquimolaren Mengen eines Alkohols erhalten.

Eine Lösung von 0,0948 Mol Methylalkohol in 20 ml Äthyläther wurde zu einer Lösung von 0,0948 Mol N-Methyl-(a-methylbenzyl)-aminoalan bei O⁰C in 500 ml Äthyläther gefügt. Nach beendeter Wasserstoffentwicklung wurde die Lösung 30 Minuten unter Rückfluß erwärmt und erneut auf 0^DC gekühlt.

Anschließend wurden 0,086 Mol Acetophenon in 20 ml Äthyläther zugesetzt. Nach 3 Stunden wurde die Reaktionsmischung wie im Beispiel 1 aufgearbeitet. Man erhielt Methylphenylcarbinol durch Destillation in einer Ausbeute von 75%, [α] i^! = -4,2°; optische Ausbeute 9,5%.

709 640/3:

Claims

Patentansprüche:

I. Verfahren zur asymmetrischen Reduktion von proehiralen oder racemischen organischen Verbindungen mit optisch aktiven Alanen, d a durch gekennzeichnet, daß man als optisch aktives Alan ein optisch aktives Amino-Aliin oder Polyimino-Alan der Formeln