DE2213044A1 - Racemisches und optisch aktives l-(2,5-Dichlorphenoxy)-3-tertbutylamino-2-propanol und ihre Salze sowie ihre Verwendung und Verfahren zur Herstellung derselben - Google Patents

Racemisches und optisch aktives l-(2,5-Dichlorphenoxy)-3-tertbutylamino-2-propanol und ihre Salze sowie ihre Verwendung und Verfahren zur Herstellung derselben

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DE2213044A1 DE19722213044 DE2213044A DE2213044A1 DE 2213044 A1 DE2213044 A1 DE 2213044A1 DE 19722213044 DE19722213044 DE 19722213044 DE 2213044 A DE2213044 A DE 2213044A DE 2213044 A1 DE2213044 A1 DE 2213044A1
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Description

DR. STEPHAN G. BESZEDES 806 DACHAU bei MÖNCHEN
PATENTANWALT . AM^HeTdEWEG 2
TELEPHONt DACHAU 4371 Postscheckkonto München 1368 71 Bänkkonto Nr. 90 637 bei der Kreis- Und Stadt- Sparkasse Dachaii-Indersdorf
• P
B es c h r e i b u η g zur Patentanmeldung
RICHTER GEDEOlT VEGYESZETI GYAR R.
Budapest, Ungarn betreffend
Racemisch.es und optisch aktives 1-(2,5>-->Dichlorphenoxy)-5-tert. butylamino-2- -propanol und ihre Salze sowie ihre Verwendung und Verfahren zur Herstellung der- selben
Die Erfindung betrifft racemisches und optisch aktives 1-(2j5-Dichlorpheno3cy)-3-tert.butylamino-2-propanol einschließlich ihrer Salze sowie ihre Verwendung, insbesondere als ß-adrenergblockierende beziehungsweise antiarrhythmische Mittel, und ein Verfahren zur Herstellung.derselben.
209840/1206
Aus dem Schrifttum (J. Med. Chem. 1_2_,t 638 [i969j ) sind racemisches 1-(2,5-Dichlorphenoxy)-3-n-propylamino~2-»propanol und racemisch.es 1-(2,5-Dichlorphenoxy)-3-isopropylamino-2~ -propanol bekannt. Diese haben jedoch nur eine verhältnismäßig schwache biologische Wirkung.
Es wurde nun überraschenderweise festgestellt, daß racemisches und optisch aktives 1-(2,5-Dichlorphenoxy)-3~tert.butylamino-2-propanol sowie ihre Salze überlegene pharmakologische Wirkungen aufweisen.
Gegenstand der Erfindung sind racemisches und optisch aktives 1-(2,5-Dichlorphenoxy)-3-tert.butylamino-2-propanol und ihre Salze.
Ferner sind erfindungsgemäß Arzneimittel, welche 1 oder mehrere der obigen Verbindungen als Wirkstoff beziehungsweise Wirkstoffe enthalten beziehungsweise aus dieser beziehungsweise diesen bestehen, vorgesehen.
Die linksdrehenden und die racemischen erfindungsgemäßen Verbindungen weisen nämlich eine starke ß-*adrenergblockierende Wirkung auf und sind deshalb zur Vorbeugung gegen beziehungsweise Behandlung von Angina pectoris, Kranzarterien- und Kranzgefäßkrankheiten, Tachykardie beziehungsweise übermäßiger Herzfunktion und Phäochromocytoma vorteilhaft anwendbar, während das rechtsdrehende Isomer als antiarrhythmisches Mittel bei Kammerflimmern beziehungsweise ventrikularem Fibrillieren und Kammertachykardie beziehungsweise ventrikularer Taehykardie angewandt werden kann.
Nach den pharmakologischen Untersuchungen der Anmelderin sind das (±)- beziehungsweise (-)-1-(2l5-Dichlorphenoxy)-3i- -tert.butylamirio-2-propanol spezifische ß-adrenerghemmende Mit-
209840/1205
tel. In Bezug auf die Hemmung der durch Adrenalin verursachten Lypolyse ist ihre Wirkung 7-mal beziehungsweise 9-mal so stark wie die der zur Zeit auf diesem Gebiet allgemein verwendeten Verbindung 1-(c<-Naphthyloxy)-3-isopropylamino-2~propanolhydrochlorid [Propranolol, Inderal; L. S. Goodman und A. Gilman: The Pharmacological Basis of Therapeutics, Fourth Edition, The MacMillan Company, New York, 1970, Seite 565] '. Bezüglich' der Hemmung der durch Ouabain verursachten Arrhythmie ist das Racemat beziehungsweise sind die beiden Enantiomere 3,8-mal beziehungsweise 7-mal so wirksam wie das 1-(o(-Haphthyloxy)- ^-isopropylamino^-propanolhydrochlorid. Da die akute Toxitität und die die Bronchuserweiterung hemmende Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen mit denen des 1-(^-ITaphthyloxy)-3-isopropylamino-2-propanolhydrochlorides praktisch übereinstimmen, sind diese Verbindungen in einem breiteren therapeutischen Bereich anwendbar. Ihre Anwendung ist vor allem bei mit Atemstörungen verbundenen Herzkrankheiten vorteilhaft.
Diese vorteilhaften Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt.
2098A0/120S
Verbindung
Hemmung der Wir-i Hemmung der Bron-
Akute Toxizität intravenöser (i .v. ) iienalin bei Hun-
kung von Isopropylnorad-
LD
50 in
mg/kg (Maus)
■Wert chuserweiterung
pAo bei Katzen
Die Ouabain-IDie durch.
XX Ϊ
arrhythmie
den
äHerzmus-
ke !kraft
hemmende Dosis
in
mg/kg
(Katze)
Adrenalin hervorgerufene Lypolyse zu 50% hemmende Dosis
in Mol
1-(<X-ITaphtyloxy)-3-
-isopropylamino-2- j
-propanolhydro- !
chlorid £PrcpranoiolJ |
35,0 j
2,5
7,7 .χ 10
-10
(±)-1-(2,5-Dichlor- j : ohenoxy)-3-tert.bu- · j ^ )
j tyIan:ino-2-propanol-
hydrochlorid
34,7
2,4
8,96
0,66
1,05 χ 10
-10
— 5 —
- 5 - Fortsetzung der Tabelle
■Verbindung Akute
Toxizltät
intravenö
ser (i,.v,.)
1LD50-WeTt
in
mg/kg
(Maus)		 Hemmung der Yi/'ir-
kung von Iso—
propylnorad-
renalin bei Hun
den		 Pulsx Hemmung der Bron-;
chus erwe i turung j
"5ΓΤΓ
P-A2 bei .,Katzen
I
: 		Die .Ouabain-
;arrliyth.mie
hemmende Do-
..ais
in
mg/kg
'(Eatze)		 Die durch
Adrenalin
hervorge
rufene Lypo- I
Iyse zu ,50% ;
hemmende Do- ;
„sis i
in ;
.■Mol :
32,0 Herzmus-;
kelkraft		 16,3 7., 16 , o,,-37 ; a,5 χ iö~in i
«S3, X-:),_-n,.^('2,y5-:i)ic-hlo.a?-
1
*p->ien-0xy,)—;3~*eTt .bu-
. 1£ylamittO~2--<propsnol·-
^hydrachlorid		 3^,0 8-,,1 8.J-B2 0?,.35 ■ 2,5 x '1.0""^0, j
■
j
S 		■^VO-i-X^^-Dichlor- ;
;pixen 0:257. )~'3-t e rt. bu-
"!tyi.a:ErinO--B---propanol- ;
riijrdTactLli or.'id		 3,0
82130*4
x ist das Maß der durch eine Dosis von Θ,25 mg/feg verursachten Hemmung = Verhältnis der Reaktionsgrößen des Kontrolltieres und des Versuchstieres 30 Minuten nach' Verabreichung der Dosis
ist der negative Logarithmus der eine doppelte Hemmung hervorrufenden Dosis (in Mol/kg).
Die LDr-^.-Werte wurden nach J. T. Litchfield und P. YJilcoxon
5
(J. Pharn. Exp. Ther. %, 99 [.1948J) be stimmt und die Hemmung der Wirkung des Isopropylnoradrenalines wurde nach R. D. Rqpson und H. R. Kaplan (J. Pharm. Exp? Ther. 175, 157 [197OJ) ermittelt. Die Hemmung der Bronchuserweiterung wurde nach 0. Arunlakshana und H. 0. Schild (Brit. J. Pharm. ^4, 48 [1959J und D. T. Burden und M. W. Parkes (Brit. J. Pharm. 41., 122 £1971]) bestimmt. Das Aufheben der durch Ouabain verursachtes, Herzarrhythmie wurde nach C. Raper und J. Wale (Eur. J. Phar.macol. 4, 1 Li968]) ermittelt und die Hemmung der Lypolyse wurde nach J. J. Lech und Mitarbeitern (Molecular Pharmacol. 2} 5Q1 [1966]) untersucht.
Die. racemische Form von 1-(2,5-Dichlorphenoxy)-3-tert.butyl amino-2-propanol ist in der Therapie als Tablette oder Injektionslösung verwendbar. Die Tabletten enthalten zweckmäßigerweise jeweils 10 mg des Wirkstoffes, während die Injektionslqsungen vorzugsweise όeweils 1 mg des. Wirkstoffes in 2 cm^ Lösung enthalten. Die Enantiomere von 1-(2,5-Bichlorphenqxy)r3- -tert.butylamino-2-propanol sind in ähnlicher Weise anwendbar, jedoch mit dem Unterschied, daß in diesem Fall bei beiden Anwendungsformen der Wirkstoffgehalt nur die Hälfte des beim Racemat betragen soll. Von den Tabletten können täglich 5 bis Stück und yon den Injektionslösungen täglich 1 bis 2 verabreicht werden.
r 7 -
Nach der Erfindung ist auch, ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß . . .'"·■"
a) -1-(2>5-Dichlorphenoxy)-2,3~epoxypropan mit tert.-But.ylamin umgesetzt wird oder
b) '1-(2,5-I'ichlorphenoxy)-3-chlpr-2-propanol mit tert.Butylamin umgesetzt wird oder
c) das iTatriumsalz von 2,5-Diehlorphenol mit einem i-Halogen-^-tert.butylaiiiino-^-propanol umgesetzt wird oder
d) 2,5-Dichlorphenol mit 1,2-Epoxy-3-tert.butylaminopropan umgesetzt wird und/oder
e) das mit (-)*- oder (+)-I)iben&oylweinsäure gebildete diastereomere Salzpaar des (±)- -1-(2,5-3ichlorphenoxy)-3-tert.butylamino-2- -propanoles in einem niederen Alkohol über 4-O0C einer fraktionierten Kristallisation unterworfen v.Tird oder
f) 1-(2,5-Dichlorphenoxy)-2,3-epoxypropan oder 1-(2,5-Diclilorphenoxy)-3~-chlor-2-propanol mit
Ammoniak in 1-(2,5-Dichlorphenoxy)-3~amino-2- -propanol überfülirt wird, dessen mit (-')- oder (+)-Dibenzoyitartramid gebildetes diastereomeres Salzpaar einer fraktionierten Kristallisation unterworfen wird und dann die so hergestellten (-)- und 0-)-1-(2,5-Dichlorphenoxy)-;!—amino-2~propanol mit einem tert.Buty!halogenid am Stickstoffatom alkyliert
2098A0/1205
worden
und gegebenenfalls die erhaltene Base in ein Säureadditionssalz überführt beziehungsweise die Base aus ihrem Salz freigesetzt wird, vorgesehen.
Das bei den Ausführungsformen a) und f) des erfindungsgemäßen Verfahrens als Ausgangsstoff verwendete 1-(2,5-Dichlorphenoxy)-2,3-epoxypropan ist zweckmäßigerweise durch Umsetzen von 2,5-Dichlorphenol mit Epichlorhydrin in einem wäßrigen alkalischen Medium erhalten worden.
Das bei den Ausführungsformen b) und f) des erfindungsgemäßen Verfahrens als Ausgangsstoff verwendete 1-(2,5-Dichlorphenoxy)-3-chlor-2-propanol ist zweckmäßigerweise durch Umsetzen von 2,5-Dichiorphenol mit Epichlorhydrin in einem wasserfreien Medium oder ohne Lösungsmittel in Gegenwart einer organischen Base erhalten worden.
Die Umsetzungen der Ausführungsformen a), b), c) und d) des erfindungsgemäßen Verfahrens werden zweckmäßigerweise in einem äthanolischen Medium durchgeführt. Bei der Ausführungsform c) des erfindungsgemäßen Verfahrens wird als 1-Halogen- -3-tert.butylamino-2-propanol vorzugsweise 1-Ch.lor-3-tert.butylamino-2-propanol beziehungsweise 1-Brom-3-tert.butylamino- -2-propanol verwendet.
Zur Herstellung der Enantiomere des 1-(2,5-Dichlorphenoxy)- -3-tert.butylamino-2-propanoles und ihrer Salze wird also entweder das nach einer der Ausführungsformen a), b), c) beziehungsweise d) erhaltene Racenat gespalten oder es wird die Spaltung in die optischen Isomere bei einem Zwischenprodukt durchgeführt.
Die fraktionierte Kristallisation des bei der Ausführungsform e) des erfindungsgemäßen Verfahrens mit (-)- oder
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C+)-Dibenzoylweinsäure gebildeten diastereomeren Salzpaares des (±)-1-(2j5-Dichlorphenoxy)-3-tert.butylamino-2-—propanoles muß bei einer Temperatur über 40 0 durchgeführt werden, da dieses Salzpaar überraschenderweise nur über 400G stabil ist. Bei einer niedrigeren Temperatur bildet sich nämlich das Salz der racemischen Verbindung, das durch Kristallisation nicht zu einem diastereoisomeren Salzpaar getrennt werden kann. Beispiele für niedere Alkohole, in welchen die fraktionierte Kristallisation durchgeführt werden kann, sind Methanol und Äthanol. Das gewünschte Enantiomer wird vorzugsweise als Hydrochlorid gewonnen und durch Umkristallisieren aus Wasser gereinigt.
Bei der Ausführungsform f) des erfindungsgemäßen Verfahrens wird die Überführung des 1-(2,5-Dichlorphenoxy)- -2,3-epoxypropanes beziehungsweise 1-(2,5-Dichlorphenoxy)- -3-chlor-2-propanoles in 1-(2,5-Dichlorphenoxy)-3-amino- -2-propanol zweckmäßigerweise mit Hilfe von wäßrigem oder äthanolischem Ammoniak durchgeführt. Die fraktionierte Kristallisation des mit (-)- oder (+)- Dibenzoyltartramid gebildeten diastereomeren Salzpaares wird vorzugsweise in einem äthanolischen Medium durchgeführt. Die Alkylierung des erhaltenen optisch aktiven 1-(2,5-Dichlorphenoxy)-3-amino-2- -propanoles mit einem tert.Buty!halogenid wird zweckmäßigerweise durch Erhitzen zum Sieden in einem äthanolischen Medium durchgeführt.
So wird je nach dem pH-Wert des Mediums das optisch aktive 1-(2,5-Dichlorphenoxy)-3-tert.butylamino-2-propanol be ziehungsweise sein entsprechendes Salz, das auch in ein anderes in der Therapie anwendbares wasserlösliches Salz überführt v/erden kann, erhalten. Zur Salzbildung geeignete Säuren sind beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Äthansulfonsäure, V/einsäure, Mandelsäure, Salicylsäure und Ascorbinsäure. Zu therapeutischen Zwecken ist die Anv/endung des Hydro chlorides am vorteilhaftesten.
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2ÖS840/12ÖS
Die Erfindung wird an Hand der folgenden nicht als Beschränkung aufzufassenden Beispiele naher erläutert.
Beispiel 1 .
Es wurde eine Lösung von 32,6 g (0,2 Mol) 2,5-Dichlorphenol, 8,08 g (0,202 Mol) Natriumhydroxyd und 16 cnr (0,202 Mol) Epichlorhydrin in 400 cm^ Wasser 5 Stunden lang auf 400C gehalten und dann mit 3 x 100 cnr Chloroform ausgeschüttelt. Die vereinigten Chloroformphasen wurden mit 2 χ 80 cnr Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum abgetrieben. Die so erhaltenen 33,1 g 1-(2,5-Dichlorphenoxy)-2,3-epoxypropan
ά
wurden in 200 cnr wasserfreiem Alkohol gelöst und dann mit 30 cnr tert.Butylamin 8 Stunden lang auf einem siedenden Wasserbad erhitzt und die Lösung wurde unter Vakuum zur Trockene eingedampft. Der kristalline Rückstand, dessen Gewicht
7.
43,6 g Betrug, wurde in 120 cnr wasserfreiem Alkohol unter Er-
7.
hitzen zum Sieden gelöst und mit 50 cm äthanolischer Salzsäure versetzt. Das ausgeschiedene 1-(2,5-Dichlorphenoxy)-3- ~tert.butylamino-2-propanolhydrochlorid wurde abfiltriert. Nach dem Trocknen wog es 35 j 5 g; Schmelzpunkt: 2iO bis 212°C.
Die Base wurde in der Weise freigesetzt, daß das Hydrochlorid
3 5
in 700 cnr Wasser gelöst und die Lösung mit 160 cnr einer
10%-igen Natriumbicarbonatlösung versetzt wurde. Das Produkt wog 31,3 g; Schmelzpunkt: 82 bis 83°C.
Beispiel 2
Es wurde eine Lösung von 3,26 g (0,02. Mol) 2,5-Dichlorphenol in 5,7 g (0,06 Mol) Epichlorhydrin mit 0,04 cnr5 Pyridin versetzt und dann 10 Stunden lang auf einem siedenden Wasserbad erhitzt. Nach dem Abtreiben des überschüssigen Epichlorhydrines unter Vakuum wurden die erhaltenen 4,82 g ro-
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209840/1205
hes 1—(2,5-Dichlorphenoxy)-3-chlor—2—propanol in 10 cur wasserfreiem Äthanol gelöst und mit 3 cnr tert.Butylamin versetzt. Im übrigen wurde wie im Beispiel 1 "beschrieben verfahren .
Beispiel 3
Es wurde eine Lösung von 18,5 g (O,1 Mol) des Natriumsalzes von 2,5-Dichlorphenol und 17 g (0,1 Mol) 1-Chlor-3- -tert.butylamino-2-propanol in 100 cm wasserfreiem Äthanol 10 Stunden lang auf einem siedenden Wasserbad erhitzt. Das während der Reaktion ausgeschiedene natriumchlorid wurde abfiltriert und dann wurde die Lösung mit 30 cnr äthanolischer Salzsäure versetzt. Im übrigen wurde wie im Beispiel 1 verfahren.
Beispiel 4
Es wurden 32,6 g (0,2 Mol) 2,5-Bichlorphenol mit einer Lösung von 8 g (0,2 Mol) Natriumhydroxyd in 1 000 cnr Äthanol vermischt, 31,2 g (0,24 Mol) 1,2-Epoxy-3-tert.butylaminopropan zugesetzt und die Lösung wurde 4 Stunden lang auf einem siedenden Wasserbad gehalten, mit äthanolischer Salzsäure angesäuert und dann unter Takuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde zur Entfernung des Natriumchlorides mehrmals aus V/asser umkristallisiert und im übrigen wurde wie im Beispiel 1 beschrieben verfahren.
Beispiel 3
Es wurde eine Lösung von 9*70 g (-)-Dibenzoylweinsäure-' monohydrat und 7*45 g 1-(2,5-Dichlorphenoxy)-3-tert.butyl-
7.
aniino-2-propanol in 50 cnr wasserfreiem Alkohol bei 45 bis
2Ö9840/120S
_12- 2213CM4
50°G über Nacht stehengelassen. Das ausgeschiedene ld-Salz wog 6,67 g· Schmelzpunkt: (165) - 166 - 167°C (unter Zersetzung); DCL = -57»1 (1/o-ige alkoholische Lösung). Nach dem Umkristallisieren aus 50 cnr Alkohol wurden 3,41 g optisch reines Salz erhalten. Schmelzpunkt: (168) - 169 - 17O0G (unter Zersetzung); Qln = -5^»1° (1%-ige alkoholische Lösung). Das Produkt wurde in 15 cm Alkohol gelöst und mit 3 cnr salzsaurem Alkohol versetzt. Die ausgeschiedenen Kristalle wurden
■7.
a"bfiltriert und dann aus 10 cnr Wasser 2-mal umkristallisiert.
So wurden 1,20 g (+)-1-(2,5-Dichlorphenoxy)-3-tert.butylamino- -2-propanolhydrochlorid erhalten. Schmelzpunkt: 211 bis 2120C. 1) = +3,90° (1%-ige wäßrige Lösung).
Aus der Mutterlauge des ld-Salzes wurden 9»^5 S H-SaIz, das nach dem Umkristallisieren aus Äther 7»02 g wog, erhalten. Schmelzpunkt: (150) - 152 - 153°G (unter Zersetzung); DO-n = -64,3° (1%-ige äthanolische Lösung). Das Produkt wurde in 20 cnr Alkohol gelöst und über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen. Das ausgeschiedene racemische Salz wurde abfiltriert und dann wurde die Mutterlauge unter Vakuum zur Tockene eingedampft und der Rückstand mit Äther abgenutscht. Gewicht: 5,25 g; Schmelzpunkt; (155) - 156 - 1570C (unter Zersetzung); j}(L = -66,1° (1%-ige äthanolische Lösung). Das Produkt wurde in Äthanol gelöst und mit 5 cm^ salzsaurem Äthanol versetzt. Die ausgeschiedenen Kristalle wurden abfiltriert und
aus 20 cnr Wasser 2-mal umkristallisiert. So wurden 2,10 g (-)-1-(2,5-Dichlorpheno3cy)-3-tert.butylamino-2-propanolhydrochlorid erhalten. Schmelzpunkt: 211 bis 2120C; CoC]1J = -3,93° (1%-ige wäßrige Lösung).
Beispiel 6
Es wurde eine Lösung von 16,3 S (0,1 Mol) 2,5-Dichlorphenol, 4,04 g Natriurahydroxyd und 8 cur Epichlorhydrin in 200 cnr 7/asser 5 Stunden lang auf 40 C gehalten, und dann
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20984Ö/120S
7.
mit 3 x 50 cur Chloroform ausgeschüttelt. Die vereinigten Chloroformphasen -wurden mit 2 χ 40 cur Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet und dann wurde das Lösungsmittel unter Vakuum abgetrieben. Die so erhaltenen 17»3 g 1-(2,5- -Dichlorphenoxy)-2,3-epoxypropan wurden in 200 cnr Äthanol gelöst,mit 200 cnr einer 25%-igen wäßrigen Ammoniaklösung versetzt und 4 bis 5 Tage lang bei Zimmertemperatur stehengelassen. Der ausgeschiedene Niederschlag wurde abfiltriert und die Mutterlauge wurde unter Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde unter Erhitzen zum Sieden in 200 cnr 2 η Salzsäure gelöst und die erhaltene Lösung wurde mit Knochenkohle geklärt und dann abgekühlt. So wurden 12,22 g 1- -(2,5-Dichlcrphenoxy)-3-amino-2-propanolhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 222 bis 223°C erhalten. Das Produkt wurde in 500 cnr heißem Wasser gelöst und es wurde mit 70 cm 10%-iger Natriumbicarbonatlösung die Base gefällt. Das Produkt wog 9t32 g; Schmelzpunkt: 129 bis 1300C (unter Zersetzung).
Es wurde eine.Lösung von 2,36 g 1-(2,5-Dichlorphenoxy)- ~3-amino-2-propanol und 3»57 g (-)-Dibenzoyltartramid in
7.
30 cnr wasserfreiem Alkohol über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen. So wurden 2,60 g 11-Salz erhalten. Schmelzpunkt: 169 "bis 170°C (unter Zersetzung); 0Od - -89>1° (1%-ige Lösung in Dimethylformamid). Dieses Produkt wurde in 25 cnr Äthanol heiß gelöst und mit 4 cnr einer alkoholischen Salzsäure versetzt. Nach dem Abkühlen wurden 1,10 g (-)-1-(2,5-Dichlorphenoxy)-3-amino-2-propanolhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 226 bis 2280C erhalten. Das Produkt wurde aus 10 cnr Wasser 2-mal umkristallisiert. Gewicht: 0,92 g; Schmelzpunkt:
227 bis 228°C; DOr, = "6,77° (1%-ige wäßrige Lösung): Die
χ 7.
Verbindung wurde in 50 cnr Wasser gelöst und mit 5 cnr
einer 10%-igen Natriumbicarbonatlösung versetzt, worauf sich 0,80 g Base ausschied. Schmelzpunkt: 130 bis 132°C (unter Zersetzung); DO·η = -2,02° (1%-ige Lösung in Dimethylformamid).
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Die Mutterlauge des 11-Salzes wurde unter Vakuum zur Trocke-' ne eingedampft und der Rückstand wurde aiis 20 cm^ Äthanol kristallisiert, wobei sich weiteres 0,23 g 11-Salz ausschied. Nach dem Abfiltrieren des letzteren, Eindampfen der Mutterlauge und Umkristallisieren des Rückstandes aus Äther wurden 2,30 g ld-Salz erhalten; Schmelzpunkt: 156 bis 157°C (unter Zersetzung); E0Ot4 = -81,5° (1%-ige Lösung in Dimethylformamid). Das Produkt wurde in 10 cur Äthanol gelöst und die Lösung wurde mit 3 cnr alkoholischer Salzsäure versetzt. So wurde 0,80 g (+)-1-(2,5-Dichlorphenoxy)-3-amino-2-propanolhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 226 bis 228°C erhalten. Nach wiederholtem Umkristallisieren aus 8 cnr Wasser wog das Produkt 0,64 g. Schmelzpunkt: 227 Ms 228°C; föL « +6,42° (1%-ige wäßrige Lösung). Das letztere Produkt wurde in 32 enr 7/asser gelöst und dann wurde mit 3»5 cm5 einer 10%-igen Katriumbicarbonatlösung die Base gefällt. So wurde 0,52 g Base erhalten. Schmelzpunkt: 130 bis 132°G (unter Zersetzung); [^ =.+2,01° (1%-ige Lösung in Dimethylformamid).
Es wurde eine Lösung von 2,36 g (0,010 IJoI) (-)-1-(2,5- -Dichlorphenoxy)-3-amino-2-propanol und 3 enr (0,026 Mol) tert.Butylbromid in 100 cnr Äthanol 20 Stunden lang auf einem siedenden Wasserbad erhitzt. Der ausgeschiedene Niederschlag wurde abfiltriert, die Mutterlauge wurde unter Vakuum zur Trockene eingedampft und der Bückstand wurde aus Wasser 2-mal umkristallisiert. Das erhaltene Hydrobromid wurde in 50 cur Wasser gelöst und die Base wurde mit einer 10%-igen Hatriumbicarbonatlösung gefällt. Danach wurde die Base in Äthanol gelöst und durch Versetzen mit salzsaurem Alkohol zu (-)-1-(2,5- -Dichlorphenoxy)-3-tert.butylanino-2-propanolhydrochlorid umgesetzt. Schmelzpunkt: 211 bis 2120Cj^l1J= -3,90°. (1%-ige wäßrige Lösung).
Patentansprüche
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Claims (1)

  1. Patentansprüche
    mit tert.Butylamin umsetzt oder
    b) 1 -( 2,5-Dichlorphenoxy ) ^-chlor^-propanol mit tert.Butylamin umsetzt oder -
    c) das Uatriumsalz von 2,5-Dichlorphenol mit einem 1-Halogen-3-tert.butylamino-2-propanol umsetzt oder
    d) 2,5-Dichlorphenol mit 1,2-Epoxy-3-tert.butylaminopropan umsetzt und/oder
    e) das mit (-)- oder (+)-Dibenzoylweinsäure gebildete diastereonere Salzpaar des (i)- -1 -(2,5-jOichlorphenoxy ) -3-tert. butylamino- -2-propanoles in einem niederen Alkohol über 4O°C einer fraktionierten Kristallisation unterwirft oder
    f) 1-(2,5-Dichlorphenoxy)-2,3-epoxypropan oder 1-(2,5-Dichlorphenoxy)-3-chlor-2-propanol mit Ammoniak in 1-(2,5~Dichlorphenoxy)- -3-amino-2-propanol überführt, dessen mit
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    (-)- oder (+)-Dibenzoyltartramid gebildetes diastereomeres Salzpaar einer fraktionierten Kristallisation unterwirft und dann die so hergestellten (-)- und (+)-1-(2,5-Dichlorphenoxy)~3-amino-2-propanol mit einem tert.Buty!halogenid am Stickstoffatom alkyliert und gegebenenfalls die erhaltene Base in ein Säureadditionssalz überführt beziehungsweise die Base aus ihrem Salz freisetzt.
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DE19722213044 1971-03-17 1972-03-17 Racemisches und optisch aktives 1 -(23-Dichlorphenoxy)-3-tert. - butylamino-2-propanol und ihre Salze, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel auf Basis dieser Verbindungen Expired DE2213044C3 (de)

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