DE2317352A1 - Perlfoermige zusammensetzung auf der grundlage eines durch ein cyanhalogenid aktivierten, wasserunloeslichen polysaccharids oder polysaccharidderivates - Google Patents

Perlfoermige zusammensetzung auf der grundlage eines durch ein cyanhalogenid aktivierten, wasserunloeslichen polysaccharids oder polysaccharidderivates

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Description

RECHTSANWÄLTE
DR. JUR. DJ-L-CHEM. WALTER BEIL L
ALFRiDi !OHPPENER 4,
DA. JUR. DfPL-CHEM. H.-J. WOLFF
m. JUR. {!ANS CnR. BEIL
FRANKFURTAM MAIN-HOCHST
ADcIOiMStRASiESd
Unsere Nr. l8 617
Pharmacia Pine Chemicals AB Uppsala / Schweden
Perlförmige Zusammensetzung auf der Grundlage eines durch ein Cyanhalogenid aktivierten, wasserunlöslichen Polysaccharids oder Polysaccharidderivates
Die Erfindung betrifft eine perlförmige Zusammensetzung, die ein durch ein Cyanhalogenid aktiviertes, wasserunlösliches Polysaccharid oder Polysaccharidderivat enthält, das als Matrize zur Kupplung amxnogruppenhaltiger Substanzen, z.B. biologischer Substanzen, wie Polypeptide und Proteine, geeignet ist.
Aus der SW-PS 337 223 ist eine durch Cyanbromid aktivierte Agarose bekannt. Es ist auch bekannt, verschiedene biologische Substanzen, wie z.B. Glucosoxidase, an die so aktivierte Agarose zu kuppeln. Die Umsetzung wird in zwei Stufen durchgeführt, wobei in der ersten Stufe eine Aktivierung der Agarose mit dem Cyanbromid und in der zweiten Stufe eine Kupplung der Glucosoxidase an die durch das Cyanbromid aktivierte Agarose durchgeführt wird. Es besteht jedoch
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heute Bedarf an einer durch Cyanbromid aktivierten Agarose, die nicht sofort dem Kupplungsverfahren mit der daran anzubringenden Substanz unterworfen werden muß, sondern während einer angemessenen Zeit gelagert und dann verwendet werden kann, ohne daß ihre. Aktivität in einem übermäßigen Ausmaß vermindert worden und/oder ihre Quellbarkeit in Wasser verloren gegangen ist.
Die erfindungsgemäße perlförmige Zusammensetzung auf der Grundlage eines durch ein Cyanhalogenid aktivierten, wasserunlöslichen Polysaccharids oder Polysaccharidderivates, das als Matrize zur Kupplung aminogruppenhaltiger Substanzen geeignet ist, ist dadurch gekennzeichnets daß sie außerdem (1) eine zur Verringerung des pH-Wertes ihrer wässrigen Lösung auf unterhalb etwa 5 fähige, wasserlösliche Säure, (2) mindestens ein itfasserlösliches Polysaccharid und (3) 0 bis 4 % Wasser enthält. In dieser Zusammensetzung ist das durch das Cyanhalogenid aktivierte PoIysaccharid oder dessen Derivat gegen eine Verminderung seiner Reaktionsfähigkeit und gegen einen Verlust seiner Quellbarkeit bei der Lagerung stabilisiert.
Wenn die Zusammensetzung für KuppJungszwecke eingesetzt wird, sollte man sie in einer wässrigen Flüssigkeit zum Quellen bringen, wobei die in der Gelstruktur des durch ein Cyanhalogenid aktivierten, wasserunlöslichen Polysaccharids aufgenommenen Substanzen herausgelöst werden, wonach die Kupplung stattfinden kann.
Nach der Erfindung kann das durch ein Cyanhalogenid aktivierte, wasserunlösliche Polysaceharid eine durch ein Cyanhalogenid aktivierte Agarose oder ein durch ein Cyanhalogenid aktiviertes Agaro3ederivat sein-. Ein Beispiel für ein derartiges Derivat ist eine vernetzte Agarose,
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wobei als Vernetzungsmittel Epichlorhydrin eingesetzt wurde.
Nach der Erfindung kann das durch ein Cyanhalogenid aktivierte, wasserunlösliche Polysaccharid eine durch ein Cyanhalogenid aktivierte Cellulose oder ein durch ein Cyanhalogenid aktiviertes Cellulosederivat sein.
Nach der Erfindung kann der Halogensubstituent des Cyanhalogenids Brom oder Chlor sein.
Nach der Erfindung kann das wasserlösliche Polysaccharid ein makromolekulares Polysaccharid, wie z.B. Dextran oder ein ungeladenes Dextranderivat sein.
Nach der Erfindung kann die Zusammensetzung ein niedermolekulares Saccharid, wie z.B. ein Monosaccharid oder ein Disaccharid enthalten. Lactose und Glucose sind Beispiele für geeignete Saccharide.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der vorstehend beschriebenen perlförmigen Zusammensetzung. Erfindungsgemäß wird ein Gemisch aus gequollenen Perlen des durch ein Cyanhalogenid aktivierten, wasserunlöslichen Polysaccharids oder Polysaccharidderivates mit dem wasserlöslichen Polysaccharid oder wasserlöslichen Polysaccharidderivat und der Säure gebildet, wonach das Gemisch auf einen Wassergehalt im Bereich von 0 bis 1I Gewichtsprozent lyophilisiert wird.
Gegebenenfalls kann das niedermolekulare Saccharid, wie z.B. Lactose oder Glucose, vor der Lyophilisierung in das Gemisch eingearbeitet werden.
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Die Erfindung ist von großer Bedeutung, da sie es ermög-
licht, eine mit einem Cyanhalogenid, vorzugsweise Cyanbromid, aktivierte Matrize in den Handel zu bringen, die sowohl ihre Struktur als auch ihre reaktiven Gruppen für lange Zeiten beibehält. Die Tatsache, daß die vorstehende Lösung die bisherigen Schwierigkeiten.in einfacher Weise löst, ist sehr überraschend, wenn berücksichtigt wird, was bisher bekannt war. Nach der bisherigen Literatur über dieses besondere Gebiet ist es erforderlich, die reaktiven Gruppen innerhalb ein_er sehr kurzen Zeit einzusetzen. Das erfindungsgemäße Produkt behält die Reaktivität der aktiven Gruppen in einer wässrigen Lösung so lange bei, daß das Produkt aufgearbeitet werden und das Wasser daraus entfernt werden kann. Das Produkt behält dann seine Wirksamkeit in einem hohen Ausmaß während einer beträchtlich langen Dauer bei. Ein bedeutendes Merkmal der Erfindung besteht darin, daß die Zusammensetzung eine Säure enthalten muß und daß der pH-Wert der durch das Cyänhalo-. genid aktivierten Matrize nach der Aktivierung schnell verringert wird. .
Das durch die Aktivierung mit reaktiven Gruppen versehene, wasserunlösliche Polysaccharid kann, wie bereits bemerkt, ein vernetztes Polysaccharid sein. Ein Beispiel für ein vernetztes Polysaccharid ist eine vernetzte Agarose. Das Derivat kann auch erhalten werden, indem man eine Substitution mit bestimmten Gruppen, z.B. Hydroxypropylgruppen, durchführt wie im Fall von Hydroxypropylcellulose.
Die Säuren in der Zusammensetzung sind solche Substanzen, die in der Lage sind, den pH-Wert der Zusammensetzung in wässriger Lösung auf unterhalb etwa 5, vorzugsweise unterhalb etwa 4, zu verringern, Säuren und organische Säuren,
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wie z.B. Mineralsäuren und wasserlösliche organische Säuren, wie niedere Fettsäuren, Zitronensäure und Milchsäure. Die Säure und die Menge, in der sie zugesetzt wird, werden zweckmäßig so ausgewählt, daß der pH-Wert in verdünnter wässriger Lösung zwischen etwa 2 und etwa 4 liegt.
Der Wassergehalt der Zusammensetzung ist von Bedeutung, da ein übermäßiger Wassergehalt zu einem unbeständigen Produkt führt. Die Grenze, bei der als Ergebnis der Gegewart von Wasser Unbeständigkeit der Zusammensetzung auftritt, kann bei etwa k % angesetzt werden. Der Wassergehalt sollte jedoch zweckmäßig mindestens etwas unterhalb dieser Grenze, d.h. unterhalb etwa 3 % liegen, übliche Vierte, die eine gute Beständigkeit der Zusammensetzung ergeben, liegen zwischen 1 und 2 %.
Eine bevorzugte Zusammensetzung nach der Erfindung kann die folgenden Bestandteile in den folgenden Mengen enthalten:
mit einem Cyanhalogenid aktiviertes, wasserunlösliches Polysaccharid
(oder -derivat) 5 - 80 %
wasserlösliches Polysaccharid 25 - 95 % .
nxedermolekulares Saccharid, falls
vorhanden 25 - 95 %
wasserlösliche Säure in genügender Menge, um den pH-Wert der Zusammensetzung nach Quellung in Wasser auf unterhalb 5 zu verringern
Wasser 0 - H %
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Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert. . -
Beispiel 1
Ein 500 ml-Reaktionsgefäß wurde mit einem Rührer, einem Thermometer und einer mit einem pH-Meter verbundenen Glas-Kalomel-Elektrode ausgestattet. Die Apparatur wurde in einen Abzug gestellt. 3,3 g Gyanbromid wurden unter Rühren in 3OO ml destilliertem Wasser in dem Reaktionsgefäß gelöst. 150 g gefällte Agarose wurde ausgewogen und auf einer Nutsche mit etwa 2 1 destilliertem Wasser gewaschen.
Die Agarose wurde dann in das Reaktionsgefäß eingebracht, und 2 η Natriumhydroxidlösung wurde langsam zugesetzt, bis der pH-Wert auf 11 angestiegen war, worauf die Reaktion einsetzte. In der Reaktion, die bei etwa Raumtemperatur stattfand, wurde Natriumhydroxid verbraucht. Das verbrauchte Natriumhydroxid wurde ersetzt, indem man 2 η Natriumhydroxidlösung zusetzte und auf diese Weise den pH-Wert konstant auf 11 hielt. Der Zusatz von Natriumhydroxid in dem Reaktionsgefäß wurde nach 6 Minuten eingestellt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf eine Nutsche übergeführt und mit etwa 2 1 kaltem, destilliertem Wasser gewaschen. Die Lösung wurde schließlich mit etwa 2 1 0,005 m Zitronensäure gev/aschen. Vorher wurde eine Lösung mit einem Gehalt von 2H g Dextran mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 40000 in 120 ml 0,005 m Zitronen- . säure hergestellt. Die mit Zitronensäure gewaschene, aktivierte Agarose wurde dann unter Rühren mit der Dextranlösung gemischt und insgesamt eine Stunde lang gerührt. Das Gemisch wurde dann auf einen Feuchtigkeitsgehalt von 1 bis 2 % gefriergetrocknet. Einschließlich der zugesetzten Substanzen
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betrug die Ausbeute etwa 28 g. Die Reaktivität des Endproduktes gegenüber Protein wurde durch Kupplung von oC -Chymotrypsinogen getestet.'Auf diese Weise wurden 270 mg f£-Chymotrypsinogen pro g der trockenen Matrize gekuppelt. Die Lagerungsfähigkeit des aktivierten Produktes wurde getestet, indem man es 4 Wochen lang bei 40°C lagerte. Nach dieser Zeit wurde festgestellt, daß die Kupplungsfähigkeit der Substanz an Protein um 19 % verringert worden war.
Beispiel 2
Dieser Versuch wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, jedoch mit der Abweichung durchgeführt, daß eine Lösung mit einem Gehalt von 16,2 g Dextran mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 40000 und 16,2 g ■ Lactose in 0,005 m Zitronensäure anstelle der Lösung, die nur Dextran enthielt, eingesetzt wurde.
Die Ausbeute betrug etwa 34 g. 350 mgOC-Chymotrypsinogen wurden pro g der trockenen Matrize durch Kupplung an die Matrize gebunden. Nach 6-wöchiger Lagerung bei 40°C hatte sich die Kupplungsfähigkeit gegenüber dem Protein um 15 % verringert.
Beispiel 3
Dieser Versuch wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, jedoch mit der Abweichung durchgeführt, daß 0,001 m Salzsäure anstelle der Zitronensäure eingesetzt wurde. Die Ausbeute betrug etwa 32 g.
304 mgc£-Chymotrypsinοgen wurden pro g der trockenen
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Matrize durch Kupplung an die Matrize gebunden. Nach 4-wöchiger Lagerung bei 400C hatte sich die Kupplungsfähigkeit gegenüber dem Protein um 14 % verringert.
Beispiel
Dieser Versuch wurde in der gleichen Weise wie der in Beispiel 1 beschriebene, jedoch mit der Abweichung durchgeführt, daß 0,005 m Milchsäure anstelle der Zitronensäure eingesetzt wurde. Die Ausbeute betrug etwa 33 g·
287 mg°C-Chymotrypsinogen wurden pro g der trockenen Matrize durch Kupplung an die Matrize gebunden. Nach 4-wöchiger Lagerung bei 40°C hatte sich die Kupplungs-~ fähigkeit gegenüber dem Protein um 10 % verringert.
Beispiel 5 - '
Dieser Versuch wurde in der gleichen Weise wie der in Beispiel 1 beschriebene, jedoch mit der Abweichung durchgeführt, daß eine Lösung mit einem Gehalt von 16,2 g Dextran mit einem mittleren Molekulargewicht von 40000 und 16,2 g Glucose anstelle der Lösung, die nur das Dextran enthielt, eingesetzt wurde. Die Ausbeute betrug etwa 34 g.
224 mg oC-Chymotrypsinogen wurden durch Kupplung an die Matrize gebunden, berechnet pro g der trockenen Matrize. Nach 4-wöchiger Lagerung bei 40°C hatte sich die Kupplungsfähigkeit gegenüber dem Protein um 21 % verringert.
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Beispiel 6
Dieser Versuch wurde in der gleichen Weise wie der in Beispiel 2 beschriebene, jedoch mit der Abweichung durchgeführt, daß 150 g gefällte Perlen von durch Epichlorhydrin vernetzter Agarose mit einem Troekengehalt von 4 % als das durch ein Cyanhalogenid aktivierte, wasserunlösliche Kohlehydratderivat eingesetzt wurde. Die Ausbeute betrug etwa 32 g.
83 mgöC-Chymotrypsinogen wurden durch Kupplung an die Matrize gebunden, wobei die Berechnung auf die trockene Matrize erfolgte. Nach ^-wöchiger Lagerung bei 40°C hatte sich die Kupplungsfähigkeit um 2h % verringert.
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Claims (11)

. - ίο - ■ Patentansprüche ' .
1. Perlförmige Zusammensetzung auf der Grundlage eines durch ein Cyanhalogenid aktivierten, wasserunlöslichen Polysaccharide oder Polysaccharidderivate, das als Matrize zur Kupplung aminogruppenhaltiger Substanzen geeignet ist, dadurch gekennzeichnet, daß sie außerdem eine zur Verringerung des pH-Wertes ihrer wässrigen Lösung auf unterhalb etwa 5 fähige, wasserlösliche Säure, mindestens ein wasserlösliches Polysaccharid und 0 bis H % Wasser enthält.
2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das durch ein Cyanhalogenid aktivierte, wasserunlösliche Polysaccharid eine durch ein Cyanhalogenid aktivierte Agarose oder ein durch ein Cyanhalogenid aktiviertes Agarosederivat ist.
3. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das durch ein Cyanhalogenid aktivierte, wasserunlösliche Polysaccharid eine durch ein Cyanhalogenid aktivierte Cellulose oder ein durch eiri Cyanhalogenid aktiviertes Cellulosederivat ist.
4. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 3» dadurch gekennzeichnet, daß der Hälogensubstituent des Cyanhalogenids Brom oder Chlor ist.
5. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis ^, dadurch gekennzeichnet, daß das wasserlösliche Polysaccharid ein makromolekulares Polysaccharid ist.
6. Zusammensetzung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß das makromolekulare Polysaccharid Dextran oder ein ungeladenes Dextranderivat oder ein ungeladenes Cellulosederivat ist.
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7· Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß sie ein niedermolekulares Saccharid enthält.
8. Zusammensetzung nach Anspruch 7S dadurch gekennzeichnet, daß das niedermolekulare Saccharid ein Monosaccharid oder ein Disaccharid ist.
9. Zusammensetzung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß das niedermolekulare Saccharid Lactose ist.
10. Verfahren zur Herstellung einer perlförmigen Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Gemisch aus gequollenen Perlen eines durch ein Cyanhalogenid aktivierten, wasserunlöslichen Polysaccharids oder Polysaccharidderivates mit einem wasserlöslichen Polysaccharid oder Polysaccharidderivat und der Säure bildet und dieses Gemisch auf einen Wassergehalt im Bereich von 0 bis h Gewichtsprozent lyophilisiert.
11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß man bei der Bildung des Gemisches ein niedermolekulares Saccharid zusetzt.
Pharmacia Pine Chemicals AB
Dr.H.iChr.Beil Rechtsanwalt
309843/.1064
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