DE2333884B2 - Verfahren zum Herstellen von hochgereinigtem Humanalbumin - Google Patents
Verfahren zum Herstellen von hochgereinigtem HumanalbuminInfo
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Description
dadurch gekennzeichnet, daß man in Stufe c) entweder zu der Albuminlösung, die einen
Äthanolgehalt von 25% aufweist und auf Temperaturen unter Null, vorzugsweise auf —5 bis — 100C
gekühlt ist, Trichloressigsäure bis zu einer Konzentration von 3 bis 1Ox 10-2 Mol/l zufügt oder daß
man die Albuminlösung durch Versetzen mit Polyphosphorsäure ausfällt und den gebildeten
Niederschlag abtrennt und ihn bis zu einer Proteinkonzentration von weniger als 10 g/l wieder
auflöst oder daß man die Albuminlösung nur einengt, worauf man gegebenenfalls nach einer Klärung in
der gekühlten Lösung einen Alkoholgehalt von etwa 75% und eine Trichloressigsäurekonzentration von
5 bis 8 xlO~2Mol/l einsteht, den sich dabei
bildenden Niederschlag entfernt, die Albumine durch Neutralisieren der gekühlten Lösung ausfällt
und gegebenenfalls in Stufe d) die nach c) erhaltenen
Albumine bis zu einer Konzentration von max. 50 g/l in Wasser löst, die Lösung bis zu einer Konzentration
entsprechend 2—12 g/l Natriumcaprylat mit Caprylationen versetzt und diese nach Einstellen auf
den pH-Bereich von 4,5 bis 5,5 auf Temperaturen von 52—64°C für die Dauer von mehr als einer
halben Stunde erhitzt
2. Verwendung des nach Anspruch 1 erhaltenen Albumins zum Herstellen von Transfusionsflüssigkeiten.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zum Herstellen von hochgereinigtem Humanalbumin aus gefrorener
Placenta, Placentab'at oder hämolysiertem Blut
Es sind bereits Verfahren zur Herstellung von Human- oder Tieralbumin bekannt die von Plasmalösungen
unterschiedlicher Herkunft ausgehen. Keines dieser Verfahren hat es jedoch ermöglicht ins Gewicht
fallende Mengen von hochgereinigtem, nicht-denaturiertem Humanalbumin in wirtschaftlicher Weise
herzustellen, vor allem in den Fällen, in denen das verwendete Ausgangsmaterial, wie gefrorene Placenta,
Placentablut oder hämolysiertes Blut, von Anfang an zahlreiche Verunreinigungen enthält, die nicht in
technisch befriedigender Weise entfernt werden konnten.
z. B. durch fraktionierte Ausfällung der Proteine mit
Äthanol gemäß Taylor et aL, Journal of American Chemical Society Bd. 78 (1956), Seite 1356, nicht alle
Hämoglobinspuren zu eliminieren. Daneben werden auch die Gruppensubstanzen und alkalische Phosphatasen
durch bekannte Verfahren nicht erfaßt
Die Erfindung offenbart nun ein Verfahren zum Herstellen von hoch gereinigtem Humanalbumin in
technisch einfacher und wirtschaftlicher Weise, wobei
ίο große Mengen aus leicht zugänglichen Quellen, wie
gefrorener Placenta oder hämolysiertem Blut hergestellt werden können.
Dieses Humanalbumin kann zur Herstellung von als Transfusionsflüssigkeiten verwendbaren Proteinlösun-
IS gen dienen, beispielsweise für die Behandlung von
Schockzuständen oder für die Fälle, in denen eine lebensbedrohende Blutverminderung im Kreislauf erfolgt
ist Das nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltene gereinigte Albumin wird von dem Empfänger-Organismus
ganz besonders gut vertragen und löst keine Reaktionen aus, wie sie bei den bislang verwendeten
Albuminpräparaten, die aus den erwähnten Ausgangsmaterialien hergestellt worden sind, auftreten.
Das erfindungsgemäße Verfahren zum Herstellen von hochgereinigtem Humanalbumin aus gefrorener Placenta, Placentablut oder hämolysiertem Blut durch
Das erfindungsgemäße Verfahren zum Herstellen von hochgereinigtem Humanalbumin aus gefrorener Placenta, Placentablut oder hämolysiertem Blut durch
a) Abtrennen der Globuline aus dem Blut
b) Entfernen des Hämoglobinanteils durch Fällung oder Adsorption aus der nach a) verbleibenden
c) Eliminierung der Enzyme bzw. Konzentrieren des gelösten Albumins
d) gegebenenfalls Entfernen von Restprotein außer Albumin mittels Thermokoagulation in Gegenwart
von Caprylationen und, falls erforderlich,
e) Reinigen der erhaltenen Albuminlösung durch Fällung, Dialyse und/oder Adsorption,
ist dadurch gekennzeichnet daß man in Stufe c) entweder zu der Albuminlösung, die einen Äthanolgehalt
von 25% aufweist und auf Temperaturen unter Null, vorzugsweise auf -5 bis - 1O0C gekühlt ist Trichloressigsäure
bis zu einer Konzentration von 3 bis 10 χ 10~2 Mol/l zufügt oder daß man die Albuminlösung
durch Versetzen mit Polyphosphorsäure ausfällt und den gebildeten Niederschlag abtrennt und ihn bis zu
einer Proteinkonzentration von weniger als 10 g/l wieder auflöst oder daß man die Albuminlösung nur
so einengt, worauf man gegebenenfalls nach einer Klärung in der gekühlten Lösung einen Alkoholgehalt von etwa
75% und eine Trichloressigsäurekonzentration von 5 bis 8 xlO-2 Mol/l einstellt den sich dabei bildenden
Niederschlag entfernt die Albumine durch Neutralisieren der gekühlten Lösung ausfällt und gegebenenfalls in
Stufe d) die nach c) erhaltenen Albumine bis zu einer Konzentration von max. 50 g/l in Wasser löst die
Lösung bis zu einer Konzentration entsprechend 2—12 g/l Natriumcaprylat mit Caprylationen versetzt
und diese nach Einstellen auf den pH-Bereich von 4,5 bis 5,5 auf Temperaturen von 52—64° C für die Dauer von
mehr als einer halben Stunde erhitzt
Die Eliminierung des Hämoglobins kann insbesondere in Gegenwart einer Äthanol-Konzentration von
unter 60% durch Zusatz eines Halogenkohlenwasserstoffes, wie Chloroform, erfolgen. Sie kann indessen
auch durch Zugabe eines Halogenkohlenwasserstoffes ohne Alkohol oder nach irgendeinem anderen an sich
bekannten Verfahren erfolgen.
Die Entfernung bzw. Eliminierung der Enzyme, wie der Phosphatasen, die insbesondere nach der Stufe der
Hämoglobin-Eliminierung durchgeführt wird, wird zweckmäßig in Gegenwart einer Äthanol-Konzentration
von unter 25% mittels Zusatz von Trichloressigsäure vorgenommen. Die Konzentration der Säure soll
zwischen 3 und 1Ox H)-2 Mol/l liegen, wobei die Säure
zur Proteinlösung bei einer Temperatur von unter 00C,
vorzugsweise bei —5° bis — 100C, bis zur vollständigen
Ausfällung der Proteine zugegeben wird.
Abgesehen von der Eliminierung der Enzyme ermöglicht diese Stufe zugleich, die Albuminmenge in
Lösung beträchtlich zu konzentrieren, weil das Albumin ausfällt
In gewissen Fällen ist es auch möglich, die Fällung mit
Trichloressigsäure durch eine Fällung mit einer Polyphosphorsäure zu ersetzen.
Die Eüiminierung der Blutgruppensubstanzen wird
mit einer Äthanolkonzentration in der Größenordnung von 75%, bei einer Protein-Konzentration von weniger
als 10 g pro Liter oder bis zu 10 g pro Liter unter Zusatz
von Trichloressigsäure zur Lösung bei einer Temperatur von unter 00C, z. B. —5° bis - 100Q vorgenommen.
Die Menge der Trichloressigsäure soll 5 bis 8 χ ΙΟ-2 Mol/l betragen. Die erhaltene Ausfällung wird
verworfen. In diesem Stadium sind die Gruppensubstanzen eliminiert
Dies ermöglicht gleichzeitig die Eliminierung der alkalischen Phosphatasen, so daß evtl. die vorangehende
Eliminierung der Phosphatasen fortgelassen werden kann. Sie wird dann zweckmäßig durch eine einfache
Konzentrierung der Proteine ersetzt
An diese Reinigung wird beim erfindungsgemäßen Verfahren eine weitere Stufe angeschlossen, die darin
besteht, die letzten, evtl. noch vorhandenen Spuren von
heterogenen Proteinen und ebenso die denaturierte Albuminfraktion durch eine Thermokoagulation in
Gegenwart von Caprylationen entsprechend 2 bis 12 g/l Natriumcaprylat zu eliminieren.
Insbesondere führt man die Thermokoagulation, nachdem man erforderlichenfalls den Proteingehalt auf
einen Wert von höchstens 50 g/l und das pH auf einen Wert zwischen 4,5 und 53 eingestellt hat bei einer
Temperatur von 52° C bis 640C, am besten zwischen
56° C und 600C, durch. Man verwendet Natriumcaprylat
in einer Konzentration von 2 bis 12 g/l je nach der Protein-Konzentration. Die Dauer der Thermokoagulation
beträgt mehr als V2 Stunde. Die Thermokoagulation
in Gegenwart von Caprylationen ist an sich aus der US-PS 27 05 230 bekannt Im vorliegenden Fall erlaubt
sie die Eliminierung von Resthämoglobin bis zu 99,6%.
Nach einer verbesserten Ausführungsform der Erfindung ist es auch möglich, eine Klärung vorzusehen,
und zwar insbesondere vor der Entfernung der Gruppensubstanzen.
Diese Klärung erfolgt durch Zugabe eines Siliciumdioxydgels, wie »Aerosil«, und anschließendes Zentrifugieren,
wobei die gesammelte Fällung verworfen wird. Die Aerosil-Konzentration kann größenordnungsmäßig
insbesondere 0,2% betragen.
Das Albumin ist von den Gruppensubstanzen und den alkalischen Placenta-Phosphatasen befreit und verursacht
beim perfundierten Hund keinen hypotensiven Effekt. Durch seinen niedrigen Hämoglobin-Gehalt ist
es den meisten aus Plasma stammenden Albuminen gleichwertig, ja sogar überlegen.
beim Menschen ohne jede Nachteile verwendet werden, und es entspricht allen Kriterien, die man zur Kontrolle
des Albumins anzuwenden pflegt
Die Durchführung der Erfindung wird anhand eines Beispiels veranschaulicht
Aus einem Ausgangsmaterial von etwa 7 Tonnen Placenta bereitet man sich zunächst in an sich bekannter
ίο Weise die nach Fällung der Globuline mit Äthanol
verbleibende überstehende Flüssigkeit
(1) Eliminierung des Hämoglobins
Man gibt zum alkoholischen Überstand, dessen Äthanolgehalt 25% und dessen Protein-Gehalt ungefähr
58 g pro kg Placenta beträgt, Chloroform in solcher Menge, daß das Gesamtvolumen etwa 17 000 Liter
beträgt und das Ganze einen Chloroformgehalt von 0,6% aufweist Das pH wird auf einen Wert zwischen 6,0
und 6,1 eingestellt
Aus der überstehenden Flüssigkeit die unter diesen Bedingungen auf einer Temperatur von etwa 24° C
gehalten wird, scheidet sich ein Niederschlag aus, der
abgetrennt rad verworfen wird.
Durch diesen Umstand wird das Volumen des Oberstandes auf ungefähr 16 000 Liter verringert Zu
diesem Zeitpunkt liegt die Protein-Ausbeute größenordnungsmäßig bei δ g/kg, und der größte Teil des
Hämoglobins ist eliminiert worden.
(2) Eliminierung der Enzyme
Zu den 16 000 Litern der überstehenden Flüssigkeit die — wie oben angegeben — erhalten wurden und die
ungefähr 25% Äthanol enthalten, gibt man nach Senken der Temperatur auf —8° C Trichloressigsäure zu, bis
eine Konzentration von 4,2 χ 10~2 Mol/Liter eingestellt
ist
Die Menge der Proteine liegt in der Größenordnung von 4g/Liter.
Man erhält auf diese Weise eine Fällung in einer Menge von ungefähr 1000 kg, während der Überstand in
einer Volumenmenge von etwa 15 000 Liter verworfen wird. Zu diesem Zweck bedient man sich vorzugsweise
hermetisch verschlossener Zentrifugen mit kontinuierlichem Ausstoß der ausgefällten Masse.
Auf diese Weise sind die alkalischen Phosphatasen und andere Enzyme, wie die Transaminasen, eliminiert
oder denaturiert worden.
Die ausgefällte Masse wird sofort wieder in verdünnter Sodalösung in Lösung gebracht bis zum neutralen pH, und das Volumen wird mit Wasser auf 1300 Liter aufgefüllt
Die ausgefällte Masse wird sofort wieder in verdünnter Sodalösung in Lösung gebracht bis zum neutralen pH, und das Volumen wird mit Wasser auf 1300 Liter aufgefüllt
(3) Klärung
Die wieder gelöste Fällung wird mit Siliciumdioxydpulver
(»Aerosil«) versetzt, bis ein Aerosil-Gehalt von ungefähr 0,2% eingestellt ist Es bildet sich so ein
Niederschlag von annähernd 50 kg, der abzentrifugiert wird. Die überstehende, geklärte Lösung entspricht
dann einer Protein-Ausbeute von ungefähr 6,5 g/kg.
(4) Eliminierung der Gruppensubstanzen
der Hauptsache aus Polysacchariden der Wände der roten Blutkörperchen bestehen, die während der
werden müssen.
Gemisch aus Äthanol und Trichioressigsäure derart verdünnt, daß der Alkohol-Anteil etwa 75% und der
Trichioressigsäure-Anteil ungefähr 8 χ 10~2 Mol/Liter
beträgt Der Protein-Gehalt liegt in der Größenordnung von 10 g/Liter. Die Temperatur wird auf ungefähr
—7° C gehalten, und es bildet sich ein Niederschlag in
einer Menge von ungefähr 10 kg, der verworfen wird,
und auf diese Weise sind die Gruppensubstanzen eliminiert worden. Diese Stufe vervollständigt gleichzeitig
die Eliminierung evtl. noch vorhandener restlicher Enzyme.
Der Oberstand, der ungefähr 8 g Proteine pro Liter
enthält, wird filtriert Das pH wird auf einen Wert zwischen 6,5 und 7 eingestellt und die Temperatur
ständig auf einem Wert zwischen —5° und — 100C
gehalten. Zu diesem Zeitpunkt bildet sich eine Albumin-FäUung, die abzentrifugiert wird.
Man erhält ungefähr 140 kg der Fällung, und die überstehende Flüssigkeit wird verworfen.
(5) Reinigung des Albumins
Die Fällung wird erneut in Wasser gelöst, bis eine Volumenmenge von ungefähr 280 Liter gebildet ist; die
Protein-Ausbeute beträgt zu diesem Zeitpunkt 5 g/kg.
Nach einer Dialyse gegen destilliertes Wasser zwecks Eliminierung des Alkohols stellt man den Protein-Anteil
auf 20 g/Liter ein, versetzt die Lösung mit einer Natriumcaprylatlösung bis zu einer Konzentration von
2,41 χ 10-2 Mol/Liter (4 g/Liter), und man stellt z. B. mit
einem Acetatpuffer das pH auf einen Wert zwischen 5,0 und 5,05.
Diese Lösung wird ungefähr 1 Stunde auf 60° C
gehalten.
Die verbliebenen Proteine — außer dem Albumin — sind so koaguliert worden, und sie werden verworfen als
Fällung mit den letzten Hämoglobin-Spuren und ebenso der denaturierten Albuminfraktion. Es bleibt allein das
praktisch reine Albumin in Lösung.
Die überstehende Flüssigkeit, auf ungefähr 1750 Liter
aufgefüllt, wird dann filtriert Die verdünnte Albumin-Lösung
wird danach konzentriert durch Versetzen mit Alkohol bis zu 40%, das pH auf 4,8 bis 4,9 und die
Temperatur auf etwa -8° C eingestellt. Es bildet sich dann ein Niederschlag, der zunächst gesammelt und
dann wieder in Lösung gebracht wird, und diese neue Lösung wird danach dialysiert und dann mit Aluminiumoxyd-Gel
behandelt Es erfolgt dann ein Konzentrieren im Vakuum, danach eine sterilisierende Filtration, die
letztlich ungefähr 95 Liter einer konzentrierten Lösung von praktisch reinem Albumin von 200 g/l liefert. In
dieser Endstufe beträgt die Protein-Ausbeute größenordnungsmäßig 2,7 g/kg. Die Farbe der Lösung gleicht
derjenigen der meisten hochwertigen Lösungen, die aus Plasma gewonnen wurden.
Die anhand dieses Beispiels beschriebene Erfindung kann selbstverständlich in verschiedener Hinsicht
mehrfach variiert werden. So können z. B. gewisse Vorstufen fortgelassen oder noch durch ähnliche, an sich
bekannte Stufen ersetzt werden. Darüber hinaus kann die Reihenfolge, in der die vorangehend beschriebenen
Stufen durchgeführt werden, modifiziert werden.
Es wurden Versuche gemäß Beispiel durchgeführt, wobei jedoch Abweichungen bei der Albuminreinigung
zu Vergleichszwecken erfolgten. Alle Versuche wurden mehrfach wiederholt Die Werte sind Mittelwerte der
Messungen.
Es wurden von Lösungen ausgegangen, die eine Proteinkonzentration von 2öGew.-% hatten. Die Mengen an alkalischen Phosphatasen wurden in King-Armstrong-Einheiten je 100 cm3 ausgedrückt (Kind und King, M. Clin. Path. 1954, Bd. 7, Seite 322), die Gruppensubstanzen A und B wurden gemäß der
Es wurden von Lösungen ausgegangen, die eine Proteinkonzentration von 2öGew.-% hatten. Die Mengen an alkalischen Phosphatasen wurden in King-Armstrong-Einheiten je 100 cm3 ausgedrückt (Kind und King, M. Clin. Path. 1954, Bd. 7, Seite 322), die Gruppensubstanzen A und B wurden gemäß der
to Veröffentlichung des U.S. Department of Health, Education and Welfare »Minimum Requirements for
Diphteria Toxoid« 4. revidierte Auflage vom 1. März 1947, Neudruck 11. Oktober 1956, Anfang B in ng/cm3
angegeben. Die Empfindlichkeit der Methode betrug 0,5 ng/cm3.
Es wurde das Beispiel wiederholt aber die Behandlung mit Natriumcaprylatlösung fortgelassen.
Nach der ersten Behandlung der Lösung nach der Abtrennung von Hämoglobin wurden folgende
Werte gefunden:
alkalische Phosphatasen: 0
Gruppensubstanz A: 125 — 1000 ng/cm3
Gruppensubstanz A: 125 — 1000 ng/cm3
alkalische Phosphatasen: 0
Gruppensubstanz A: 0
Gruppensubstanz A: 0
Es ergibt sich, daß die alkalischen Phosphatasen bereits bei der ersten Behandlung mit Trichioressigsäure
in 25% Äthanol entfernt werden, während die Gruppensubstanzen bei der zweiten Behandlung
mit Trichioressigsäure in 75% Äthanol anfallen. Mit Kieselgel wurden diese Substanzen
nur teilweise eliminiert Auch beim Fortlassen der Kieselgelbehandlung erfolgt die vollstängie Entfernung
mit Trichioressigsäure.
fortgelassen.
alkalische Phosphatasen:
Gruppensubstanz A:
Gruppensubstanz B:
Gruppensubstanz A:
Gruppensubstanz B:
16-64 ng/cm3
16—64 ng/cm3
16—64 ng/cm3
Somit wird durch die Kieselgelabsorption der Titer der Gruppensubstanzen zwar vermindert diese
werden aber nicht vollständig eliminiert.
Das Beispiel wurde wiederholt aber die erste Behandlung mit Trichioressigsäure in 25% Äthanol
fortgelassen und an deren Stelle auf 300C unter vermindertem Druck erwärmt und dadurch konzentriert.
Außerdem wurde die Thermokoagulation mit Natriumcaprylat fortgelassen.
Das Endprodukt zeigte, daß die Gruppensubstanzen A und B einen Titer unter 0,5 ng/cm3 hatten und daß das Produkt frei von alkalischer Phosphatase war.
Das Endprodukt zeigte, daß die Gruppensubstanzen A und B einen Titer unter 0,5 ng/cm3 hatten und daß das Produkt frei von alkalischer Phosphatase war.
Claims (1)
1. Verfahren zum Herstellen von hochgereinigtem Humanalbumin aus gefrorener Placenta, Placentablut
oder hämolysier'em Blut durch
a) Abtrennen der Globuline aus dem Blut,
b) Entfernen des Hämoglobinanteils durch Fällung oder Adsorption aus der nach a) verbleibenden
Flüssigkeit
c) Eliminierung der Enzyme bzw. Konzentrieren des gelösten Albumins
d) gegebenenfalls Entfernen von Restprotein außer Albumin mittels Thermokoagulation in
Gegenwart von Caprylationen und, falls erforderlich,
e) Reinigen der erhaltenen Albuminlösung durch Fällung, Dialyse und/oder Adsorption,
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Legal Events
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