DE2330733A1

DE2330733A1 - Narkotikum und anaesthetikum

Info

Publication number: DE2330733A1
Application number: DE19732330733
Authority: DE
Inventors: Laszlo Gyermek
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1973-06-16
Filing date: 1973-06-16
Publication date: 1975-01-09

Description

Anmelder: Laszlo Gyermek, 30 Bow Way, Portola Valley, Galif. 94025, V.St.A.

Narkotikum und Anästhetikum

Die Erfindung bezieht sich auf narkotische und/oder anästhetische Mittel, die ein Pregnan mit narkotischen und/oder anästhetischen Wirkungen zusammen mit einem potenzierenden Mittel, wie ein 1,4-Benzodiazepin, sowie ein Lösungsmittel enthalten, das teilweise aus dem potenzierenden Mittel bestehen kann und aus einer niedrig molekularen, in Wasser löslichen organischen Verbindung und Wasser besteht.

Die Erfindung betrifft insbesondere die Verwendung von Steroiden als Narkotika und/oder Anästhetika.

In Patentschriften und der einschlägigen wissenschaftlichen Literatur ist viel über die Verwendung von Steroiden geschrieben worden, insbesondere über Steroide der

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Pregnanverbindungen, um Tiere zu narkotisieren und/oder zu betäuben. Beispiele hierfür sind ffigdor et al« J. Pharmacol. Exp. Therap, 112, ²99 (1957); Atkinson et al. J. Med. Ghem. 8, 426 (1965) und Gyermek et al. J. Med. Chem. 11., 117 (1968). Es wurde vorgeschlagen, solche Steroide entweder in Form eines Estersalzes, wie ein Succinat, oder in Form der freien Base suspendiert in Wasser zu verwenden. Einige der Systeme haben eine starke narkotische Wirkung, insbesondere 3<?f -Hydroxy-5/2 -pregnan-20-on und 3σ( -Hydroxy-5/^-pregnan-11,20-dion. Sie weisen aber auch gewisse Nachteile auf, vornehmlich weil sie langsam wirken und/oder Reizungen der Gefässgewebe hervorrufen, wenn sie intravenös injiziert werden, ein besonders bevorzugtes Anwendungsverfahren.

Es ist Aufgabe der Erfindung, neue und brauchbare Narkotika und/oder Anästhetika zu schaffen, die ein Steroid der Gruppe der Verbindungen enthalten, die für narkotische und/oder anästhetische Eigenschaften bekannt sind und die stark und schnell wirken und die keine - oder nur eine sehr geringe-Reizwirkung auf die Gefässgewebe ausüben.

Die Erfindung wird anhand der folgenden Beschreibung und Beispiele näher erläutert.

Es wurde gefunden, dass Steroide der Pregnan-Gruppe mit narkotischer und/oder anästhesierender Wirkung bei intravenöser Injektion in Säugetiere wesentlich verbessert werden, wenn sie zusammen mit einer bestimmten Klasse von Lösungsmitteln und kombiniert mit gewissen potenzierenden Mitteln verwendet werden.

Die erfindungsgemäss verwendeten Steroide sind die o\ - und β -Pregnane der allgemeinen Formel

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— C — I

—■ C ——

A —

Darin können die Buchstaben A, B usw. folgende Bedeutung haben:

A = Wasserstoff, die Hydroxylgruppe oder doppelt gebundener (ketonischer) Sauerstoff; B = Wasserstoff oder die Methylgruppe; D = Wasserstoff, die Hydroxyl- oder Methylgruppe; E = die Methyl- oder Äthylgruppe ; P = Wasserstoff oder die Methylgruppe; G = die Hydroxylgruppe oder doppelt gebundener Sauerstoff, I = Wasserstoff, die Hydroxylgruppe, eine niedere Alkylgruppe, wie Methyl, Äthyl, geradliniges oder verzweigtes Propyl und dergleichen, COOH oder Salze oder Ester von COOH. Ausserdem kann jeder der Hydroxylsub-

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stituenten verestert sein, beispielsweise mit niedrigen aliphatischen Säuren, wie Essigsäure, aliphatischen Dicarbonsäuren, wie Succinsäure und dergleichen.

In zwei der obengenannten Literatur stellen, nämlich Atkinson et al. J. Med. Chem. und Gyermek et al« J. Med. Chem. ist die narkotische Wirkung von 5»< (Atkinson) und 5/5 (Gyermek) Steroiden in Einzelheiten beschrieben und in den Tabellen (Seiten 428 - 430 bei Atkinson und Seiten 119 - 120 Gyermek) sind Daten einer grossen Anzahl von 5<?i und 5/2 -Steroiden angegeben, die Mäusen und in einigen Fällen Hatten intraperitoneal oder intravenös injiziert wurden. Diese Tabellen zeigen variierende Grade der Wirksamkeit und der Toxizität. In der folgenden Tabelle I sind die für die Zwecke der vorliegenden Erfindung wirksamsten der 5 of und 5β -Pregnane aufgeführt.

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tabelle I 5 -Pregnane

3«Ü -Hydroxy-ijof-pregnane-20-on 21 -Hydroxy-5*S -pregnan-3»20-dion-21 -hemisuccinat-Natrium 3 Λ -Hydroxy-5«^ pregnan-11,20-dion

5/3 -Pregnane

,20<?ί -Dihydroxy-5/3 -pregnan -Hydroxy-5^-pregnan-20-on -Pregnan-3,20-dion -Hydrosy-5/^ -pregnan-11,20-dion

-Hydro^y-18-methyl-5/^ -pregnan-20-on Natrium 3a{ -nydroxy-5/^ -pregnan^O-on-hemisuccinat 21 -Hydroxy-5/^ -pregnan-3,20-dion-hemisuccinat-Natriumsalz

Nor-Pregnane

-19-nor-pregnan-3,20-dion 21-Hydroxy-5<^ -19-nor-pregnan-3,20-dion-21-hemisuccinat-Natrium

Die erfindungsgemäss verwendeten Potenzierungsmittel sind aus verschiedenen Gruppen ausgewählt und können allein oder miteinander gemischt zugegeben -werden.

Die bevorzugte Klasse der Potenzierungsmittel sind die Benzodiazepine. Diese sind von Ghildress und Gluckman in J. Pharm. Sciences, ,5J»,, 582 ff. (1964) beschrieben. Ihre Grund formel ist

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In dieser Formel kann der Benzolring substituiert sein und die freien Valenzen in den Stellungen 1, 2, 3, 4 und 5 sind verschieden gebunden, beispielsweise durch Wasserstoff, eine Alkylgruppe (wie O^ bis C^-Alkyl), doppelt gebundenen Sauerstoff, wie er in der Ketogruppe vorkommt und zwar in den Stellungen 2, 3 und 5» die Hydroxylgruppe, substituiertes Hydroxyl (Methoxyl und höhere Alkoxy-Gruppen). Im Diazoring können auch noch eine oder mehrere Doppelbindungen vorhanden sein. Ausserdem kann der Benzolring substituiert sein.

Jede dieser Klasse der Verbindungen 1,4-Benzodiazepin und dessen Derivate, die eine ausreichende beruhigende Wirkung zeigen, kann für die erfindungs gemäs sen Zwecke verwendet werden. Solche 1,4-Benzodiazepine sind in der Literatur beschrieben, beispielsweise in den obengenannten Childress und Gluckman Schriften und in einem Aufsatz von Svenson und Gordon in Clinical Heview, 7, 367-391 (1965). Geeignete 1,4-Benzodiazepine sind in Tabelle II angeführt.

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Tabelle II

σι _

oder

,, die

(Worin R-CH₃ Verbindung iatDiaze· pam)

Cl -

-Cl

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Cl.

/Ν— σ

GH.

— Ρ

ffluorazepam

NO₀

C-

N —

OH.

01 —

— O

G=- N

OH,

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•UHR

(H-H oder OH₅

(Worin H - OH₃, die Verbindung ist Chlordiazepoxid)

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- ίο

Zusätzlich zu den oder als Substituenten für 1,4-Benzodiazepine können als potenzierende Mittel bestimmte Verbindungen verwendet werden, wie beispielsweise Paraldehyd und Chloralhydrat. Diese Stoffe, wenn sie zusammen mit 1,4-Benzodiazepinen zugegeben werden, dienen auch als eine Lösungsmittelkomponente der erfindungsgemässen Zusammensetzung.

Eine andere Klasse potenzierender Mittel, die sich für die erfindungsgemässen Zwecke eignen, sind Glycerinphenylather der allgemeinen Formel

\\ - O - CH₂ - CH(OH) - CH₂ - 0 - R₃

(^R2> η

worin R₁ und R₂ Alkyl (z.B. C₁ bis C₁,-Alkyl), m und η Ο oder eine positive ganze Zahl bedeuten, wobei die Summe von m und η höchstens 5 ist. R, bedeutet Wasserstoff oder

Das Lösungsmittel kann, wie bereits erwähnt, eines der potenzierenden Mittel selbst sein. Es wird, gleichgültig ob es eine potenzierende Komponente ist oder nicht, mit Wasser gemacht. Beispiele brauchbarer nichtwässriger Komponenten des Lösungsmittels sind niedrigmolekulare, wassermischbare organische Lösungsmittel, wie niedrige Alkohole, (Methanol, Äthanol, n- und Isoporpanol und dergleichen), Ketone (Aceton, Methyläthylketon, und dergleichen), mehrwertige Alkohole (Äthylenglykol, Glycerin und dergleichen), Glykolfurfurol und dergleichen.

Falls eine oder mehrere der Komponenten, beispielsweise die

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Steroidkomponente, in dem gewählten Lösungsmittel nicht oder nur unzulänglich löslich ist, kann ein Emulgator, beispielsweise Polysorbat, polyoxyäthyliertes Rizinusöl und dergleichen verwendet werden.

Die Mengenanteile an Steroid und Potenziermittel können stark variieren. Wenn beispielsweise das Potenziermittel eine sehr starke potenzierende Wirkung hat, wie z.B. die 1,4—Benzodiazepine gemäss Tabelle II, wird das Steroid in einer grösseren Menge zugegeben werden, wobei entsprechende Mengenverhältnisse 0,1 -2 Gewichtsteile Steroid und 0,2-2 Gewichtsteile Potenziermittel sind. Wenn dagegen das Potenziermittel eine geringere potenzierende Wirkung hat, wie z.B. Paraldehyd und Chloralhydrat, wird eine grössere Menge dieses Mittels zugesetzt werden. Zweckmässige Mengenverhältnisse sind 0,1-2 Gewichtsteile Steroid und 5-20 Gewichtsteile Potenziermittel. Der Anteil an Lösungsmittel (wobei darin die wässrige Komponente des Lösungsmittels plus der organischenKomponente umfasst ist und dabei die organische Komponente das Potenziermittel selbst sein oder dieses enthalten kann) herrscht vor und wird so gewählt, dass die Menge des aktiven Stoffes in einer 2 - 20 ml Dosis wirksam aber nicht toxisch ist, wenn es intravenös eingeführt wird. Üblicherweise wird das Lösungsmittel in einer Menge von etwa 99Gewichts-% des injizierbaren Präparates vorhanden sein.

Anhand der folgenden Beispiele 1 bis 11 werden die erfindungsgemässen Zusammensetzungen und anhand der Beispiele bis 17 die Lösungsmittel näher erläutert.

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Beispiel 1

34-Hydroxy-5/2 -pregnaii-20-on 5,0 mg

Diazepam 2,5 mg

Propylenglykol 0,33 ml

Äthanol 0,33 ml

destilliertes Wasser 0,33 ml

Es wurde gefunden, dass diese Zusammensetzung beim intravenösen Injizieren in Ratten 2 1/2 mal wirksamer ist als in dem gleichen Lösungsmittel gelöstes Steroid allein.

Beispiel 2

3cK!-Hydroxy-5/?-pregnan-20-on 2,0 mg

Diazepam 4,0 mg

Äthanol 0,15 ml

Propylenglykol 0,4 ml

Benzylalkohol 0,01 ml Natriumbenzoat und Benzoesäurepuffer . 25 mg destilliertes Wasser zu 1,0 ml

Diese Zusammensetzung war beim intravenösen Injizieren in Ratten 3 1/2 mal wirksamer als in dem gleichen Lösungsmittel gelöstes Steroid allein.

Beispiel 5

5 A-Pregnan-3,20-dion 20 mg

Diazepam 2 mg

Äthylenglykol 0,3 ml

Äthanol 0,4 ml

destilliertes Wasser 0,3 ml

Dieses Präparat war beim intraperitonealen Einführen in eine Maus 2 1/2 mal wirksamer als das im gleichen Lösungsmittel gelöstes Steroid allein.

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Beispiel 4

-Hydroxy-5i7(-pregnan-20-on 3,5 mg

Diazepam 3,5 mg

Propylenglykol 0,4 ml

Äthanol 0,35 ml

destilliertes Wasser 0,25 ml

Dieses Präparat war beim intravenösen Injizieren in eine

Maus 2 1/2 mal wirksamer als das im gleichen Lösungsmittel gelöste Steroid allein.

Beispiel 5

-Hydroxy-5 /^-pregnan-^O-on 2,5 mg

Paraldehyd 0,05 ml

Glycerin 0,3 ml

Äthanol 0,4 ml

destilliertes Wasser 0,25 ml

Dieses Präparat war beim intravenösen Injizieren in eine Maus 2-mal wirksamer als das im gleichen Lösungsmittel ge löste Steroid allein.

Beispiel 6

-Hydroxy-5/?-pregnan-11,20-dion Diazepam
Paraldehyd

Polyoxyäthylenderivat von Sorbitanhydrid (bekannt unter dem Wz. Tween 80) Polyäthylenglykol
Äthanol
destilliertes Wasser

6,0	mg
2,0	mg
0,04	ml
0,06	ml
0,3	ml
0,3	ml
0,3	ml

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Beispiel 7

-Hydroxy-^ -pregnan-11,20-dion Diazepam Polyoxyäthyliertes Rizinusöl (bekannt unter der Bezeichnung "Gremophor EL") Propylenglykol destilliertes Wasser

Beispiel 8

5	,0	mg
2	,0	mg
O	,2	ml
O,	,3	ml
O₁	,5	ml
2,	,0	mg
5,	,0	mg
ο,	,25	ml
0,	Λ	ml
ο,	02	ml
ο,	05	ml
1,	0	ml

-Hydroxy-5 p-pregnan-20-on Chlordiazepoxidhydrochlorid Äthanol Propylenglykol Benzylalkohol Polysorbat destilliertes Wasser zu

Dieses Präparat zeigte beim intravenösen Injizieren in eine Maus eine doppelt so starke Wirkung wie das im gleichen Lösungsmittel gelöste Steroid allein.

Beispiel 9

Es wurde die gleiche Zusammensetzung wie in Beispiel 8 verwendet, mit der Ausnahme, dass anstelle von Chlordiazepoxidhydrochlorid Pluorazepamhydrochlorid (10 mg) zugegeben wurde. Die Wirksamkeit gegenüber im gleichen Lösungsmittel allein gelösten Steroids war verdreifacht.

Beispiel 10

Es wurde die Zusammensetzung wie in Beispiel 5 gewählt, wobei jedoch 150 mg Ghloralhydrat anstelle von Paraldehyd verwendet wurde. Das Präparat hatte die gleiche Wirksamkeit wie dasjenige gemäss Beispiel 5·

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Beispiel 11

Es wurde die Zusammensetzung wie in Beispiel 5 gewählt, wobei jedoch 100 mg Mephenesin anstelle voiiParaldehyd zugegeben wurde. Das Präparat hatte die gleiche Wirksamkeit wie dasjenige aus Beispiel 5.

Beispiel 12	40% 60%
Wasser Äthanol
Beispiel 13	33% 33% 33%
Wasser Äthanol Propylenglykol
Beispiel 14	40% 30% 30%
Wasser Polyäthylenglykol Glycerin
Beispiel 15	40% 30% 35% 3% 2%
Wasser Äthylenglyko1 Äthanol Polysorbat 80 Benzylalkohol
Beispiel 16	40% 30% 30%
Wasser Diäthylacetamid Polyäthylenglykol 300

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- 16 Beispiel 17

Wasser

Glykolfurfurol 3O/&

Polyoxyäthyliertes Rizinusöl (bekannt unter der Bezeichnung "Cremophor EL") 20%

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Claims

- 17 Patentansprüche

1* Narkotikum und/oder Anästhetikum zum intravenösen Injizieren in Säugetiere, das ein Steroid der Pregnanklasse enthält, gekennzeichnet, durch eine ausreichende Menge (1) eines Steroids der Pregnangruppe, das durch intravenöses Injizieren eine narkotische und/oder anästhesierende Wirkung aufweist und (2) eines Potenziermittels, wie 1,4-Benzodiazepine, Paraldehyd, Chloralhydrat und Glycerinphenyläther mit der allgemeinen Formel

-CH₂ - CH(OH) - CH₂ - 0 - R,

worin R-, und Pi , niederes Alkyl, m und η 0 oder eine positive ganze Zahl, deren Summe höchstens 5 ist, und R^ Wasserstoff oder die Amino-Gruppe bedeuten, und dass noch eine aus einem injizierbaren, wässrigen organischen Lösungsmittel bestehende Komponente in ausreichender Menge für ein injizierfähiges Präparat enthalten ist.
2. Narkotikum und/oder Anästetikum nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Steroid ein 5cä -Pregnan, ein 5/3-Pregnan oder ein Nor-Pregnan ist.
3. Narkotikum und/oder Anästetikum nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Potenziermittel ein 1,4-Benzodiazepin, Paraldehyd oder Chlorhydrat ist.
4. Narkotikum und/oder Anästhetikum nach Anspruch 1, 2 oder J>, dadurch gekennzeichnet, dass das Steroid JcK-Hydroxy-5<A -pregnan-11,20-dion und das Potenziermittel Diazepam lst„

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