DE2213044B2 - Racemisches und optisch aktives 1-(2,5-dichlorphenoxy)-3-tert.- butylamino- 2-propanol und ihre salze, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel auf basis dieser verbindungen - Google Patents
Racemisches und optisch aktives 1-(2,5-dichlorphenoxy)-3-tert.- butylamino- 2-propanol und ihre salze, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel auf basis dieser verbindungenInfo
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Description
3. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer oder mehreren Verbindungen
nach Anspruch 1 als Wirkstoff bzw. Wirkstoffen.
Die Erfindung betrifft die in den Ansprüchen definierten Gegenstände.
Aus dem Schrifttum (J. Med. Chem. 12,638 [1969]) sind racemisches l-(2,5-Dichlorphenoxy)-3-n-propyl·
amino-2-propanol und racemisches 1-(2,5-Dichlorphenoxy)h-3-isopropylamino-2-propanol
bekannt. Ferner beschreibt die DT-Auslegeschrift 12 36 523 im
Phenylkern zweifach chlorsubstituierte 1-Phenoxy-3-tert.-butylamino-2-propanole.
Es wurde nun überraschenderweise festgestellt, daß racemisches und optisch aktives l-(2,5-Dichlorphenoxy)-3-tert.-butylamino-2-propanol
sowie deren Salze eine demgegenüber überlegene pharmakologische Wirksamkeit aufweisen.
Gegenstand der Erfindung sind racemisches und optisch aktives l-(2,5-Dichlorphenoxy)-3-tert.-butylamino-2-propanol
und ihre Salze. Die Aminbase hat die Formel
Ο—CH2CHCH2-NH-C(CHa)3
OH
OH
Ferner sind erfindungsgemäß Arzneimittel, welche eine oder mehrere der obigen Verbindungen als Wirkstoff
beziehungsweise Wirkstoffe enthalten, vorgesehen.
Die erfindungsgemäßen racemischen und optisch
aktiven Verbindungen weisen nämlich eine starke /i-adrenergblockierende Wirkung (im folgenden
/i-Blockerwirkung) auf und sind deshalb zur Vorbeugung
gegen bzw. Behandlung von Angina pectoris, Kranzarterien- und Kranzgefaßkrankheiten, Tachy-
kardie bzw. übermäßiger Herzfunktion und zur Behandlung
von durch Phäochromozytom bewirkten Dysfunktionen vorteilhaft anwendbar.
Zum Nachweis der überlegenen pharmakologischen Wirkungen der erfindungsgemäßen Verbindungen
wurden Vergleichsversuche durchgeführt. Als Vergleichsverbindungen wurden das anerkannt gut wirkende
Handelsprodukt l-(A-Naphthyloxy)-3-isopropylamino-2-propanolhydrochlorid
gleicher Wirkungsrichtung (Propranolol; L. S. Goodman und A. Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics,
The MacMillan Company, New York, Fourth Edition, 1970, Seite 565) sowie die konstitutionell
ähnlichen Verbindungen l-(2,5-Dichlorphenoxy)-3-isopropylamino-2-propanol,
1 -(2,6-Dichlorphenoxy)-3-tert.-butylamino-2-propanolhydrochlorid,
1 -(2,4-Dichlorphenoxy) - 3 - tert. - butylamino - 2 - propanolhydrochlorid
und l-(2,3-Dichlorphenoxy)-3-sek.-butylamino-2-propanol gegenübergestellt. Die LD50-Werte
wurden nach J. T. Litchfield und F. WiI-coxon
(J. Pharm. Exp.Ther. 96, 99 [1948]) bestimmt, und die Hemmung der Wirkung des Isopropylnoradrenalins
wurde nach R. D. R ο b s ο η und
H. R. Kaplan (J. Pharm. Exp. Ther. 175, 157
[1970]) ermittelt. Die Hemmung der Bronchuserweiterung wurde nach O. Arunlakshana und H. O.
Schild (Brit. J. Pharm. 14, 48 [1959]) und D. T.
Burden und M. W. Parkes (Brit. J. Pharm. 41, 122 [1971]) bestimmt. Die Aufhebung der durch
Ouabain verursachten Herzarrhythmie wurde nach C. R a ρ e r und J. Wale (Eur. J. Pharmacol. 4, 1
[1968]) ermittelt und die Hemmung der Lypolyse wurde nach J. J. L e c h und Mitarbeitern (Molecular
Pharmacol. 2, 501 [1966]) untersucht. Die vorteilhaften Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen
sind in den folgenden Tabellen 1 und 2 zusammengestellt.
| 22 | 13 044 | Wirkung | Puls») | 4 | Die Ouabain- | Die durch · |
| von Isopropylnoradrenalin | Hemmung | arrhythmie | Adrenalin | |||
| Akute | Hemmung der | bei Hunden | der Bron- | hemmende | hervor | |
| Toxizität | chuserwei- | Mindestdosis | gerufene | |||
| (i. v.) | Herzmuskel- I | 5,9 | terung pA; | in mg/kg | Lypolyse zu ' | |
| LDjo-Wert | kraft | 14,6 | bei Katzen | (Katze) | 50% | |
| in mg/kg | 16,3 | ·*) | hemmende | |||
| (Maus) | 8,1 | Dosis in MpI | ||||
| 4,1 | 2,5 | 7,7 · 10"10 | ||||
| 2,4 | 7,17 | 0,66 | 1,05 10'l0 | |||
| 35,0 | 1,5 | 8,96 | 0,37 | 8,5 · 10"n | ||
| 34,7 | 3,0 | 7,16 | 0,35 | 2,5 · ΙΟ"10 | ||
| 32,0 | 8,62 | |||||
| 34,0 | ||||||
1 -(«-Naphthyloxy)-3-isopropylamino- 35,0
2-propanolhydrochlorid (Propranolol)
(± H-(2,5-Dicblorphenoxy)-3-tert.·
butylamino-2*propanolhydrochlorid
(erfindungsgemäß)
(- H-(2,5-Dichlorphenoxy)-3-tert.·
butylamino^-propanolhydrochlorid
(erfindungsgemäß)
(+>■1 -(2,5-Dichlorphenoxy)l-3-tert.-butylamino-2-propanolhydrochlorid
(erfindungsgemäß)
*) Ist das MaD der durch eine Dosis von 0,25 mg/kg verursachten Hemmung = Verhältnis der Reaktionsgrößen des Kontrollticres und
des Versuchstieres 30 Minuten nach Verabreichung der Dosis.
**) Ist der negative Logarithmus der eine doppelte Hemmung hervorrufenden Dosis (in Mol/kg).
**) Ist der negative Logarithmus der eine doppelte Hemmung hervorrufenden Dosis (in Mol/kg).
(i.v.) rythmie hemmende
in mg/kg in mg/kg hemmende
(bei Mausen) (bei Katzen) Mindestdosis
(dem therapeutischen Index proportional)
(± y 1 -ßS-Dichlorphenoxy^-tert.-butylainino^-propanoI- 34,7
hydrochlorid (erfindungsgemäß) (- )-H2,5-Dichlorphcnoxy)-3-tert.-butylamino-2-propanol- 32,0
hydrochlorid (erfindungsgemäß) (+)-H2»5-DichloΓphcnoxy)l·3-tert.-butylamino-2-propanol- 34,0
hydrochlorid (erfindungsgemäß)
1 -(<*-Naphthyloxy)h3-isopropy lamino-2-propanolhydro- 35,0
chlorid (Propranolol, Vergleichssubstanz)
1 -(2,5-DichIorphenoxy)-3-isopropylamino-2-propanol 37,8
(Vergleichssubstanz)
1 -(2,6-Dichlorphenoxy)-3-tert.-butylaniino-2-propanolhydrochlorid
(Vergleichssubstanz)
hydrochlorid (Vergleichssubstanz) 1 -(2,3-Dichlorphenoxy)-3-sek.-butylamino-2-propanol
(Vergleichssubstanz)
0,66
0,37
0,35
2,5
5,13
14,8
12,3
10,2
0,37
0,35
2,5
5,13
14,8
12,3
10,2
52,6 86,5 97,1 14,0
7,4 1,1 3,5 2,2
Nach den vorliegenden pharmakologischen Untersuchungen sind also das (± y bzw. (-)-1 -(2,5- Dichlorphenoxy)-3-tert.-butylamino-2-propanol
spezifische /f-Blocker. Aus Tabelle 1 geht hervor, daß in bezug
auf die Hemmung der durch Adrenalin verursachten Lypolyse ihre Wirkung 7,3- bzw. 9mal so stark ist wie
die der zur Zeit auf diesem Gebiet allgemein verwendeten Verbindung l-(«-Naphthyloxy)-3-isopropylamino-2-propanolhydrochlorid.
Bezüglich der Hemmung der durch Ouabain verursachten Arrhythmie ist das Racemat (± )-l -(2,5-Dichlorphenoxy)-3-tert.-butylamino-2-propanolhydrochlorid
3,8mal und das Enantiomer (—)-l -(2,5-Dichlorphenoxy)-3-tert.-butylamino-2-propanolhydrochlorid
6,8mal so wirksam wie das l-(«-Naphthyloxy)-3-isopropylamino-2-propanolhydrochlorid.
Da die akute Toxizität und die die Bronchuserweiterung hemmende Wirkung der erfindungsgemäßen
Verbindungen mit denen des
1 - (α - Naphthyloxy) - 3 - isopropylamino - 2 - propanolhydrochlorids
praktisch übereinstimmen, sind diese Verbindungen in einem breiteren therapeutischen
Bereich anwendbar. Ihre Anwendung ist vor allem bei mit Atemstörungen verbundenen Herzkrankheiten
bzw. bei der Behandlung von Thrombosen vorteilhaft.
Aus Tabelle 2 geht bezüglich der Hemmung der durch Ouabain verursachten Arrhythmie über die
obigen Ergebnisse hinaus hervor, daß der therapeutische Index des erfindungsgemäßen Racemats
(±) -1 - (2,5 - Dichlorphenoxy) - 3 - tert. - butylamino-2-propanolhydrochlorid
3,8mal und der therapeutische Index des erfindungsgemäßen Enantiomers (-) -1 - (2,5 - Dichlorphenoxy) - 3 - tert. - butylamino-2-propanolhydrochlorid
6,2mal so hoch wie der therapeutische Index der Vergleichsverbindung 1 - (« - Naphthyloxy) - 3 - isopropylamino - 2 - propanolhydrochlorid
ist.
Ferner geht aus Tabelle 2 bezüglich der Hemmung der durch Ouabain verursachten Arrhythmie folgendes
hervor: Das erfindungsgemäße Racemat (± )-l-(2,5-Dichlorphenoxy)
- 3 - tert. - butylamino - 2 - propanolhydrochlorid ist 7,8mal so wirksam wie die Vergleichssubstanz 1 -(2,5-DichIorphenoxy)-3-isopropylamino-2-propanol,
22,4mal so wirksam wie die Vergleichssubstanz 1 -(2,6-Dichlorphenoxy)-3-tert.-butylamino-2-propanolhydrochlorid,
18,6mal so wirksam wie die Vergleichssubstanz 1 -(2,4-Dichlorphenoxy)-3-tert.-butylamino-2-propanolhydrochlorid
und 15,5mal so wirksam wie die Vergleichssubstanz 1-(2,3-Dichlorphenoxy)-3-sek.-butylamino-2-propanol.
Der therapeutische Index des erfindungsgemäßen Racemats (±) -1 - (2,5 - Dichlorphenoxy) - 3 - tert. - butylamino-2-propanolhydrochlorid
ist 7,lmal so hoch wie der therapeutische Index der Vergleichssubstanz 1-(2,5-Dichlorphenoxy)-3-isopropylamino-2-propanol,
47,8mal so hoch wie der therapeutische Index der Vergleichssubstanz 1 -(2,6-Dichlorphenoxy)-3-tert.-butylamino-2-propanolhydrochlorid,
15,0mal so hoch wie der therapeutische Index der Vergleichssubstanz 1-(2,4-Dichlorphenoxy)
- 3 - tert. · butylamino - 2 - propanolhydrochlorid und 25,0mal so hoch wie der therapeutische
Index der Vergleichssubstanz l-(2,3-Dichlorphenoxy)-3-sek.-butylamino-2-propanol.
Das erfindungsgemäße Enantiomer (- )-l-(2,5-Dichlorphenoxy)-3-tert.-butylamino-2-propanolhydrochlorid
ist 13,9mal so wirksam wie die Vergleichssubstanz l-(2,5-Dichlorphenoxy)-3-isopropylamino-2-propanol,
40,0mal so wirksam wie die Vergleichssubstanz l-(2,6-Dichlorphenoxy)-S-tert.-butylamino^-propanolhydrochlorid,
ferner 33,2mal so wirksam wie die Vergleichssubstanz l-(2,4-Dichlorphenoxy)-3-tert.-butylamino-2-propanolhydrochlorid
und 27,6mal so wirksam wie die Vergleichssubstanz l-(2,3-Dichlorphenoxy)-3-sek.-butylamino-2-propanol.
Der therapeutische Index des erfindungsgemäßen Enantiomers (—)-l-(2,5-Dichlorphenoxy)
- 3 - tert. - butylamino - 2 - propanolhydrochlorid ist ll,7mal so hoch wie der therapeutische Index
der Vergleichssubstanz l-(2,5-Dichlorphenoxy)-3-isopropylamino-2-propanol,
78,6mal so hoch wie der therapeutische Index der Vergleichssubstanz
l-(2,6-Dichlorphenoxy)-3-tert.-butyIamino-2-propanolhydrochlorid, 24,7mal so hoch wie der therapeutische
Index der Vergleichssubstanz l-(2,4-Dichlorphenoxy)-3-tert.-butylamino-2-propanolhydrochlorid
und 39,3mal so hoch wie der therapeutische Index der Vergleichssubstanz 1 -(2,3-Dichlorphenoxy)-3-sek.-buty 1-amino-2-propanol.
Das erfindungsgemäße Enantiomer (+ H-(2,5-Dichlorphenoxy)-3-tert.-butylamino-2-propanolhydrochlorid
ist 14,7mal so wirksam wie die Vergleichssubstanz l-(2,5-Dichlorphenoxy)-3-isopropylamino-2-propanol,
42,3mal so wirksam wie die Vergleichssubstanz 1 -(2,6-Dichlorphenoxy)-3-tert.-butylamino-2-propanolhydrochlorid,
ferner 35,1 mal so wirksam wie die Vergleichssubstanz 1-(2,4-Dichlorphenoxy)
- 3 - tert. - butylamino - propanolhydrochlo-
■ ο rid und 29,1 mal so wirksam wie die Vergleichssubstanz
1 -(2,3- Dichlorphenoxy)-3-sek.-butylamino-2-propanol.
Der therapeutische Index des erfindungsgemäßen Enantiomers (+ )-l -(2,5-Dichlorphenoxy)-3-tert.-butylamino-2-propanolhydrochlorid
ist 13,1 mal so hoch wie der therapeutische Index der Vergleichssubstanz
1 - (2,5 - Dichlorphenoxy) - 3 - isopropylamino - 2 - propanol, 88,3mal so hoch wie der therapeutische Index
der Vergleichssubstanz l-(2,6-Dichlorphenoxy)-S-tert.-butylamino^-propanolhydrochlorid,
27,7mal so hoch wie der therapeutische Index der Vergleichssubstanz 1 -(2,4-Dichlorphenoxy)-3-tert.-butylamino-2-propanolhydrochIorid
und 44,1 maI so hoch wie der therapeutische Index der Vergleichssubstanz 1-(2,3-Dichlorphenoxy)-3-sek.-butylatnino-2-propanol.
Aus alledem geht also eindeutig hervor, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber den Vergleichsverbindungen
einen überragenden Spitzeneffekt bezüglich der Hemmung der durch Ouabain verursachten
Arrhythmie haben.
Es ist auch sehr überraschend, daß von den erfindungsgemäßen Verbindungen sowohl (±)-l-(2,5-Dichlorphenoxy)
- 3 - tert. - butylamino - 2 - propanolhydrochlorid und (+ )-l-(2,5-Dichlorphenoxy)-3-tert.-butylamino
- 2 - propanolhydrochlorid als auch (-)-1 -(2,5-Dichlorphenoxy)-3-tert.-butylamino-2-propanolhydrochlorid
eine überragende Wirkung bezüglich der Hemmung der durch Ouabain verursachten
Arrhythmie haben, denn von den isomeren Formen der Vergleichssubstanz 1 -(«-Naphthyloxy)-3-isopropylamino-2-propanolhydrochlorid
(Propranolol) haben nur die racemische Verbindung und das (+)-Isomer eine Wirkung bezüglich der Hemmung der durch
Oubain verursachten Arrhythmie (vergleiche R. H ο w e und R. G. S h a η k s: Nature 210 [1966],
1338), die zudem unvergleichlich geringer als die der
erfindungsgemäßen Verbindungen ist, wie oben nachgewiesen wurde.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen erwiesen
sich selbst an Patienten mit Herzarrhythmie und einer völligen Resistenz gegen andere /i-Blocker, wie Propranolol
und l-Isopropylammo-3-(4-indoryloxy)-2-propanolhydrochlorid
als überraschend hervorragend wirksam. Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigten sich nicht nur bei Sinustachykardie, supraventrikulärer
beziehungsweise über der Kammer liegender paroxysmaler Tachykardie im Falle von Vorhofflattern
und taehykardischen Formen von absoluter Arrhythmie (bei diesen Krankheiten war die Therapie
zu 100% wirksam) als hervorragend wirksam, sondern führten selbst bei ventrikulären Extrasystolen (vorzeitigem
Schlagen) in 50% der Fälle zur vollen Wirkung bzw. einer mindestens 50%igen Verminderung
der Zahl von Extrasystolen.
Demgegenüber ist es bekannt, daß die bekannten /ϊ-blockierenden Mittel im allgemeinen nicht zur Behandlung von ventrikulären Arrhythmien geeignet sind.
Im Falle von essentieller Kreislaufhyperkinese zeig-
Demgegenüber ist es bekannt, daß die bekannten /ϊ-blockierenden Mittel im allgemeinen nicht zur Behandlung von ventrikulären Arrhythmien geeignet sind.
Im Falle von essentieller Kreislaufhyperkinese zeig-
ten die erfindungsgemäßen Verbindungen bei Verabreichung in einer peroralen Einzeldosis von 2,5 mg
eine überraschend starke negativ chronotrope bzw. die Pulsfrequenz vermindernde Wirkung, wobei zugleich
die Kreislaufdauer verlängert wurde; gleichzeitig ist auch ihre negativ inotrope bzw. herzmuskelschwächende
Wirkung nicht bedeutend.
Bei Patienten mit anginösen Beschwerden verminderten die erfindungsgemäßen Verbindungen nicht
nur die Zahl der anginösen Anfälle, sondern linderten auch die für die Krankheit symptomatischen und
durch den Elektrokardiograph nachweisbaren Anomalien.
Es sei betont, daß während der klinischen Versuche die überraschend starke therapeutische Wirkung der
erfindungsgemäßen Verbindungen weder von für //-Blocker häufig charakteristischen spezifischen Nebenwirkungen
(kardiodepressiven und die Atmungsfunktion beeinträchtigenden Wirkungen) noch von
unspezifischen Nebenwirkungen (wie Wirkungen auf die blutbildenden Organe, die Leberfunktion, die Niere
und den Stoffwechsel) noch von für manche ^-Blocker charakteristischen Nebenwirkungen (wie Augenschädigungen,
fibrösen Bauchfellentzündungen bzw. fibröser Peritonitis und Schmetterlingsflechten ähnlichen
bzw. Lupus erythematodes ähnlichen Veränderungen) begleitet war.
Die racemische Form von l-(2,5-Dichlorphenoxy)-3-tert.-butylamino-2-propanol
ist in der Therapie als Tablette oder Injektionslösung anwendbar. Die Tabletten
enthalten zweckmäßigerweise jeweils 10 mg des Wirkstoffes, während die Injektionslösungen vorzugsweise
jeweils 1 mg des Wirkstoffes in 2 cm3 Lösung enthalten. Die Enantiomere von l-(2,5-Dichlorphenoxy)-3-tert.-butylamino-2-propanol
sind in ähnlicher Weise anwendbar, jedoch mit dem Unterschied, daß in diesem Fall bei beiden Anwendungsformen der
Wirkstoffgehalt nur die Hälfte des beim Racemat betragen soll. Von den Tabletten können täglich 3 bis
6 Stück und von den Injektionslösungen täglich 1 bis 2 Ampullen verabreicht werden.
Das bei den Ausführungsformen a) und 0 des erfindungsgemäßen
Verfahrens als Ausgangsstoff verwendete l-(2,5-Dichlorphenoxy)-2,3-epoxypropan ist
zweckmäßigerweise durch Umsetzen von 2,5-Dichlorphenol
mit Epichlorhydrin in einem wäßrigen alkalischen Medium hergestellt worden.
Das bei den Ausführungsformen b) und f) als Ausgangsstoff
eingesetzte l-(2,5-Dichlorphenoxy)-3-chlor-2-propanol
wird zweckmäßigerweise durch Umsetzen von 2,5-Dichlorphenol mit Epichlorhydrin in einem
wasserfreien Medium oder ohne Lösungsmittel in Gegenwart einer organischen Base hergestellt.
Die Umsetzungen der Ausführungsformen a), b), c) und d) des erfindungsgemäßen Verfahrens werden
zweckmäßigerweise in einem äthanolischen Medium durchgeführt. Bei der Ausführungsform c) des erfindungsgemäßen
Verfahrens wird als l-Halogen-3-tert.-butylamino-2-propanol
vorzugsweise 1-Chlor- bzw. 1 -Brom-3-tert.-butyIamino-2-propanol eingesetzt.
Zur Herstellung der Enantiomere des 1-(2,5-Dichlorphenoxy)-3-tert.-butylamino-2-propanols
und ihrer Salze wird also entweder das nach einer der Ausführungsformen a), b), c) bzw. d) erhaltene Racemat
gespalten, oder es wird die Spaltung in die optischen
Isomeren bei einem Zwischenprodukt durchgeführt.
Die fraktionierte Kristallisation des bei der Ausführungsform e) des erfindungsgemäßen Verfahrens
mit (—)- oder (+ )-Dibenzoylweinsäure gebildeten diastereomeren
Salzpaares des (±)-l-(2,5-Dichlorphenoxy)-3-tert.-butylamino-2-propanols
muß bei einer Temperatur über 40" C durchgeführt werden, da dieses Salzpaar überraschenderweise nur über 40° C
stabil ist. Bei einer niedrigeren Temperatur bildet sich nämlich das Salz der racemischen Verbindung, das
durch Kristallisation nicht zu einem diastereoisomeren Salzpaar getrennt werden kann. Beispiele für niedere
ίο Alkohole, in welchen die fraktionierte Kristallisation
durchgeführt werden kann, sind Methanol und Äthanol. Das gewünschte Enantiomer wird vorzugsweise
als Hydrochlorid gewonnen und durch Umkristallisieren aus Wasser gereinigt.
ij Bei der Ausführungsform 0 des erfindungsgemäßen
Verfahrens wird die überführung des l-(2,5-Dichlorphenoxy)-2,3-epoxypropans
bzw. l-(2,5-Dichlorphenoxy)-3-chlor-2-propanöls in l-(2,5-Dichlorphenoxy)-3-amino-2-propanol
zweckmäßigerweise mit Hilfe von wäßrigem oder äthanolischem Ammoniak durchgeführt.
Die fraktionierte Kristallisation des mit (-)- oder ( + )-Dibenzoyltartramid gebildeten diastereomeren
Salzpaares wird vorzugsweise in einem äthanolischen Medium durchgeführt. Die Alkylierung des erhaltenen
optisch aktiven 1-(2,5-Dichlorphenoxy)-3-amino-2-propanols
mit einem tert.-Butylhalogenid
wird zweckmäßigerweise durch Erhitzen zum Sieden in äthanolischem Medium durchgeführt.
optisch aktive l-(2,5-Dichlorphenoxy)-3-tert.-butylamino-2-propanol
bzw. sein entsprechendes Salz, das auch in ein anderes in der Therapie anwendbares
wasserlösliches Salz überführt werden kann, erhalten. Zur Salzbildung geeignete Säuren sind beispielsweise
sulfon-, Wein-, Mandel-, Salicyl- und Ascorbinsäure.
näher erläutert.
Es wurde eine Lösung von 32,6 g (0,2 Mol) 2,5-Dichlorphenol,
8,08 g (0,202 Mol) Natriumhydroxid und 16 cm3 (0,202 MoI) Epichlorhydrin in 400 cm3 Wasser
5 Stunden auf 40" C gehalten und dann 3mal mit je 100 cm3 Chloroform ausgeschüttelt. Die vereinigten
so Chloroformphasen wurden 2mal mit je 80 cm3 Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das
Lösungsmittel wurde sodann im Vakuum abgetrieben. Die so erhaltenen 33,1 g l-(2,5-Dichlorphenoxy)-2,3-epoxypropan
wurden in 200 cm3 wasserfreiem
Alkohol gelöst, mit 30 cm3 tert.-Butylamin 8 Stunden
auf dem Wasserbad erhitzt und die Lösung im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der kristalline Rückstand,
dessen Gewicht 43,6 g betrug, wurde in 120 cm3 siedendem
wasserfreiem Alkohol gelöst und mit 50 cm3 äthanolischer Salzsäure versetzt. Das ausgeschiedene
l-(2,5-Dichlorphenoxy)-3-tert.-butylamino-2-propanolhydrochlorid wurde abfiltriert. Nach dem Trocknen
wog es 35,5 g; Schmelzpunkt 210 bis 212°C. Die Base wurde in der Weise freigesetzt, daß das Hydrochlorid
in 700 cm3 Wasser gelöst und die Lösung mit 160 cm3
einer 10%igen Natriumbicarbonatlösung versetzt
wurde. Das Produkt wog 31,3 g; Schmelzpunkt 82 bis 83° C.
709 521/464
B e i s ρ i c 1 2
Eine Lösung von 3,26 g (0,02 Mol) 2,5-Dichlorphenol in 5,7 g (0,06 Mol) Epichlorhydrin wurde mit
0,04 cm3 Pyridin versetzt und dann 10 Stunden auf dem Wasserbad erhitzt. Nach dem Abtreiben des
überschüssigen Epichlorhydrins im Vakuum wurden die erhaltenen 4,82 g rohes l-(2,5-Dichlorphenoxy)-3-chlor-2-propanol
in 10 cm3 wasserfreiem Äthanol gelöst und mit 3 cm3 tert.-Butylamin versetzt. Ansonsten
wurde wie im Beispiel 1 beschrieben verfahren.
Eine Lösung von 18,5 g(0,l Mol) des Natriumsalzes von 2,5-Dichlorphenol und 17 g (0,1 Mol) 1-Chlor-3-tert.-butylamino-2-propanol
in 100 cm3 wasserfreiem Äthanol wurde 10 Stunden auf dem Wasserbad erhitzt.
Das während der Reaktion ausgeschiedene Natriumchlorid wurde abfiltriert und die Lösung mit
30 cm3 äthanolischer Salzsäure versetzt. Ansonsten wurde wie im Beispiel 1 verfahren.
Es wurden 32,6 g (0,2 Mol) 2,5-Dichlorphenol mit einer Lösung von 8 g (0,2 Mol) Natriumhydroxid in
1000 cm3 Äthanol vermischt, sodann 31,2 g (0,24 Mol) l,2-Epoxy-3-tert.-butylaminopropan zugesetzt, die Lösung
4 Stunden auf dem siedenden Wasserbad gehalten, mit äthanolischer Salzsäure angesäuert und
dann im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde zur Abtrennung des Natriumchlorids
mehrmals aus Wasser umkristallisiert; ansonsten wurde wie im Beispiel 1 beschrieben verfahren.
Eine Lösung von 9,70 g (~)-Dibenzoylweinsäuremonohydrat
und 7,45 g l-(2,5-Dichlorphenoxy)-3-tert.-butylamino-2-propanol
in 50 cm3 wasserfreiem Alkohol wurde bei 45 bis 50° C über Nacht stehengelassen.
Das ausgeschiedene dl-Salz wog 6,67 g. Schmelzpunkt (165) — 166 — 167°C (unter Zersetzung); O]?
= -57,1° (l%ige alkoholische Lösung). Nach dem Umkristallisieren aus 50 cm3 Alkohol würden 3,41 g
optisch reines Salz erhalten. Schmelzpunkt (168) — 169 — 1700C (unter Zersetzung); [«]? = -54,1°
(l%ige alkoholische Lösung). Das Produkt wurde in 15 cm3 Alkohol gelöst und mit 3 cm3 HCI in Alkohol
versetzt. Die ausgeschiedenen Kristalle wurden abfiltriert und dann aus 10 cm3 Wasser 2mal umkristallisiert.
So wurden 1,20 g (+)-l-(2,5-Dichlorphenoxy)-3-tert.-butylamino-2-propanolhydrochlorid
erhalten. Schmelzpunkt 211 bis 21T C; O]? = +3,90° (l%ige
wäßrige Lösung).
Aus der Mutterlauge des dl-Salzes wurden 9,45 g
H-SaIz, das nach dem Umkristallisieren aus Äther 7,02 g wog, erhalten. Schmelzpunkt (150) — 152 —
153°C (unter Zersetzung); [<%]?= -64,3° (l%ige
äthanolische Lösung). Das Produkt wurde in 20 cm3 Alkohol gelöst und über Nacht bei Zimmertemperatur
stehengelassen. Das ausgeschiedene racemische Salz wurde abfiltriert, die Mutterlauge im Vakuum zur
Trockne eingedampft und der Rückstand auf dem Filter mit Äther gewaschen. Ausbeute 5,25 g; Schmelzpunkt
(155) — 156 — 157°C (unter Zersetzung); O]?= -66,1° (l%ige äthanolische Lösung). Das
Produkt wurde in Äthanol gelöst und mit 5 cm3 salzsaurem Äthanol versetzt. Die ausgeschiedenen Kristalle
wurden abfiltriert und aus 20 cm3 Wasser 2mal umkristallisiert. So wurden 2,10 g(-)-l-(2,5-Dichlorphenoxy)-3-tert.-butylamino-2-propanolhydrochlorid
erhalten. Schmelzpunkt 211 bis 212° C; O] ? = -3,93°
(1 %ige wäßrige Lösung).
ίο 4,04 g Natriumhydroxid und 8 cm3 Epichlorhydrin in
200 cm3 Wasser wurde 5 Stunden auf 4O0C gehalten
und dann 3mal mit je 50 cm3 Chloroform ausgeschüttelt. Die vereinigten Chloroformphasen wurden
2mal mit je 40 cm3 Wasser gewaschen, über Natrium-
i; sulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum
abgetrieben. Die so erhaltenen 17,3 g l-(2,5-Dichlorphenoxy)-2,3-epoxypropan
wurden in 200 cm3 Äthanol gelöst, mit 200 cm3 einer 25%igen wäßrigen Ammoniaklösung
versetzt und 4 bis 5 Tage bei Zimmertemperatur stehengelassen. Der ausgeschiedene Niederschlag
wurde abfiltriert und die Mutterlauge im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand
wurde unter Erhitzen zum Sieden in 200 cm3 2 N-SaIzsäure
gelöst, die erhaltene Lösung mit Knochenkohle geklärt und dann abgekühlt. So wurden 12,22 g
1 - (2,5 - Dichlorphenoxy) - 3 - amino - 2 - propanolhydrochlorid vom Schmelzpunkt 222 bis 223° C erhalten.
Das Produkt wurde in 500 cm3 heißem Wasser gelöst und mit 70 cm3 10%iger Natriumbicarbonatlösung
die Base gefällt. Das Produkt wog 9,32 g; Schmelzpunkt 129 bis 130° C (unter Zersetzung).
Eine Lösung von 2,36 g l-(2,5-Dichlorphenoxy)-3-amino-2-propanol
und 3,57 g (-)-Dibenzoyltartramid der Formel
COOH
C6H5COO-CH
C6HSCOO—CH
C6HSCOO—CH
CONH2
in 30 cm3 wasserfreiem Alkohol wurde über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen. So wurden 2,60 g
H-SaIz erhalten; Schmelzpunkt 169 bis 170°C (unter
Zersetzung); [«]? = -89,1° (l%ige Lösung in Dimethylformamid).
Dieses Produkt wurde in 25 cm3 Äthanol heiß gelöst und mit 4 cm3 alkoholischer Salzsäure
versetzt. Nach dem Abkühlen wurden 1,10 g (—) -1 - (2,5 - Dichlorphenoxy) - 3 - amino - 2 - propanolhydrochlorid
vom Schmelzpunkt 226 bis 228° C erhalten. Das Produkt wurde aus 10 cm3 Wasser 2mal
umkristallisiert. Ausbeute 0,92 g; Schmelzpunkt 227 bis 228° C; [«]? = -6,77° (l%ige wäßrige Lösung).
Die Verbindung wurde in 50 cnr Wasser gelöst und mit 5 cm3 einer 10%igcn Natriumbicarbonatlösung
versetzt, worauf sich 0,80 g Base ausschieden. Schmelzte punkt 130 bis 132° C (unter Zersetzung); O] S1= -2,02°
(l%ige Lösung in Dimethylformamid).
Die Mutterlauge des 11-Salzes wurde im Vakuum
zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus 20 cm3 Äthanol umkristallisiert, wobei sich weitere
6s 0,23 g H-SaIz ausschieden. Nach Abfiltrieren des letzteren,
Eindampfen der Mutterlauge und Umkristallisieren des Rückstandes aus Äther wurden 2,30 g
dl-Salz erhalten; Schmelzpunkt 156 bis 1570C (unter
Zersetzung); |>]2 = -81,5° (l%igc Lösung in Dimethylformamid).
Das Produkt wurde in 10 cm3 Äthanol gelöst und die Lösung mit 3 cm3 alkoholischer Salzsäure
versetzt. So wurden 0,80 g (+)-l-(2,5-Dichlorphenoxy) - 3 - amino - 2 - propanolhydrochlorid vom
Schmelzpunkt 226 bis 228°C erhalten. Nach wiederholtem
Umkristallisieren aus 8 cm3 Wasser wog das Produkt 0,64 g. Schmelzpunkt 227 bis 2280C; [*]?
= +6,42° (l%ige wäßrige Lösung). Das letztere Produkt wurde in 32 cm3 Wasser gelöst und mit 3,5 cm3
einer 10% ige η Natriumbicarbonatlösung die Base gefällt. So wurden 0,52 g Base erhalten. Schmelzpunkt
130 bis 132'C (unter Zersetzung); [<*]? - +2,01'
(l%ige Lösung in Dimethylformamid).
Eine Lösung von 2,36 g (0,010 Mol) (-)-l-(2,5-Dichlorphenoxy) - 3 - amino ■ 2 - propanol und 3 cm3
(0,026MoI) tert.-Butylbromid in 100 cm3 Äthanol
wurde 20 Stunden auf dem Wasserbad erhitzt. Der ausgeschiedene Niederschlag wurde abfiltriert, die
Mutterlauge im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Wasser 2mal umkristallisiert.
Das erhaltene Hydrobromid wurde in 50 cm3 Wasser gelöst und die Base mit 10%iger Natriumbicarbonatlösung
gefällt. Danach wurde die Base in Äthanol gelöst und durch Versetzen mit salzsaurem Alkohol zu
(-) -1 ■ (2,5 ■ Dichlorphenoxy) - 3 - tert. - butylamino 2-propanolhydrochlorid
umgesetzt. Schmelzpunkt 211 bis 212° C; [«]? = -3,90° (l%ige wäßrige Lösung).
Claims (2)
1. Racemisches und optisch aktives 1 -(2,5-Dichlorphenoxy)
· 3 - tert. - butylamino - 2 - propanol und deren Salze.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
man jeweils in an sich bekannter Weise
IO
a) 1 -(2,5-Dichlorphenoxy)-2,3-epoxypropan mit tert.-Butylamin oder
b) 1 -(2,5-Dichlorphenoxy)-3-chlor-2-propanol
mit tert.-Butylamin oder
c) das Natriumsalz von 2,5-Dichlorphenol mit
einem 1 -HalogenO-tert-butylamino^-propanol
oder
d) 2,5-Dichlorphenol mit l,2-Epoxy-3-tert.-butylaminopropan
umsetzt und/oder
e) das mit (—)- oder ( +)-Dibenzoylweinsäure
gebildete diastereomere Salzpaar des (±) -1 - (2,5 - Dichlorphenoxy) - 3 - tert-butylamino-2-propanols
in einem niederen Alkohol oberhalb 4O0C einer fraktionierten Kristallisation
unterwirft oder
0 1 - (2,5 - Dichlorphenoxy) - 2,3 - epoxypropan oder 1 -ßS-Dichlorphenoxy^-chlor^-propanol
mit Ammoniak in l-(2,5-Dichlorphenoxy)-3-amino-2-propanol überführt, dessen mit (—)- oder (+ )-Dibenzoyltartramid gebildetes
diastereomeres Salzpaar einer fraktionierten Kristallisation unterwirft, die so erhaltenen (—)- und (+)-1-(2,5-Dichlorphenoxy)-3-amino-2-propanole
mit einem tert,-Butylhalogenid am Stickstoffatom alkyliert
und gegebenenfalls die erhaltene Base in ein Säureadditionssalz überführt bzw. die Base
aus ihrem Salz freisetzt.
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| HUGO001156 | 1971-03-17 |
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