DE2144457A1

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Publication number: DE2144457A1
Application number: DE19712144457
Authority: DE
Priority date: 1970-09-17
Filing date: 1971-09-04
Publication date: 1972-03-30
Also published as: NL171160B; DK158519B; FI381474A; NL7112789A; NL7801086A; DK509774A; BR7106116D0; DK150200B; AT309681B; DK158519C; DD94815A5; DK132759B; IE35642L; NO744606L; DK163482A; BE772723A; FI57951C; NL171160C; JPS5136491A; NO142671B

Description

.ians-Heinrich Willrath Dr. Dieter Weber Dipl.-Phys. Klaus SeifFert

PATENTANWÄLTE

32 mtaBADEM 1. Sept »I. Postfach 1327 H/ep GusMv-Freyiag-Stnge SS β (061Mj J7i7W TtiegnmiiMdreiMt WIIAPATENT

f i J.

File AA 283

Astra Läkemedel Aktiebolag Södertälje/Schweden

Aminopenicilline und Verfahren zu deren Herstellung

Prioritäten: 17.Sept.1970 in Schweden Anm.No.: 12 688/70

20.Nov.1970 in Schweden Anm.No. : 15 Ί'20/70

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Ester von <* -Aminopenieillinen der allgemeinen Formel

/\ /^CH3 IR - CH - CO - NH - CH - CH

NH,

CO - N-

3H - COOR-¹

(I )

und pharmazeutisch verträgliche Salze hiervon, worin R eine Alky!gruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, der Rest

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144457

worin R ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe bedeutet und R ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom, wie ein Chloratom oder Fluoratom, bedeutet, oder ,einer der Reste

I I

und

I I

ist und worin R eine der Gruppen

CH, O
ι ^Λ "4 -CH-O-C-R ,

R 0
-CH-O-C-O-R⁴ oder

- CH₂NHCOO - R

bedeutet, worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und R ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder eine Äthylgruppe bedeutet.

Außerdem betrifft die Erfindung neue Zwischenprodukte zur

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2U445/

Herstellung der antibiotisch aktiven Verbindungen gemäß der Erfindung. Diese neuen Zwischenprodukte sind auch brauchbar als Arzneimittel und besitzen die allgemeine Formel

R --CH - CO - NH - CH - CH CH

O=C N CH - C00R^x

(VII)

worin R und R die obige Bedeutung haben, oder die al Ige'" meine Formel

"H₀N-CH - CH C^ ι

i . I I I ^0H3 -.\

O=C H - COO - IT

worin R die obige Bedeutung hat,

Salze der neuen Ester können mit anorganischen Säuren, wie beispielsweise mit Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, oder mit organischen Säuren, wie beispielsweise Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure, gebildet werden. Im Hinblick auf das asymmetrische Kohlenstoffatom¹in der Seitenkette der Verbindungen der allgemeinen Formel I existieren diese Verbindungen in zwei epimeren Formen, und die Erfindung schließt die Herstellung beider epimerer Formen sowie der Gemische derselben ein.

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Es ist bekannt, daß <3^-Aminopenicilline Antibiotika mit breitem Wirkungsspektrum sind. Unter diesen Verbindungen ' bekam besonders ^-Aminobenzylpenicillin große Wichtigkeit. Jedoch ist nicht nur die antibakterielle Aktivität eines Penicillins von Wichtigkeit für seine klinische Bedeutung, sondern auch seine pharmakologischen Eigenschaften, wie die orale Absorption, die Verteilung im Gewebe, seine Umwandlung im Körper und die A'asscheidungsgeschwindigkeit. Bezüglich ^-Aminobenzylpenicillin wurde gefunden, daß diese Verbindung oral relativ unvollständig absorbiert wird.

Die Verbindungen nach der vorliegenden Erfindung werden dagegen oral gut absorbiert und führen zu höheren Blutkonzentrationen des entsprechenden Aminopenicillins als die entsprechenden Mengen des letzteren als solches. Die Ester werden in wässrigen Medien etwas hydrolysiert, doch wesentlich mehr, wenn sie dem Einfluß hydrolytischer Enzyme¹unterzogen werden, wie beispielsweise solcher, die im Blutserum und in anderen menschlichen Körperflüssigkeiten vorhanden sind. Diese Eigensc-haft der Ester ist sehr wichtig, da sie zu einer schnellen Freisetzung der antibakteriell wirksamen Aminopenicilline aus den Estern führt, wenn diese aus dem Verdauungskanal absorbiert oder in anderer Weise in die Blutbahn oder in die Gewebeflüssigkeiten eingeführt werden.

Die Verbindungen der Formel I werden ausgezeichnet vertragen und werden vorzugsweise oral verabreicht, entweder als solche oder in der Form ihrer Salze, und sie können auch mit festen

209814/1693 . ₅ .

Trägermaterialien oder Hilfsstoffen oder beidem vermischt werden. In solchen Präparaten kann das Verhältnis zwischen der therapeutischen Substanz oder den Trägermaterialien und Hilfsstoffen zwischen 1 % und 95 % variieren. Die Präparate können entweder beispielsweise zu Tabletten, Pillen oder Dragees verarbeitet werden, oder sie können in medizinische Behältnisse, wie Kapseln, eingeschlossen werden, oder sie können auch als Gemische auf Flaschen abgefüllt werden. Pharmazeutisch verträgliche organische oder anorganische feste oder flüssige Trägermaterialien könne* bei der Herste!lung der Präparate benützt werden, zweckmäßigerweise bei solchen für orale oder parenterale Verabreichung oder für örtliche Aufbringung. Gelatine, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Talkum, pflanzliche und tierische Fette und öle, pflanzlicher Kautschuk und Polyalkylenglykol und andere für Pharntazeutika bekannte Trägermaterialien sind alle für die Herstellung von Präparaten aus diesen Verbindungen geeignet. Das bevorzugte Salz dieser Ester ist das Hydrochlorid, doch können auch Salze mit anderen anorganischen oder organischen Säuren, auch antibiotisch aktiver Säuren, verwendet werden, wie beispielsweise Phosphate, Acetate oder Salze mit Phenoxymethylpenicillin. Außerdem können die Präparate auch andere pharmazeutisch aktive Komponenten enthalten, die zweckmäßig (erweise zusammen mit den Estern verabreicht werden können, wonn infektiöse Erkrankungen behandelt werden sollen. Als Beispiele sind hier andere geeignete Antibiotika zu nennen.

Bei der Behandlung bakterieller Infektionen von Menschen

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werden die Verbindungen nach der Erfindung beispielsweise in Mengen entsprechend 5 bis 200 mg/kg/Tag, vorzugsweise im Bereich von 10 bis 100 mg/kg/Tag in Einzeldosierungen, beispielsweise 2 mal, 3 mal oder 4 mal pro Tag, verabreicht. Sie werden in Dosierungseinheiten verabreicht, die beispielsweise 175, 350, 500 oder 1000 mg der Verbindungen enthalten.

Beispiele von Verbindungen nach der Erfindung sind folgende; R - CH - CO - NH - apa - COOR¹

R	R¹	Name Bei spiel	1'Propionyloxy-äthyl-6-	Me thode	^A
CH₃(CH₂)₅	CH₃ -CH-OCOOC₂H₅ CH₃	1'-Äthoxycarbonyloxy- äthyl- <** -amino-hep- tylpenicillanat
CH₃ (CH₃) ₂CH- CH₂CH₂	-CH-OCOCH₃ CH₃ -CH-OCOCH₃	1^e-Acetoxy-äthyl-ok- amino-äthylpenicillinat 1' -Acetoxy-äthyl-dk - amino-6 -methylpentyl- penicillinat 5	•	h
^C6^H5	-CH-OCOCH₃	l'-Acetoxy-äthyl-6-(D- 7a 0·» -aminophenylacetamido)- penicillanat 6
Il	H	7c
N	Il	7d
^C6^H5	-CH-OCOC₂H₅

py amido)-penicillanat 9

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_ f -m

	R	R¹	Name	Bei spiel	Me thode
^C6^H5		CH₃ -CH-OCOCH(CH₃)₂ CH₃	1'-Isobutyroxy-äthyl- 6- (D-** -aminophenyl- acetamido)-penicil- lanat	10	A
H		-CH-OCOC₄H₉	1'-Valeryloxy-äthyl- 6- (D- <λ -aminophenyl- acetamido)-penicil- lanat	IO
Il		-CH₂OCOOCH₃ CH₃	Methoxycarbonyloxy- methyl) -6- (D-G^ -amino- phenylacetamido)-peni cillanat	11 8	Ά
η		-CH-OCOOC₂H₅	1'-Äthoxyqarbonyl-äthyl-13	A

amido)-penicillanat 15

16a B 16b B

-CH-OCOOC₃H₇ 1'-Propoxycarbonyloxypropyl-6-D- <λ -aminophenylacetamido)-peni cillanat

^CH-OCOOC₄H₉ 1'-Butoxycarbonyloxyäthyl-6-(D-(λ-aminophenylacetamido)-penicillanat

-CH₂OCOOC₂H₅

-CH₂OCOOC₃H₇

CH₃

-CH₀OCOOCH

CH, Äthoxycarbonyloxymethyl)-6- (D-(A -aminophenylacetamido)-penicillanat 17 A

Propoxycarbonyloxymethyl-6-(D- <A-aminophenylacetamido)-penicillanat

Isopropoxycarbonyloxymethy 1-6-(D- Λ-aminophenylacetamido)-penicillanat

18 A

19 A

-CH₂-OCOOC₄H₉ Butoxycarbonyloxymethyl-6-(D-(A-aminophenylacetamido)-penicillinat

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	^C6^H5	- 8	2144457	Me thode
R	H	R¹	Name Bei spiel	A
ItI-PC₆H₄	-CH₂-NHCOOC₂H₅	Äthoxyc arbony1amino- methyl) -6- (D-C^ - aminophenylacetamido)- 21 penicillanat 8
Il	-CH₂NHCOOC₄H₉	Butoxycarbonylamino- methyl-6-(D-Λ-amino phenylacetamido) -peni cillanat	B
H	-CH-OCOCH₃ CH-	l'-Acetoxyäthyl-6-(D- C^ -amino-m-fluorphenyl acetamido) -penicillanat: 22	A
H	1 J -CH-OCOOC₂H₅	1·-Äthoxycarbonyloxy- äthyl-6-(D-^-amino-m- fluorphenylacetamido)- penicillanat 23
P-FC₆H₄	-CH₂OCOOC₂H₅	Jithoxycarbonyloxy- methyl-6-(D- ^-amino- m-fluorphenyl-acetamido) -penicillanat
H	-CH₂NHCOOC₂H₅ ^CH3	Äthoxycarbonylamino- methy 1-6-(D-«A -amino-m- fluorphenyl-acetamido)- penicillanat	A
P-ClC₆H₄	-CH-OCOCH₃	l'-Acetoxyäthyl-6-(D-<* - p-fluorphenylacetamido)- penicillanat 24	A
In-ClC₆H₄	-CH-OCOOC₂H₅ CH₃	1'-Äthoxycarbonyloxy- äthyl-6- (D-<\* -amino-p- fluorphenyl-acetamido)- penicillanat 25	A
-CH-OCOCH₃ CH₃	l'-Acetoxyathyl-o-fot - amino-p-chlorphenylacet- amido)-penicillanat 26
-CH-OCOOC₂H₅	1'-Äthoxycarbonyloxy-

chlorphenyl-acetamido)-penicillanat

2098U/ 1 693

Name

Bei- Mespiel thode

0-ClC₆H₄

P-OHC₆H₄

In-OHC₆H₄

U-

O-

-CH₂OCOOCH₃

CH-

P-OHC₆H₄ -CH-OCOCH₃

CH₃ -CH-OCOOC₂H₅

-CH-OCOCH.

CH₃ -CH-OCOCH.

-CH-OCOOC-H,

?^H3

-CH-OCOOC₂H₅

CH-1 ^J

CH-OCOCH.

-CH₂OCOOC₂H₅ Methoxycarbonyloxymethyl-6- (<λ -amino-ochlorphenyl-acetamido)-penicillanat

1'-Acetoxyäthyl-6-(D- <λ -amino-p-hydroxyphenylacetamido)- penicillanat

1'-Äthoxycarbonyloxyäthyl-6-(D-^-aminop-hydroxypheny1-acetamido)-penicillanat 28 B

Methoxycarbonylmethyl-6- (CS -amino-m-hydroxyphenyl acetamido) penicillanat

1 · -Acetoxyäthyl-6- (<* amino-3-thienylacetamido) -penicillanat 31 B

1·-Äthoxycarbonyloxyäthyl-6-(Λ -amino-3-thienylacetamido)-penicillanat 30 B

1'-Xthoxycarbonyloxyäthyl-6-(0\ -amino-2-thienylacetamido)-penicillanat

I¹-Acetoxyäthyl-6-(0( amino-3-furylacetamido) -penicillanat 29 B

Xthoxycarbonyloxymethyl-6-(<X -amino-2-fury lacetamido) -penicillanat

-

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- Io -

Name

Bei- Mespiel thode

3-Cl-4-OHC_cH-	CH₃ -CH-OCOOC₂H₅	1'-Sthoxycarbonyloxy- äthyl-6-(*-amino-3- chlor-4-hydroxyphenyl- acetamido)-penicillanat
m-PCgH₄	-CH₂NHCOOC₂H₅	Äthoxycarbonylamino- methyl-6-(D-^-amino- m-fluorphenylacetamido)- penicillanat
P-FC₆H₄	-CH₂NHCOOCH₃	Methoxycarbonylamino- methyl-6- (D-ö( -amino- p-fluorphenyl-acetamido) -penicillanat
0-ClC₆H₄	-CH₂NHCOOC₂H₅	Äthoxycarbonylamino- methyl-6- (D-<A-amino- 0-chlorphenylacetamido)- penicillanat
^C6^H5	-CH₂NHCOOC₄H₉	Butoxycarbonylamino- methyl-6- (D- <A -amino- phenylacetamido)- penicillanat
		Absorptionspräparate 32
		Hydrolysepräparate 33
		pharmazeutische Präparate 34

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Die Herstellung von Verbindungen der Formel I nach der Erfindung erfolgt entweder

a) durch Umsetzung eines V*-substituierten Penicillins oder Salzes hiervon der allgemeinen Formel

R-CH- CONH - CH - CH OT

¹ wi*

■11

I I '^0H3

A CO-N CH - COOR

worin A eine Aminogruppe, eine substituierte Aminogruppe' oder eine in eine Arainogruppe überführbare Gruppe bedeutet und R ein Wasserstoffatom oder ein Kation bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III

, ' XR¹ (III)

worin X ein Halogenatom oder eine damit funktinonell äquivalente Gruppe, wie eine Alkylsulfonyl-oxy- oder eine Arylsulfonyloxygruppe bedeutet und R die obige Bedeutung hat, unter Bildung von Verbindungen der Formel I, worin A eine Aminogruppe bedeutet, oder unter Bildung einer Verbindung der Formel IV

/^S\/^CH3 ". R-OH- CONH - OH -. OH CfT

j I j 1^CH₃ , (IV,

A CO-N CH - COOR¹'

worin R, A und R die obige Bedeutung haben und A eine sub stituierte Aminogruppe oder eine in eine Aminogruppe umwandelbare Gruppe bedeutet, oder

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b)_ durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel

R - CH - CO - Y¹ ■

mit einem Ester von 6-Aminopenicillansäure oder einem Derivat hiervon gemäß der Reaktionsgleichung

ν (IV)

R - CH - CO - Y¹ + X¹ - NH - CH - CH _x

j A CO-N CH - COOR

(VI)

worin R, A und R die obige Bedeutung haben und die Reste CO- Y und X -NH solche Reste sind, die miteinander unter Bildung der Gruppe -CO-NH- reagieren können, unter Bildung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der A eine Aminogruppe bedeutet, oder unter Bildung von Verbindungen der Formel IV, in der A anschließend in eine Aminogruppe umgewandelt wird.

" Bei der Ausführungsform a) erfolgt die Reaktion nach dem folgenden Reaktionsschema:

R-CH-CO-NH-CH-CH. C^ + X-R¹

• i Ii ι ^cV ·

A O=C N CH -,COOY

(H) . ;, (III)

-■ 13 ■ 2098H/1693

R - CH -CO -,NH - CH - CH cf · ' -'

^0H ■

] ■:.' i I I ^0H3

A · ' O=C N CH - COO - IT

(IV) · ·

In den Formeln dieses Reaktionsschemas haben R und R die obige Bedeutung. A ist eine Aminogruppe oder eine substituierte Aminogruppe Z-NH- oder eine in eine Aminogruppe umwandelbare Gruppe, beispielsweise eine Azidogruppe oder Nitrogruppe oder ein Halogenatom, wie ein Chloratom oder Bromatom, -COOY und X-R - bedeuten Gruppen, die miteinander unter Bildung der Gruppe -COO-R - reagieren können. Beispielsweise kann Y Wasserstoff oder ein Alkalimetallatom oder eine tertiäreAmmoniumgruppe und X ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chloratom oder Bromatom, oder eine damit, funktionell äquivalente Gruppe,wie ein Alkylsulfonyloxy- oder Arylsulfonyloxyrest, sein. Die bei der Umsetzung gebildeten Verbindungen sind Ester ^-Α-substituierter Penicilline (IV). Wenn A die Gruppe NH₂ bedeutet, gibt die Formel IV die. Verbindungen nach der Erfindung wieder, während, wenn A eine andere Bedeutung hat, die Formel interessante Zwischenprodukte bei der Synthese der Verbindungen nach der Erfindung wiedergibt.

Der Substituent A ist so gekennzeichnet, daß er eine Gruppe sein kann, die nach der oben erwähnten Reaktion in eine Aminogruppe mit Methoden umgewandelt werden kann, die ausreichend mild sind, um eine Zerstörung des Moleküls an der Estergruppe oder am Lactamring zu vermeiden. Speziell sind alle ßdche

- 14 -

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Gruppen A brauchbar, die bei der Synthese von Aminopenicillinen üblicherweise verwendet werden. So besitzt der Substituent A vorzugsweise die Formel

Z-NH-,

worin Z eine Benzyloxycarbonylgruppe, ein Parahalogenatom, eine Paranitrogruppe oder Paramethoxybenzyloxycarbonylgruppe, eine β,β,β-Trichloräthyloxycarbonylgruppe bedeutet oder ein schwefelhaltiger Rest sein kann, wie beispielsweise eine Tritylsulphenylgruppe oder eine Arylsulfonylgruppe, wie beispielsweise eine Orthonitrophenylsulphenylgruppe. Z kann auch der Triphenylmethylrest (auch als Tritylrest bezeichnet) oder eine durch Umsetzung der freien Aminogruppe mit einer ß-Dicarbonylverbindung, wie Acetylaceton, einem Essigsäureester oder Benzoylaceton, unter Bildung von Enaminen oder Schiff'sehen Basen erhaltene Gruppe sein. Allgemein ist zu sagen, daß jede Z-Gruppe geeignet ist, die durch Reduktion, Hydrolyse mit schwachen Säuren oder durch andere an sich bekannte milde Reaktionen entfernt werden kann. Die Ausgangsmaterialien für Formel II, worin A verschieden von NH₂ ist, sind als Zwischenprodukte bei der Synthese von «A-Aminobenzylpenicillinen bekannt. Sie existieren in zwei epimeren Formen. Wenn die Ausgangsmaterialien in der Form des D- oder L-Epimers hergestellt werden, erhält man die entsprechende epimere Form der Verbindungen nach der Erfindung. Wenn andererseits ein Gemisch der epimeren Formen der Ausgangsmaterialien verwendet wird, erhält man auch bei den Endprodukten ein Gemisch. Wenn erwünscht, kann dieses Gemisch in zwei Isomere aufgetrennt werden, wie beispielsweise durch

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"* JLD —

fraktionierte Kristallisation. Die Methoden zur Herstellung der Ausgangsmaterialien der Formel II sind Standardmethoden der Peptid-Chemie und bestehen beispielsweise in der Umwandlung von Phenylessigsäure zu Α-substituierter Phenylessigsäure, worin A die obige Bedeutung hat, und anschließender Umsetzung zwischen einem reaktiven Derivat dieses Zwischen-. Produktes und 6-Aminopenicillansäure, worin die Aminogruppe frei oder substituiert sein kann, wie beispielsweise mit einem Trimethylsilylrest. Einige der Ausgangsmaterialien der Formel II können auch aus ^-Aminobenzylpenicillin oder Salzen hiervon hergestellt werden.

Die Umsetzung von Verbindungen der Formel II mit Verbindungen der Formel III kann bei oder unterhalb Raumtemperatur oder durch sorgfältiges Erhitzen bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt werden, je nach der Bedeutung von Y und X. Es ist möglich, unterschiedliche organische Lösungsmittel oder Gemische hiervon mit Wasser zu verwenden, wie beispielsweise Aceton, Dioxan, Tetrahydrofuran, Methylchlorid oder Dimethylformamid. Die Reaktionsprodukte sind . kristalline oder ölige Produkte, die in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung verwendet werden können. Durch wiederholte Umfällung können die öligen Produkte zu kristallinen oder amorphen Pulvern umgewandelt werden.

Die anschließende Reaktionsstufe (IV, I), worin die Gruppe A in einerAminogruppe umgewandelt wird, kann je nach der Bedeutung von A nach unterschiedlichen Methoden durchgeführt werden,

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, Ό —

ciu aus äer Peptid« S^th^s-= und &rdncpsKia£II±n~Synthese dem Fachmann bekannt sind.

Katalytische Hydrierung ist bevorzugt, wenn A die Formel Ξ-ΊΪΗ- besitzt und Z den Benzyloxycarbonylrest oder einen damit nahe verwandten Rest oder die Tritylgruppe bedeutet. Die Hydrierung erfolgt vorzugsweise bei Raumtemperatur und entweder bei Atmosphärendruck oder bei etwas erhöhtem Druck in einem Lösungsmittel, das ein nichtreduzierendes organisches Lösungsmittel oder ein Gemisch eines solchen

™ Lösungsmittels mit Wasser sein kann. Die bevorzugten Katalysatoren sind Edelmetallkatalysatoren, wie beispielsweise Palladium- oder Platinkatalysatoren oder Raneynickel, doch können auch andere Katalysatoren verwendet werden. Auch kann in diesen Fällen elektrolytische Reduktion angewendet werden. Wenn Z eine ß,ß,ß~Trichloräthyloxycarbonylgruppe bedeutet, ist die Reduktion mit Zink in Essigsäure bevorzugt. Eine Hydrolyse mit einer schwachen Säure ist bevorzugt, wenn Z einen schwefelhaltigen Rest, ein Enamin oder eine Schiff-

fc sehe Base bedeutet, wie beispielsweise eine Hydrolyse bei einem pH-Wert von etwa 2 in einer verdünnten Lösung von Chlorwasserstoffsäure in wässrigem Aceton. Es ist in der Literatur auch bekannt, einen o-Nitrophenylsulphenylrest durch einen nucleophilen Angriff auf das Schwefelatom der Sulphenamidgruppe zu entfernen, und in diesem Fall erhält man die besten Ergebnisse mit Kaliumjodid oder Natriumjodid, Natriumthiosulphat, Natriumhydrogensulfid, Natriumhydrogensulfit oder Kaliumthiocyanat. Stattdessen kann die Sulphenamidver-

20981kl1693 ' ~ ^]

bindung auch mit einem Thiophenol in einem organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, umgesetzt werden. Andere Sulphenamidreste werden in gleicher Weise entfernt. Wenn A eine Azido- oder Nitrogruppe ist, können solche Gruppen in an sich bekannter Weise in die freie Aminogruppe umgewandelt werden, wenn die Azido- und Nitrogruppe katalytisch mit einem Edelmetallkatalysator oder mit Raneynickel katalytisch hydriert oder einer elektrolytischen Reduktion unterzogen wird. Wenn A ein Halogenatom, wie beispielsweise ein Bromatom,; ist, wird es durch Aminierung, wie beispielsweise mit Hexamethylentetramin, in eine Aminogruppe umgewandelt.

Bei der Ausfuhrungsform b) wird eine Verbindung der Formel V

R-CH-CO-Y¹

i ' (V)

I ^A

in an sich bekannter Weise mit einem Ester von 6-Aminopenicillansäure der Formel VI umgesetzt.

/S .CH₃ IV

X¹ - NH - CH - CH C\.

^CH3 *"...■

CH - COO - R¹

.CVD

In diesen Formeln besitzen R und A die gleiche Bedeutung wie oben, und die Reste -CO-Y und X -HN- sind von solcher Natur, daß sie in der Lage sind, miteinander unter Bildung einer Gruppe -CONHr zu reagieren. Beispielsweise kann -CO-Y

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der Rest eines Säurehalogenids, wie beispielsweise eines Säurechlorids oder Säurebromids, eines Anhydrids oder eines gemischten Anhydrids mit einer Alkylcarbonsäure, wie beispielsweise Isobutylcarbonsäure, einer Carbonsäure, einer anorganischen Säure oder einer Sulfonsäure oder aber ein Rest sein, den man durch Umsetzung derO^-substituierten Phenylessigsäure und eines Carbodiimide oder Ν,Ν'-Carbonyldiimidazols oder einer anderen in ähnlicher Weise reagierenden Verbindung erhält. X kann ein Wasserstoffatom oder Ψ eine Trialkylsilylgruppe sein, worin die Alkylgruppe nicht mehr als 5 Kohlenstoffatome besitzt. Die Reaktion kann in einem organischen Lösungsmittel oder in einem Gemisch eines solchen Lösungsmittels mit Wasser entweder bei niedriger Temperatur oder bei leicht erhöhter Temperatur durchgeführt werden. Geeignete Lösungsmittel sind Methylenchlorid, Chloroform, Äthylacetat, Aceton, Dimethylformamid oder Diäthy1acetamid, Äther, Tetrahydrofuran, Dioxan oder ähnliche inerte Lösungsmittel. Die Reaktionsprodukte werden in herkömmlicher Weise isoliert, wie beispielsweise durch wiederholte ümfällung oder durch Entfernung des Lösungsmittels und anschließende! Umkristallisierung aus einem Lösungsmittel. Verbindungen der Formel V sind bekannte Verbindungen, die nach in der Peptid-Chemie bekannten Standardmethoden hergestellt werden können.

Die Verbindungen der Formel VI sind neue Verbindungen, die Zwischenprodukte bei der Synthese der Verbindungen der Formel I sind. Sie können durch Umsetzung von 6-Aminopenicillan-

2098U/1693 ' " ^v

2U445'⁷

säure in der Form eines Salzes, wie beispielsweise eines Alkalimetallsalzes, oder eines Triäthylammoniumsalzes, mit einem Halogenalkylester der Formel X-R (III) gewonnen werden, worin X ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chloratom oder Bromatom, oder eine funktionell· äquivalente Gruppe, wie einen Sulfonyloxyrest, bedeutet. Die 6-Aminopenicillansäure kann als solche verwendet werden, oder in ihr kann auch die 6-Aminogruppe während der Veresterung durch eine Schutzgruppe geschützt sein.Es sind jedoch nur solche Schutzgruppen in diesem Fall geeignet, die ohne Schwächung des Lactamringes oder der Estergruppe leicht entfernt werden können, wie beispielsweise Triphenylmethylreste oder Trimethylsilylreste. Die Umsetzung erfolgt in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Aceton, Dimethylformamid oder Methylenchlorid und bei oder unterhalb Raumtemperatur oder bei etwas erhöhter Temperatur. Wenn die Aminogruppe durch eine Schutzgruppe geschützt ist, kann die Entfernung der Schutzgruppe auf verschiedene Weise erfolgen, wie beispielsweise durch Hydrogenolyse oder Hydrolyse unter neutralen oder sauren Bedingungen, bei denen der Lactamring und die Estergruppe nicht angegriffen werden. Reaktionsprodukte der Formel VI (X = H) werden zweckmäßigerweise in der Form ihrer Säureadditionssalze, beispielsweise mit Paratoluolsulfonsäure oder anderen anorganischen oder organischen Säuren, wie Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salzsäure, Essigsäure, Maleinsäure, Weinsäure oder anderen ähnlichen Säuren, isoliert.

- 2o

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- 2ο -

Die Verbindungen der Formel VI können auch durch Veresterung der im Handel erhältlichen Penicilline oder vorzugsweise ihrer Salze mit einer Verbindung der obigen Formel III unter ähnlichen Bedingungen, wie beschrieben, hergestellt werden, wonach die Seitenkette des erhaltenen Penicillinesters zur Bildung der ^ -Aminopenicillansaureester der Formel VI oder eines Salzes hiervon abgetrennt wird. Vorzugsweise wird Benzylpenicillin oder Phenoxymethylpenicillin verwendet. Die Abspaltung der Amidgruppe kann mit Hilfe einer Modifizierung des in der belgischen Patentschrift 698 596 beschriebenen Verfahrens erfolgen, worin 6-Acylaminopenicillansäureester mit einem Säurehalogenid in Gegenwart eines Säurebindenden Mittels, wie Chinolin oder Pyridin, umgesetzt wird. Das bevorzugte Säurehalogenid ist jedoch Phosphorpentachlorid, da die Reaktion in diesem Fall bei einer niedrigen Temperatur durchgeführt werden kann, was die Stabilität des gebildeten Zwischenproduktes erhöht, welches wahrscheinlich ein Iminohalogenid ist. Die Reaktion kann in verschiedenen Lösungsmitteln durchgeführt ™ werden, doch sind die bevorzugten Lösungsmittel Chloroform und Methylenchlorid.

Das Zwischenprodukt wird nicht isoliert, sondern mit einem primären Alkohol im Überschuß unter Bildung eines Iminoäthers behandelt. Die Reaktionstemperatur und Reaktionszeit hängen von dem verwendeten Alkohol ab. In den meisten Fällen sind Temperaturen zwischen -20°C und +2O⁰C geeignet.

- 21 20981 kl 1693

Der Iminoäther wird ebenfalls nicht isoliert, sondern einer sauren Alkoholyse oder Hydrolyse unterzogen, die eine Spaltung der C-N-Bindung bewirkt, wobei der entsprechende 6-Aminopenicillansäureester der Formel VI gebildet wird. Stattdessen kann die Seitenkette auch enzymatisch in an sich bekannter Weise gespalten werden, wie beispielsweise in der französischen Patentschrift 1 576 027 beschrieben ist. Bei den allgemein verwendeten Methoden können die Ester der 6-Aminopenicillansäure aus dem Reaktionsgemisch als solche oder in der Form von Salzen mit anorganischen oder organischen Säuren, wie beispielsweise in der Form des Hydrochloride oder Tosylats, isoliert werden.

Bevorzugte Verbindungen nach der Erfindung sind:

1 .· -Acetoxyäthyl-6- (D- & -aminophenylacetamido) -penicillanat

1' -Äthoxy car bony loxyä thy 1-6- (D-⁰** -aminophenylacetamido) penicillanat

.Äthoxycarbonyloxymethyl-6-(D-O^ aminophenylacetamido)-penicillanat

1 · -Acetoxyäthyl-6-) D-^ -amino-p-hydroxyphenylacetandcfo) penicillanat

l'-Xthoxycarbonyloxyäthyl-ö-(D-⁰^ amino-p-hydroxyphenylacetamido)-penicillanat

Äthoxycarbonyloxymethyl-6-(D-^ amino-p-hydrophenylacetamido) penicillanat

1'-Acetoxyäthyl-6-(D-0( -amino-m-fluorphenylacetämido)-penicillanat

l'-Äthoxycarbonyloxyäthyl-ö-(D-**-amino-m-fluorphenylacetämido) -penicillanat

Äthoxycarbonyloxymethyl-6-(D-⁰^-amino-m-fluorphenylacetämido) penicillanat

209814/1693 " ²² "

1'-AcetQxyäthyl-6-(D-*^-amino-p-fluorphenylaeetamido)-penicillanat

I¹-Äthoxycarbonyloxyäthyl-ö-(D-^-amino-p-fluorphenylacetamido) -penicillanat

Äthoxycarbonylaxymethyl-6-(D-Ö^-amino-p-fluorpheny!acetamido) -penicillanat

l'-Acetoxyäthyl-β-(D- <Ä -amino-3-thieny!acetamido)-penicillanat

I¹ -A'thoxycarbonyloxyäthyl-ö-(D- ^-amino-3-thieny!acetamido)-penicillanat

Äthoxycarbonyloxymethyl-6-(D-^-amino-3-thienylacetamido)-penicillanat

1' -Acetoxyäthyl-6- (D-¹⁰S -amino-3-fury !acetamido) -penicillanat

1'-Xthoxycarbonyloxymethyl-ö-(D-** -amino-3-fury!acetamido)-penicillanat

A'thoxycarbonyloxymethyl-6-(D-^\-amino-3-furylacetamido)-penicillanat

Durch die folgenden Beispiele wird die Erfindung weiter erläutert:

Beispiel 1

1'-Acetoxyäthyl-benzylpenicillinat

^-Chloräthylacetat (312 g, 254 Mol) wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung von Kaliumbenzylpenicillinat (316 g, O_f85 Mol) in 70 %-igem Dioxan (1275 ml) bei Raumtemperatur zugegeben, während das Gemisch durch Zugabe von Natriumbicarbonat auf pH 8 gehalten wurde. Nachdem die Zugabe des Chloresters beendet war, wurde Natriumbicarbonat derart zugegeben, daß die Gesamtmenge derselben 413 g (5,1 Mol)

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2098U/1693 '

betrug. Das Reaktionsgemisch wurde 48 Stunden gerührt und dann wiederholt mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser von Salzlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum bei 30°C eingedampft. Der ölige Rückstand wurde 5 mal mit Toluol verrieben, welches dann im Vakuum bei 70°C abdestilliert wurde, um das l'-Acetoxyäthylbenzylpenicillinat (144g) als ein öl, das sich beim Stehen verfestigte, zu ergeben. Ein Teil desselben wurde aus einem Gemisch von Methanol-Äther-Petroläther umkristallisiert, wobei man die analytisch reine Verbindung erhielt. Ffl25 bis 130°C (gef.: C 57,28; H 5,77; N 6,58; 0 23,05; S 7,82 %, ber.für C₂₀H₃₄N₂O₆S; C 57,13;*'H 5,75; N 6,66; 0 22,83; S 7,63 %). Das Produkte zeigt eine starke IR-Absorption bei 1785 bis 1750 cm" , was die Anwesenheit von ß-Lactamringen und Estergruppen anzeigte.

Beispiel 2

1'-Acetoxyäthyl-e-aminopenicillanathydrochlorid

Trockenes Chinolin (11,6 g, 0,09 Mol) wurde bei Raumtemperatur tropfenweise zu einem gerührten Gemisch von Phosphor** pentachlorid (11,7 g, 0,056 Mol) und trockenem Methylenchlorid (110 ml) zugegeben. Nach 15-minütigem Rühren wurde das Reaktionsgemisch auf -20⁰C abgekühlt und unter fortgesetztem Rühren tropfenweise mit 1'-Acetoxyäthylbenzylpenicillinat (20,8 g, 0,05 Mol), gelöst in trockenem Methylenchlorid (30 ml), behandelt. 15 Minuten nach Beendigung der Zugabe wurde das Gemisch auf -30°C abgekühlt, und 1-Propanol (37 ml) wurde schnell derart zugesetzt, daß die Tem-

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peratur nicht über ^15 C anstieg. Das Gemisch wurde weitere 30 Minuten bei -30°C gerührt, während eisgekühltes Salzwasser (20 %-ig, 75 ml) unter heftigem Rühren zugegeben wurde. Nach 10-minütigem Rühren bei -10⁰C wurde Petroläther (155 ml) zugegeben, worauf ein zweiter Anteil (175 ml) nach weiteren 10 Minuten folgte. Dabei erhielt man einen kristallinen Niederschlag, der durch Filtration gesammelt, mit Salzwasser (70 ml) gewaschen und getrocknet wurde, um das Hydrochlorid von I¹-Acetoxyäthyl-6-aminopenicillanat (14,2 g) zu ergeben. Das Produkt zeigte starke IR-Absorption bei 780 bis 725 cm , was auf die Anwesenheit von ß-Lactam und Estercarbonyl zurückzuführen war.

Eine analytische Probe, F.=160 C, wurde durch Umkristallisation des Produktes aus Äthanol-A'ther erhalten, (gef. s C 44,1; H 5,67? N 7,56 %_f ber.für C₁₂H₁ C 42,53; H 5,37; N 8,29 ft.

Beispiel 3

1'-Äthoxycarbonyloxyäthyl-benzylpenicillanat

Kaliumbenzylpenicillanat (242 g, 0,65 Mol), <A -Chlordiäthylcarbonat (297 g, 1,95 Mol) und Natriumbicarbonat (327,5 g, 3,90 Mol) in 70 %-igem Dioxan (1600 ml) wurden 66 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die feste Phase wurde durch Filtration entfernt und mit Dioxan gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden im Vakuum konzentriert und in einem Gemisch von Benzol (2 Liter) und gesättigter Natriumbicarbonatlösung

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(1 Liter) aufgenommen. Die organische Phase wurde mit Salzwasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft, um l'-Äthoxycarbonyloxyäthyl-benzylpenicillinat (96,1 g) als dickes öl zu ergeben, das sich beim Stehen verfestigte. Eine analytische Probe, F.=108. bis 1O9°C, erhielt man durch Umkristallisation aus Aceton-Petroläther.

(gef.: C 55,98; H 5,66; N 6,29; 0 24,34; S 7,20 %. ber.für C₂₁H₂₆N₃O₇S: C 56,10; H 5,83; N 6,23; 0 24,88; S 7,13 %).

Das Produkt zeigte starke IR-Absorption bei 1780 bis 1750 cm"" infolge des ß-Lactamrings und von Estercarbonyl.

Beispiel 4

1'-Xthoxycarbonyloxyathyl-o-aminopenicillinat

Das Hydrochlorid von l'-Äthoxycarbonyloxyäthyl-ö-aminopenicillanat wurde aus ll-Äthoxycarbonyloxyäthyl-benzylpenicillanat (62,8 g, 0,14 Mol) gemäß dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren hergestellt. Das Produkt (28,8 g) erhielt man als einen glasartigen Rückstand, der starke IR-Absorption bei 1765 cm zeigte, die auf die Anwesenheit von ß-Lactam und Estercarbonyl zurückzuführen ist.

Beispiel 5

I¹-Acetoxyäthyl-°S-amino-6methylpentylpenicillinat Kaliun^^-azido-tf-methylpentylpeniclllinat (2,9 g, 0,0071 "

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Mol) in 70 %-igem Dioxan wurde 2 Tage mit c^-Chloräthylacetat (2,6 g, 0,021 MoI) in Anwesenheit von Natriumbicarbonat (3,6 g_r 0,043 Mol) gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft und ergaben 1'-Acetoxyäthyl-**-azido-O methylpentylpenicillinat (1,3 g) als öligen Rückstand.

" Das Produkte zeigte starke Absorption bei 2120 cm und bei 1750 cm " , was charakteristisch für die Azidogruppe und den ß-Lactamring bzw. Estergruppen ist. Das Produkt wurde in 70 %-igem Äthanol gelöst und 30 Minuten über vorhydriertem Raneynickelkatalysator hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und mit Äthanol gewaschen. Das Filtrat wurde mit Wasser verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen und dann mit Wasser bei Zugabe

) von verdünnter Chlorwasserstoffsäure extrahiert, bis der pH 2,5 erreicht war. Die wässrige Phase wurde abgetrennt und lyophilisiert und ergab das Hydrochlorid von I¹-Acetoxyäthyl-** -amino- ο -methylpentylpenicillinat (0,7 g) als hellgelbe Kristalle.

Das Produkte zeigte starke ß-Lactamabsorption bei 1770 bis 1740 cm und hemmte das Wachstum von Staph-aureua Oxford bei 0,63 y

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Beispiel 6

l'-Acetoxyäthylester von 6-^5-^-Azidophenylacetainido) penicillansäure

Das Natriumsalz von 6- (D- & -Azidophenylacetainido) -penicillansäure (96 %-ig, 12,4 g, 0,03 Mol) wurde in trockenem Dimethylformamid (30 ml) dispergiert und unter Rühren und Eiskühlung mit ςλ -Chloräthylacetat (3,7 g, 0,03 Mol), gelöst in trockenem Dimethylformamid (15 ml) versetzt. Nach 30 Minuten wurde das RuI-\ -·-. ohne Kühlen über Nacht fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde in eine gesättigte Natriumblcarbonatlösung (500 ml) gegossen, wobei man eine weiße Emulsion erhielt. Diese Emulsion wurde mit Wasser (400 ml) verdünnt und mit Äther 3-mal extrahiert. Die vereinigten Ätherphasen wurden mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet. Die Verdampfung der Ätherlösung im Vakuum ergab den ^-Acetoxyäthylester von 6-(D-O^ -Azidophenylacetamido) -penicillansäure (3,1 g) mit einer Reinheit von 58 % (Hydroxylaminprobe).

Das Produkt besaß eine starke IR-Absorption bei 2100 cm und bei 1760 cm , was die Anwesenheit einer Azidogruppe und eines ß-Lactamringes anzeigte.

Beispiel 7

1·-Acetoxyäthyl-6-(D-^-aminophenylacetamido)-penicillanat a)_ <* -Acetoxyäthyl-6- (D-^* -azidophenylacetamido) -penicillanat (58 %-ig, 2,8 g), gelöst in Äthylacetat (40 ml), wurde mit 0,2 m NaH₂PO₄ (40 ml) behandelt; mit 2 m Salzsäure auf

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pH 2,2 angesäuert und über einem Katalysator aus Palladium auf Kohle bei Umgebüngsbedingungen während 2 Stunden hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und mit Äthylacetat und Puffer gewaschen. Die organische Phase der vereinigten Filtrate wurde abgetrennt und mit Wasser bei pH 2,1 extrahiert. Die vereinigten sauren, wässrigen Phasen wurden mit Äther gewaschen, mit einer Äthylacetatschicht überlagert und durch Zugabe von 2 η Natriumhydroxyd unter Rühren neutralisiert. Die wässrige Phase wurde abgetrennt und einmal mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatextrakte der neutralisierten wässrigen Lösung wurden mit Salzlösung und Wasser gewaschen und 2-mal mit Wasser bei pH'2,5 durch Zugabe von 2 m Salzsäure extrahiert. Die vereinigten sauren, wässrigen Extrakte wurden mit Äther gewaschen und im Vakuum bei 25 C konzentriert, wobei man einen öligen Rückstand erhielt, der in Isopropanol gelöst und wiederholt im Vakuum eingedampft wurde, um das Hydrochlorid von I¹-Acetoxyäthyl-6-(D- ⁰^-aminophenylacetamido)_ penicillanat (1,1 g) als leicht gefärbtes Pulver mit einer P Reinheit von 100 % (Hydroxylaminprobe) zu erhalten.

Das Produkt hemmte das Wachstum von Staph.aureus Oxford bei einer Konzentration von 0,32 .ug/ml, von E.coli und P.mirabilis bei 50 ,ug/ml.

b_2_ 1'-Acetoxyäthyl-6- (D-⁰^ -azidophenylacetamido) -peni cillanat /'starke IR-Absorption bei 2100 cm (Azidogruppe) und bei 1780 bis 1760 cm" (ß-Lactam, Ester) J wurde gemäß

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der Methode des Beispiels 1 aus Natrium-6-(D- °*-azidophenylacetamido)-penicillanat (397 g, 1 Mol), ⁰^-Chloräthylacetat (368 g, 3 Mol) und Natriumbicarbonat (504 g, 6 Mol) hergestellt. Der Azidoester in Kthylacetat (800 ml) wurde bei Umgebungsbedingungen über einem Katalysator (25 g) aus Palladium ( 5 %-ig) auf Kohle hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und mit Äthylacetat gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden mit Wasser bei pH 2,5 durch Zugabe von verdünnter Salzsäure extrahiert. Lyophilisieren der wässrigen Phase ergab das Hydrochlorid von l'-Acetoxyäthyl-6-(D-°l-aminophenylacetamido) -penicillanat (110 g) , F. 160 bis 164°C (Zersetzung), /~c*_7p°+184^oC (C = 1, CHCl₃); + 179,9 (C = 1, 50 %-iges Isopropanol).

(gef.: C 50,78; H 5,49; N 8,76; 0 20,22; S 6,58; Cl 7,39%. ber.für C₂₀H₂₅N₃OgSCl: C 50,90; H 5,55; N 8,90; 0,20,34; S 6,79; Cl 7,51%.

Das Produkt zeigte starke IR-Absorption bei 1780 bis 1755 cm , was die Anwesenheit von ß-Lactam und Estercarbonyl anzeigte, und hemmte das Wachstum von Staph.areus Oxford bei einer Konzentration von 0,25 ,ug/ml.

£)_ Eine Suspension von Dicyclohexylammonium-^ -(o-nitrophenylsulphenyl)-aminophenylacetat (4,9 g, 0,01 Mol) und des Hydrochlorids von l'-Acetoxyäthyl-6-aminopeniclllanat (3,4 g, 0,01 Mol) in Chloroform (■ ml) wurde über Nacht gerührt. Dicyclohexylcarbo«'i imid ; 2 g, 0,01 Mol) wurde

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zugesetzt, und das Rühren wurde 6 Stunden fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und mit Wasser, verdünnter Schwefelsäure, 1 η Kaliumbicarbonat und Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der gelbe Rückstand wurde mit Äthylacetat behandelt, filtriert und wiederum eingedampft, um einen Rückstand zu ergeben, der aus Äthylacetat-Petroläther umkristallisiert wurde, um 1' -Acetoxyäthyl-6-^D- ^ - (o-nitrophenylsulphenyl>-aminophenylacetamido7-penicillanat (1,5 g), F.= 122 bi§ 125°C,

^ zu ergeben.

Das Produkt besaß eine starke IR-Absorption bei 1780 bis 1750 cm , was die Anwesenheit von ß-Lactam und Estercarbonyl anzeigte.

Der o-Nitrophenylsulphurylaminoester (1,2 g, 0,002 Mol) wurde in 75 %-igem Dioxan (17 ml) gelöst und auf pH 3 durch Zugabe von 2 ri Salzsäure eingestellt. Natriumjodid ψ (1,2 g, 0,>008 Mol) wurde zugegeben, und das Gemisch wurde gerührt und durch Zugabe von Säure auf pH 3 gehalten. Nach 20 Minuten wurde das gebildete Jod mit 2 η Natriumthiosulfat reduziert und das Gemisch neutralisiert und mit Äthylacetat nach Zugabe von Wasser extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen und in Wasser durch Zugabe von 2 η Salzsäure zu dem gerührten Gemisch bis zum Erreichen eines pH-Wertes von 2 extrahiert. Die wässrige Phase wurde mit Äthylacetat gewaschen und

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lyophilisiert und ergab das Hydrochlorid von l •--Acetoxyäthy 1-6-(D-^-aminophenylacetamido)-penicillanat (0,15 g). Das Produkt wurde mit Hilfe des IR-Spektrums als das in Beispiel 7 a) hergestellte identifiziert.

Das Zwishenprodukt 1'-Acetoxyäthy1-6-/ϋ-<Λ -(o-nitrophenylsulphuryl)-aminophenylacetamido7-penicillanat wurde auch durch Acylierung von I¹-Acetoxyäthy1-6-aminopenicillanat mit dem gemischten Äthoxyameisensäureanhydrid von 2-(o-Nitrophenylsulphenyl)-aminophenylessigsäure oder durch Umsetzung von 6-/D-0< -(o-Nitrophenylsulphenyl)-aminophenylacetamid£7-penicillansäure mit (Λ-Chloräthylacetat erhalten,

Beispiel 8

DurchWiederholung des Verfahrens des Beispiels 7 a) erhielt man die folgenden Ester von 6-(D-v7\ -aminophenylacetamido)-penicillansäurehydrochlorid aus den entsprechenden Azidoverbindungen.

kleinste Hemmkonzentration

Ester	Gehalt α	-	48	Staph-	( .ug/mm)	P.mirabilis
	ΐ		aureus	E.coli
		Oxford

Methoxycarbonyloxy-		0,16		6,25
methylester	69		25
Äthylcarbamat-	0,16		6,25
methy!ester	12,5

(Konzentrationsbestimmung nach der Hydroxamatmethode, anti-

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bakterielle Aktivität, bestimmt nach dem Röhrenveräünnungs verfahren in Brühe).

Alle Ester der Beispiele 7 und 8 wurden unter Bildung von 6-(D-^-Aminophenylacetamido-penicillansäure durch Inkubation (37 C) mit menschlichem Serum hydrolysiert.

Beispiel 9

1' -Propionyloxyäthyl-6- (D- ^ -aihinophenylacetamido) penicillanat

> 7

Natrium-6-(D-^-azidophenylacetamido)-penicillanat (6,0 g, 0,015 Mol) , ίΛ-'Chloräthylpropionat (5,7 g, 0,042 Mol) und Natriumbicarbonat (7,1 g, 0,084 MoIJ wurden bei Raumtemperatur 65 Stunden in 70 %-igem Dioxan (100 ml) gerührt. Die feste Phase des Reaktionsgemisches wurde durch Filtration entfernt und mit Dioxan gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden im Vakuum konzentriert und mit einem Gemisch von Ben·» zol (50 ml) und gesättigter Natriumbicarbonatlösung (25 ml) behandelt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit SaIz-" lösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft und ergab I¹-Propionyloxyäthyl-6-(Ο-⁰»-azidophenylacetamido)-penicillanat (1,3 g) als gelbes öl. Dieses zeigte eine starke IR-Absorption bei 2110 und 1780 bis 1750 cm" , was die Anwesenheit von einer Azidogruppe, des ß-Lactamrings und von Estergruppen anzeigte.

Der Azidoester wurde in Äthylaeetat !(50 ml) während 30 Minuten bei Umgebungsbedingungen über einem vorhydrierten Ka-

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talysator (1,3 g) von Palladium (5 %) auf Kohle hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und mit Äthylacetat und Wasser gewaschen. Der pH der vereinigten Filtrate wurde durch Zugabe von verdünnter Salzsäure auf 2,2 eingestellt. Die wässrige Phase wurde abgetrennt und die organische Phase 1-mal mit Wasser bei pH 2,2 extrahiert. Die vereinigten wässrigen Extrakte wurden lyophilisxert und ergaben das Hydrochlorid von l'-Propionyloxyä.thyl-6-(D- <rt-aminophenylacetamido)-penicillanat (0,6 g) als amorphen Feststoff.

Das Produkt zeigte in seinem IR-Spektrum starke ß-Lactam und Estercarbonyl-Absorption bei 1760 cm . Es wurde gefunden, daß es das Wachstum von Staph.aureus Oxford beineiner Kon-* zentration von 0,63 ,ug/ml hemmte.

Beispiel 10

l'-Isobutyroxyäthyl- und 1'-Valeryloxyäthyl-6-(D-Crt -aminophenylacetamido)-penicillanat

Wiederholung der Versuche gemäß Beispiel 7, aber unter Ersatz von ci-Chloräthylpropionat durch 0{-Chloräthylisobutyrat und cA-chloräthylvalerat ergab das Zwischenprodukt l'-Isobutyroxyäthyl·- und l'-Valeryloxyäthyl-6-(D-0( -azidophenylacetamido)-penicillanat.

Die Verbindungen wurden durch ihre IR-Spektren charakterisiert, die starke Absorptionsbanden bei 2100 cm** und 1780

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bis 1730 cm enthielten, welche der Azidogruppen dem ß-Lactamring und den Estergruppen zuzuschreiben sind. Bei der Hydrierung ergaben sie l'-Isobutyroxyäthyl- und I¹-Valeryloxyäthyl-6-(D-^ -aminophenylacetamido)-penicillanate, die als Hydrochloride isoliert wurden. Die Aminoester besaßen starke ß-Lactam und Ester-Absorption in ihren IR-Spektren um 1760 cm 1.

Beispiel 11

Methoxycarbonyloxymethylester von 6-(D-^-Azidophenylacetamido-penicillansäure

Durch Ersatz des ^-Chloräthylacetats durch Monochlordimethylcarbonat (3,7 g, 0,03 Mol) in Beispiel 6, sonst aber unter den gleichen Arbeitsbedingungen wie in diesem Beispiel, erhielt man den Methoxycarbonyloxymethylester von 6-(D-<A-Azidophenylacetamido)-penicillansäure (6,6 g) mit einer Reinheit von 76,5 % (Hydroxylaminprobe).

ψ Das Produkt-zeigte IR-Absorption bei 2100 cm"* (N^-Gruppe) und 1765 cm" (ß-Lactamring).

Beispiel 12

Methoxycarbonyloxymethyl-6-(D-ot-aminophenylacetamido)-penicillanat

Gemäß dem Verfahren der Beispiele 11 und 8 wurde Methoxycarbonyloxymethyl-6- (Dr CA-aminophenylacetamido)-penicillanat hergestellt, indem man von Natrium-6-(D-⁰I -asidophenyl-

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acetamido)-penicillanat (24,2 g, 0,06 MoI) end Chlormethylmethylcarbonat (6,2 g, 0,06 Mol) ausging. Die Verbindung wurde als Hydrochlorid (5,6 g) isoliert, F.= 145 bis 150°C (Zersetzung), ßhj ²⁰= + 182,5 (C = 1, CHCl₃), +191,2 (C «= 1, 50 %-iges Isopropanol) . Analyse; gef.: C 48,04; H 5,27; 0 23,67; N 8,94; S 6,57; Cl 7,36 %. ber.für C₁₉H₂₄N₃O₇S Cl: C 48,15; H 5,10; N 8,87; 0 23,63; S 6,77; Cl 7,48%.

Das Produkt zeigte starke IR-Absorption bei 1780 bis 1760 cm* was auf die Anwesenheit von ß-Lactam und Estercarbonyl zurückzuführen war. Das Produkt hemmte das Wachstum von Staph.aureus Oxford bei einer Konzentration von 0,13 .ug/mi*

Beispiel 13

I¹-Äthoxycarbonyloxy-äthyl-6-(D-C^ -azidophenylacetamido) -penicillanat

Das Natriumsalz von 6-(D-^-Azidophenylacetamido)-penicillansäure (4,0 g, 0,01 Mol) wurde in trockenem Dimethylformamid (10 ml) dispergiert und unter Rühren bei 50 C mit ^ -Chlordiäthylcarbonat (1,5 g, 0,01 Mol), gelöst in trockenem Dimethylformamid (6 ml)_fbehandelt. Nach 20-stündigem Rühren bei 50°C wurde das Reaktionsgemisch gekühlt und in eine eiskalte, gesättigte Natriumbicarbonatlösung gegossen und 3-mal mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherphasen wurden mit Wasser und Salzlösung gewaschen und getrocknet. Eindampfen im Vakuum ergab den d\ -Äthoxycarbonyl-

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oxyäthylester der 6-(0-<Λ -Azidophenylacetamido)-penicillansäure (2,6 g) in der Form eines gelbbraunen Glases.

Das Produkt besaß starke IR-Absorption bei 2100 cm und bei 1750 cm , was die Anwesenheit einer Azidogruppe und eines ß-Lactamringes und einer Estergruppe anzeigte.

Beispiel 14

I¹-Äthoxycarbonyloxyäthyl-6-(D-O^-aminophenylacet- f amido)-penicillanat

Der <λ-Äthoxycarbonyloxy-äthylester von 6-(D-^A-Azidophenylacetamido) -penicillansäure (2,5 g) wurde in Äthylacetat (40 ml) gelöst, und 0,4 Mol NaH₃PO₄, angesäuert mit 2 m Salzsäure (40 ml) auf pH 2,2 sowie 4 g eines Katalysators von 10 % Palladium auf Kohle wurden zugesetzt, und sodann wurde bei Normaldruck während 0,5 Stunden hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und mit'Äthylacetat und Pufferlösung gewaschen. Das Piltrat wurde getrennt und die ) organische Phase mit Wasser bei pH 2,1 extrahiert. Die vereinigten sauren Wasserphasen wurden mit Ätiher gewaschen, Äthylacetat wurde zugesetzt,und unter Rühren wurde mit 2 m NaOH neutralisiert. Die Phasen wurden getrennt, und die Wasserlösung wurde erneut mit :· Äthylacetat extrahiert. Die beiden Äthylacetatextrakte wurden vereinigt, mit Salzlösung und Wasser gewaschen und mit Wasser bei pH 2,5 durch Zugabe von 2 m Salzsäure extrahiert. Die Extraktion der Äthylacetatphase wurde 1-mal wiederholt. Die vereinigten sauren Wasserextrakte wurden mit Äther gewaschen und im Vakuum bei 25 C

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2H4457

konzentriert. Der halbfeste Rückstand wurde in Isopropanol gelöst und erneut konzentriert, wobei das Verfahren einmal wiederholt wurde. Der Rückstand wurde mit Äther gerührt, filtriert und mit Äther gewaschen und ergab ^-Äthoxycarbonyloxyäthylester von 6- (D-^-ßuninophenylacetamido)-penicillansäurehydrochlorid (0,8 g) als gelb-weißes Pulver mit einer Reinheit von 86,4 % (Hydroxy 1 arnlnprobe).

Das Produkt hemmte das Wachstum von Staph.aureus Oxford bei einer Konzentration von 0,13 ,ug/ml und E.coli bei einer Konzentration von 125 .ug/ml (Lösungstest auf Ägar) und enthielt in seinem IR-Spektrum eine starke Absorptionsbande bei 1750 cm , die die Anwesenheit eines ß-Lactamringes und einer Estergruppe anzeigte.

Der Azidoester (3,2 g) wurde auch durch Behandlung des Hydrochloride von l'-Athoxycarbonyloxyathyl-o-aminopenicillanat (3,3 g, 0,01 Mol) in trockenem Dimethylformamid (50 ml) mit^-Azidophenylacetylchlorid (2 g, 0,01 Mol) in Anwesenheit von Triäthylamin (2 g, 0,01 Mol) erhalten. Nach Verdünnen des Reaktionsgemisches mit Wasser wurde der Ester durch Extraktion mit A'thylacetat isoliert.

Beispiel 15

l'-A'thoxycarbonyloxyäthyl-ö- (D-<* -aminophenylacetamido)-penicillanat

Gemäß dem Verfahren des Beispiels 1 wurde 1'-Äthoxycarbonyl-

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20981 kl 1 693

2HU57

oxyäthyl-6-(D-^ -azidophenylacetamido)-penicillanat (98 g) aus Natrium-6-(D-^-azidophenylacetamido)-penicillanat (397 g, 1 Mol), ^-Chlordiäthylcarbonat (458 g, 3 Mol) und Natriumbicarbonat (504 g, 6 Mol) hergestellt. Das Produkt zeigte starke IR-Absorption bei 2090 cm und bei 1780 bis 1750 cm , was die Anwesenheit einer Azidogruppe, eines ß-Lactamringes und von Estercarbonylgruppen anzeigte.

Das Produkt wurde in Äthylacetat (700 ml) gelöst und bei Umgebungsbedingungen über 18 g Katalysator von 5 % Palladium auf Kohle hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und mit Ä'thylacetat gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden mit Wasser bei pH 2,5 durch Zugabe von verdünnter Salzsäure extrahiert. Lyophilisieren der wässrigen Phase ergab das Hydrochlorid von l'-Sthoxycarbonyloxyäthyl-6·=· (D-O^-aminophenylacetamido)-penicillanat (94 g). F.= 171 bis 176°C (Zersetzung), C&l/^ ^{= +161}'⁵ <^c = ¹^ CHCl₃), +171,8 (C = 1, 50 %-iges Isopropanol). Analyse: gef.: C 50,06? H 5,82; 0 22,26; N 8,35; S 6,56; Cl 7,19 %. ber.für C₂₁H₂₈N₃O₇SCl: C 50,24; H 5,68; N 8,37; 0 22,31; S 6,39; Cl 7,06 %.

Das Produkt zeigte starke IR-Absorption bei 1780 bis 1750cm" infolge des ß-Lactamringes und der Estercarbonylgruppen. Es hemmte das Wachstum von Staph.aureus Oxford bei einer Konzentration von 0,13 yug/ml.

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2144-4&7.

Beispiel 16

1'-Äthoxycarbonyloxyäthyl-ö-(D-C* -aminophenylacetamido)-penicillanat

a)_ Zu einer Suspension des Hydrochlorids von Q\-Aminophenylacetylchlorid (2,6 g, 0,0125 Mol), gerührt in trockenem Chloroform (50 ml) unter trockenem Stickstoff, wurden Natriumbicarbonat (1,1 g, 0,0125 Mol) und das Hydrochlorid von l'-Äthoxycarbonyloxyäthyl-e-aminopenicillanat (3,3 g, 0,01 Mol) zugesetzt. Nach 90-minütigem Rühren wurde das Gemisch filtriert,und Isopropanol (15 ml) wurde zu dem Filtrat zugesetzt. Verdampfen im Vakuum bei Raumtemperatur ergab einen öligen Rückstand, der beim Verdünnen mit Petroläther eine Ausfällung des Hydrochlorids von 1'-Äthoxycarbonyloxyäthy1-6-(D-^-aminophenylacetamido)-penicillanat (1,5 g) ergab. Das Produkt wurde durch Ausfällung aus Aceton-Petroläther gereinigt.

Die Identität des Produktes wurde durch Vergleich des IR-Spektrums mit dem des Produktes des Beispiels 5 bestätigt.

b) Natrium-N-(l-methoxycarbonyl-propen-2-yl)- OC-aminophenylacetat (2,5 g, 0,0092 Mol) und N-methylmorpholin (0,05 ml) in trockenem Acetylacetat (40 ml) wurden gerührt und bei -15°C mitlsobutylchlorformiat (1,4 g, 0,01 Mol) behandelt. Nach 6 Minuten wurde l'-Äthoxycarbonyloxyäthyl-e-aminopenicillanat (0,01 Mol) in Äthylacetat (20 ml) tropfenweise zugesetzt, während das Rühren fortgesetzt und die Temperatur auf -15°C gehalten wurde. 10 Minuten nach Beendigung der Zugabe wurde das Kühlbad entfernt und das Rühren weitere

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ORIGINAL INSPECTED

- 4ο -

45 Minuten fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser, 0,5 m Natriumbicarbonat und wiederum mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum konzentriert und ergab einen öligen Rückstand, der mit Tetrahydrofuran (20 ml) und Wasser (20 ml) behandelt wurde. Das Gemisch wurde durch Zugabe von 2 η Salzsäure auf pH 2,5 angesäuert. Nach 30 Minuten wurde das meiste Tetrahydrofuran im Vakuum entfernt und die saure wässrige Phase mit Äthyiacetat gewaschen und eingedampft und ergab das Hydrochlorid von l'-Äthoxycarbonyloxyäthy1-6-(D-⁰^ -aminophenylacetamido)-penicillanat (0,35 g) als einen amorphen Feststoff, der als das oben erhaltene Produkt mit Hilfe seines IR-Spektrums identifiziert wurde.

Die verwendete Lösung von l'-Äthoxycarbonyloxyäthyl-öaminopenicillanat erhielt man durch Neutralisation einer wässrigen Lösung seines Hydrochlorids und Extraktion mit Äthylacetat.

Beispiel 17

Äthoxycarbonyloxymethyl-6-(D-iÄ -aminophenylacetamido) -penicillanat

Eine gerührte Suspension von Natrium-6-(D-O^-azidophenylacetamido)-penicillanat (12,1 g, 0,03 Mol) in trockenem Dimethylformamid (30 ml)wurde mit Chlormethyläthylcarbonat (4,2 g, 0,03 Mol) in trockenem Dimethylformamid (15 ml) in dem Eisbad behandelt. Nach 45 Minuten wurde das Kühlbad entfernt und das Rühren über Nacht weiter fortgesetzt. Das

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dunkle Reaktionsgemisch wurde in das 2-fache seines Volumens einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung gegossen, und die dabei gebildete feste Phase wurde abfiltriert und mit Wasser und Äther gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum bei Raumtemperatur eingedampft und ergaben Äthoxycarbonyloxymethyl-6-(D-^-aminophenylacetamido) -penicillanat (4,7 g) als ein bräunliches öl. Das Produkt zeigte starke Absorptionsbanden im IR-Spektrum bei 2120 cn", und bei 1780 bis 1750 cwT , die auf die Azidogruppe und den ß-Lactamring und Estercarbonylgruppen zurückzuführen waren.

Dor Azldoester (2,6 g) wurde in 60 %-igem Äthanol (50 ml) gelöst und 30 Minuten bei 4 atm(60 psi) über einem vorhydrierten Raneynickelkatalysator hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und mit Äthanol gewaschen. Das Filtrat wurde mit Wasser verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen und dann mit Wasser unter Zugabe von verdünnter Salzsäure bis zum Erreichen eines pH-Wertes von 2,5 extrahiert. Die wässrige Phase wurde abgetrennt und lyophilisiert und ergab das kristalline Hydrochlorid von l'-Äthoxycarbonyloxymethyl-6-(D-^-aminophenylacetamido)-penicillanat (0,7 g).

mm Λ

Das Produkt zeigte starke IR-Absorption bei 1760 cm und hemmte das Wachstum von Staph.areus Oxford bei 0,05 ,ug/ml.

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Beispiel 18

Propoxycarbonyloxymethyl-6-(D-<*»-aminophenylacetamido)-penicillanat

Gemäß dem Verfahren des Beispiels 17 wurde Propoxycarbonyloxymethyl-6- (D-^-azidophenylacetamido)-penicillanat (5,2 g) aus Natrium-6-(D-^-azidophenylacetamido)-penlcillant (12,1 g, 0,03 Mol) und Chlormethyl-n-propylcarbonafc (4,6 g, 0,03 Mol) erhalten. Es zeigte starke IR-Absorption bei

-1 -1

2120 cm und bei 1780 bis 1740 cm , was auf die Anwesenheit einer Azidogruppe und von ß-Lactam- und Ester-carbonylgruppen zurückzuführen war.

Bei der Hydrierung über Raneynickel ergab der Asidoester (2,9 g) Propoxycarbonyloxymethyl-6- (D- Q^-aininophenylacetamido)-penicillanat, das als Hydrochloric! (1,0 g) Isoliert wurde. Es zeigte starke ß-Lactam- und Esterabsorptionsbande?.i im IR-Spektrum bei 1775 cm und hemmte das Wachstum von Staph.aureus Oxford bei einer Konzentration von 0,05 ,ug/ml.

Beispiel 19

Isopropoxycarbonyloxymethyl-ö-iD-^-aminophenylacetamido)-penicillanat

In der in Beispiel 17 beschriebenen Weise wurde Isopropoxycarbonyloxymethyl-6-(D-⁰^ -azidopheny!acetamido)-penicillanat (7,2 g) aus Natrium-6-(D-^-azidophenylacetamido)-penicillanat (9,9 g, 0,025 Mol) und Chlormethylisopropylcarbonat (3,8 g, 0,025 Mol) erhalten. Sein IR-Spektrum enthielt starke Absorptionsbanden bei 2110 cm" (Azidogruppe) und

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1780 bis 1740 cm (ß-Lactam und Estercarbonyl)

Hydrierung über Raneynickel wandelte den Azidoester (4,4 g) in Isopropoxycarbonyloxymethyl-6-(D-^-aminophenylacetamido)-penicillanat um, das als Hydrochlorid (1,3 g) isoliert wurde. Es zeigte starke Absorption im Infrarotspektrum bei 1760 cm" , was charakteristisch für den ß-Lactamring und Estercarbonylgruppen war. Das Produkt hemmte das Wachstum von Staph. aureus Oxford bei einer Konzentration von 0,05 ,ug/ml.

Beispiel 20

Butoxycarbonyloxymethyl-6- (D-°*"-aminophenylacetamido)-penicillanat

Gemäß dem Verfahren des Beispiels 17 wurde Butoxycarbonyloxymethyl-6- (D-^-azidophenylacetamido) -penicillanat (6,0 g) aus Natrium-6-(D-°^-azidophenylacetamido)-penicillanat (9,9g, 0,025 Mol) und Chlormethyl-n-butylcarbonat (4,2 g, 0,025 Mol) hergestellt. Die Verbindung zeigte starke IR-Absorption bei 2120 cm (Azidogruppe) und bei 1780 bis 1750 cm (ß-Lactam und Estercarbonyl).

Der Azidoester (2,9 g) wurde über Raneynickel hydriert und ergab Butoxycarbonyloxymethyl-6-(D-<^ -aminophenylacetamido)-penicillanat, das als Hydrochlorid (1,0 g) isoliert wurde. Es zeigte starke IR-Absorption bei 1780 bis 1770 cm (ß-Lactam und Estercarbonyl) und hemmte das Wachstum von Staph.aureus Oxford bei einer Konzentration von 0,05 .ug/ml.

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Beispiel 21

Äthylcarbamatmethylester von 6-(D-^-Azidophenylacetamido)-penicillansäure

Zu einer gerührten und eisgekühlten Dispersion des Natriumsalzes von 6-(D-<Ä-Azidophenylacetamido)-penicillansäure
(98 %-ig, 7,2 g, 0,018 Mol) in trockenem Dimethylformamid
(18 ml) wurde N-Chlormethyläthylurethan (2,1 g, 0,018 Mol), gelöst in Dimethylformamid (10 ml) zugesetzt. Nach 40 Minuten wurde das Rühren über Nacht ohne Kühlen weiter fortgesetzt.

Das Reaktionsgemisch wurde in eine kalte Natriumbicarbonatlösung (400 ml) eingegossen und 2-mal mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherphasen wurden mit Wasser und Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet. Eindampfen des
Ätherextraktes ergab den Äthylcarbamatmethylester von 6-(D-⁰S-azidophenylacetamido)-penicillansäure (2,6 g).

Nach Umfallen des Produktes aus Methylenchlorid-Petroläther w erhielt man 2,3 g mit einer Reinheit von 57,7 %.

Beispiel 22

1'-Acetoxyäthyl-6-(D-^-amino-m-fluorphenylacetamido)-penicillanat

Das Hydrochlorid von l'-Acetoxyäthyl-6-aminopenicillanat
(3,4 g, 0,01 Mol) in trockenem Dimethylformamid (50 ml)
wurde in dem Eisbad gerührt und mit N,N-Dimethy!anilin
(2,4 g, 0,02 Mol) und anschließend mit einer Lösimg von

^ -Azido-m-fluorphenylacetylchlorid (2,1 g, C,01 Mol) in

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- 45

214445?

trockenem Äther (5 ml) behandelt. Nach 1-stündigem Rühren wurde Wasser (100 ml) zugegeben, und das Gemisch wurde auf pH 6,5 eingestellt und 3-mal mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedämpft und ergaben l'-Acetoxyäthyl-6- (D-<Ä --azido-m-f luorphenylacetamido) -penicillirtanat (1,5 g) als einen öligen Rückstand, Dieses Produkt zeigte starke IR-Absorption bei 2110 und 1780 bis 1750 cm , was die Anwesenheit der Azidogruppe und von ß-Lactam und Estercarbonylgruppen anzeigte.

Der Azidoester (0,7 g) wurde in 60 %-igem Äthanol (7 ml) aufgelöst und zu vorhydriertem Raneynickalkatalysator (0,7 g) in 80 %-igent Äthanol (5 ml) zugegeben und 30 Minuten bei Uragebungsbedingungen hydriert, Der Katalysator wurde abfiltriert und mit Äthanol gewaschen. Die vereinigten Fi.Lt.rate wurden im Vakuum bei 35 C zu einem öllcjen Rückstand konzentriert, der in Äthylacetat aufgelöst wurde. Wasser (20 ml) wurde zugegeben und der pH-Wert auf 1,6 durch Zugabe von 2 η Salzsäure zu dem gerührten Gemisch eingestellt. Die wässrige Phase wurde abgetrennt und im Vakuum bei 35°C eingedampft und ergab das Hydrochlorid von l'-Acetoxyäthyl-6-(D-⁰^ -amino~m-fluorphenylacetamido)-penicillanat (0,4 g) als einen kristallinen Rückstand.

Das Produkt hemmte das Wachstum von Staph.aureus Oxford in einer Konzentration von 0,25 ,ug/ml und enthielt in seinem

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214445?
Hi

-AT-

IR-Spektrum eine starke ß-Lactamabsorptionsbande bei 1760 cm

Beispiel 23

l'-Athyloxycarbonyloxyathyl-o-iD-^ -amino-mfluor-pheny!acetamido)-penicillanat

Zu Natrium-6-(D-Ö\-azido-m-fluorphenylacetamido)-penicillanat (4,2 g, 0,01 Mol) und Natriumbicarbonat (5^1 g 0,06 Mol) in 70 %-igem Dioxan (15 ml) wurde ^-Chlordiäthylcarbonat (4,6 g, 0,03 Mol) zugegeben, und das Gemisch wurde 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, der Rückstand mit Dioxan gewaschen, und die vereinigten Filtrate wurden im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in einem Gemisch von Benzol (40 ml) und gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung (20 ml) gelöst» Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft und ergab l'-Äthyloxycarbonyloxyäthyl-6-(D-(A -azido-m-fluorphenylacetamido)-penicillanat (1,0 g).

Das Produkt zeigte starke IR-Absorption bei 2100 und 1750 cm , was auf die Azidogruppe und ß-Lactam- und Estergruppen zurückzuführen war.

Das Produkt wurde in Äthylacetat (10 ml) gelöst und zu einem Hydrierkatalysator (0,5 g) aus 5% Palladium auf Kohle, der in Äthylacetat (5 ml) vorhydriert worden war, zugesetzt und 2 Stunden unter Umgebungsbedingungen hydriert. Der Katalysa-

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tor wurde abfiltriert und mit fithylacetat gewaschen. Wasser (10 ml) wurde zu den vereinigten nitraten zugesetzt, und der pH-Wert wurde durch Zugabe von 2 η Salzsäure zu dem gerührten Gemisch auf 2,2 eingestellt. Die wässrige Phase wurde abgetrennt, mit Äther gewaschen und lyophilisiert und ergab das Hydrochlorid von l'-Äthyloxycarbonyloxyäthyl-6-(D-<^ -amino-m-fluorphenylacetamidoj-penicillanat (0,2 g) als weißen kristallinen Rückstand.

Das Produkt enthielt in seinem IR-Spektrum eine starke Ab-Gorpticr.rbnnr'.e bei 1780 cm ,entsprechend einem ß-Lactamring. Es hemmte das Wachstum von Staph. aureus Oxford bei einer Konzentration von 0,13 ,ug/ml.

Beispiel 24

1·-Acetoxyäthyl-6-(D-^ -amino-p-fluorphenylacetamido)-penicillanat

Unter Anwendung des Verfahrens des Beispiels 23 wurde 1'-Acetoxyäthyl-6-(D-^ -azido-p-fluorphenylacetamido)-penicillanat (2,2 g) aus Natrium-6-(D-^ -azido-p-fluorphenylacetamido) -penicillanat (4,2 g, 0,01 Mol),^-Chloräthylacetat (3,7 g, 0,03 Mol) und Natriumbicarbonat (5 g, 0,06 Mol) hergestellt. Das IR-Spektrum des Produktes zeigte starke Absorptionsbanden bei 2110 cm (Azidogruppe) ui bei 1775 bis 1750 cm (ß-Lactam und Estercabonyl).

Der Azidoester wurde gemäß dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren über Raneynickelkatalysator hydriert und ergab das

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ORIGINAL INSPECTED

Hydrochlorid von l'-Acetoxyäthyl-ö-(D-<* amino-p-fluorphenylacetamido)-penicillanat (1/5 g) als hellgelbe Kristalle. Das Produkt besaß in seinem IR-Spektrum starke ß-Lactam- und Esterabsorptionsbanden bei 1765 cm und hemmte das Wachstum von Staph. aureus Oxford bei einer Konzentration von 0,25 ,ug/ml.

Beispiel 25

I¹-Äthyloxycarbonyloxyäthyl-ö-(D-^-amino-p-fluorphenylacetamido)-penicillanat

Zu Natrium-6-(D-⁰^-azido-p-fluorphenylacetamido)-penicillanat (4,2 g, 0,01 Mol) und Natriumbicarbonat (5,1 g, 0,06 Mol) in 70 %-igem Dioxan (15 ml) wurde <*-Chlordiäthylcarbonat (4,6 g, 0,03 Mol) zugegeben, und das Gemisch wurde 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, der Rückstand mit Dioxan gewaschen, und die vereinigten Filtrate wurden im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in einem Gemisch von Benzol (40 ml) und gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung (20 ml) aufgelöst. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Salzwasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft und ergab 1'-Äthyloxycarbonyloxyäthyl-e-(D-O^-azido-p-fluorphenylacetamldo)-penicillanat (1,9 g) .

Das Produkt zeigte starke IR-Absorption bei 2110 und 1750 cm" , entsprechend der Azidogruppe und dem ß-Lactämring und den Estergruppen. Es wurde in Äthylacetat (10 ml) aufgelöst

- 5o ....... 209814/1693 _{0RlßlNAL 1NSPE0}TED

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und zu vorhydriertem Katalysator (0,5 g) von Palladium (5 %) auf Kohle in Äthylacetat (5 ml) zugesetzt und 2 Stunden unter Umgebungsbedingungen hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und mit Äthylacetat gewaschen. Wasser (10 ml) wurde zu den vereinigten Filtraten zugesetzt, und der pH-Wert wurde durch Zugabe von 2 η Salzsäure zu dem gerührten Gemisch auf 2,2 eingestellt. Die wässrige Phase wurde abgetrennt, mit Äther gewaschen und zur Trockene im Vakuum eingedampft und ergab das Hydrochlorid von l'-Äthyloxycarbonyloxyäthyl-6-(D-^-amino-p-fluorphenylacetamido)-penicillanat (0,2 g) als weiße Kristalle.

Das; Produkt besaß in seinem IR-Spektrum eine starke ß-Lactamabsorptionsbande bei 1760 cm und hemmte das Wachstum von Staph. aureus Oxford bei einer Konzentration von 0,25/üg/ml

Eieispiel 26

L¹-Acetoxyäthyl-6-(^-amino-p-chlorphenylacetamido)-penicilianat

Kalium-^-azido-p-chlorbenzylpenicillinat (0,55 g, 0,00138 Mol) wurde in 70 "i-igem Dioxan (3 ml) gelöst und mit NatrLumbicarbonat (0,5 3 g, 0,0075 Mol) und anschließend mit cX-chloräthylacetat (0,45 g, 0,0037 Mol) unter Rühren bei Raumtemperatur behandelt. Nach 2 Tagen wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und mit Äthylacetat wiederholt extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Salzwasser gewaschen, getrocknet und eingedampft und ergaben l'-Acetoxyäthyl-

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so

2'

6-(v\ -azido-p-chlorphenylacetamido)-penicillanat als gelbes öl.

Das Produkt besaß eine starke IR-Absorption bei 2110 und 1770 bis 1750 cm , entsprechend der Azidogruppe und den ß-Lactam- und Estergruppen. Es wurde in 70 %-igem Äthanol (7 ml) gelöst und 30 Minuten bei 4 atmüber einem vorhydrierten Raneynickelkatalysator hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und mit Äthanol gewaschen. Die vereinigtenFiltrate wurden mit Wasser verdünnt und mit Äthylacetat extraliiert.. Wasser wurde zu der organischen Phase zugesetzt, und der pH-Wert des Gemisches wurde durch Zugabe von verdünnter Salzsäure auf 2,2 eingestellt. Lyophilisieren der wässrigen Phase ergab l'-Acetoxyäthyl-ö-(^-amino-p-chlorphenylacetamido)-penicillanathydrochlorid (0,23 g) als kristallinen Rückstand.

Das Produkt enthielt eine starke ß-Lactamabsorption im IR-Spektrum bei 1760 bis 1740 cm und hemmte das Wachstum ψ von Staph. aureus Oxford bei einer Konzentration von O,63yug/ml,

Beispiel 27

1·-Acetoxyäthyl-6-(D-⁰^-amino-p-hydroxyphenylacetamido)-penicillanat

Natrium-(-)-N-(l-methoxycarbonylpropen-2-y1)- ⁰^-amino-phydroxyphenylacetat (2,9 g, 0,01 Mol) in trockenem Äthylacetat (40 ml) wurde gerührt und bei -15 bis -20°C mit N-Methylmorpholin (einige Tropfen) und anschließend mit

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ORIGINAL INSPECTED

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Isobutylchlorformiat (1,4 g, O,01 Mol) behandelt. Nach 5 Minuten wurde eine Lösung von l'-Acetoxyäthyl-6-^<;*-aminopenicillanat (3 g, 0,01 Mol) in Äthylacetat (20 ml), gekühlt auf -15 C, schnell zugesetzt. Nach 60-minütigem Rühren ohne äußeres Kühlen wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser, 0,5 m Kaliumbicarbonat und erneut mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum bei Raumtemperatur bis zur Trockene eingedampft· Der Rückstand wurde in einem Gemisch (1:1) von Tetrahydrofuran und Wasser (50 ml) aufgelöst, gerührt und 30 Minuten durch Zugabe von 2 m Salzsäure bei pH 2,5 gehalten. Das Tetrahydrofuran wurde im Vakuum verdampft und die verbleibende wässrige Phase mit Äthylacetat gewaschen, mit Isopropanol verdünnt und bei Raumtemperatur im Vakuum eingedampft und ergab das Hydrochlorid von l'-Acetoxyäthyl-6-(D-^-amino-phydroxyphenylacetamido)-penicillanat (2,3 g) als weiße Kristalle. Das Produkt besaß im IR-Spektrum eine starke Absorptionsbande bei 1760 cm" , die auf den ß-Lactamring und die Estercarbonylgruppen zurückzuführen war. Es wur.de gefunden, daß das Produkt das Wachstum von Staph.aureus Oxford in einer Konzentration von 0,25 ,ug/ml hemmte.

Die Lösung von l'-Acetoxyäthyl-6-(D-O^-aminophenylacetamido)-penicillanat, die hier verwendet wurde, wurde durch Neutralisation einer wässrigen Lösung seines Hydrochlorids und Extraktion mit Äthylacetat gewonnen.

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Beispiel 28

I¹-Äthoxycarbonyloxyäthyl-ö-(D-^-amino-phydroxyphenylacetamido)-penicillanat

Gemäß dem Verfahren des Beispiels 27 wurde 1'-Äthoxycarbonyioxyäthyl-6-(D-⁰^-amino-p-hydroxyphenylacetamido)-penicillanat, als Hydrochlorid (1,4 g) isoliert, aus Natrium-(-)-N-(1-methoxycarbonylpropen-2-yl-^-amino-p-hydroxyphenylacetat (2,9 g, 0,01 Mol) und l'-Äthoxycarbonyloxyäthyl-e-aminopenicillanat (0,01 Mol) hergestellt.

Das Produkt enthielt in seinem IR-Spektrum eine starke Ab-r sorptionsbande bei 1760 cm , die die Anwesenheit von ß-Lactam und Estercarbonyl zeigte. Es hemmte das Wachstum von Staph.aureus Oxford bei 0,25 ,ug/ml.

Beispiel 29

1'-Acetoxyäthyl-6-( ⁰^ -amino-3-furylacetamido)-penicillanat

Natrium-N-(l-methoxycarbonylpropen-2-yl)-⁰^-amino-3-furyl-' acetat (2,5 g, 0,0095 Mol) und N-Methylmorpholin (0,05 ml) in trockenem Äthylacetat (40 ml) wurde gerührt und bei,-15⁰C mit Isobutylchlorformiat (1,4 g, 0,01 Mol) behandelt. Nach 5 Minuten wurde l'-Acetoxyäthyl-6-aminopenicilianat in Äthylacetat (20 ml) tropfenweise zugesetzt, während das Rühren fortgesetzt und die Temperatur auf -15 C gehalten wurde. 10 Minuten nach Beendigung der Zugabe wurde das Kühlbad entfernt und das Rühren 45 Minuten fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser, 0,5 m Natriumbicarbonat und wiederum

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mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum zu einem öligen Rückstand konzentriert, der mit Tetrahydrofuran {20 ml) und Wasser (20 ml) behandelt und während 30 Minuten durch Zugabe von verdünnter Salzsäure auf pH 2,5 gehalten wurde. Das meiste Tetrahydrofuran wurde im Vakuum verdampft, und die wässrige Phase wurde mit Äthylacetat gewaschen und iyophilisiert und ergab das Hydrochlorid von l'-Acetoxyäthyl-6-{ **-ainino-S-furylacetamidoJ-penicillanat (1,9 g) als weiße glasige Masse.

Das Produkt hemmte das Wachstum von Staph.aureus Oxford in einer Konzentraiton von 0,6 3 ,ug/ml und enthielt in seinem IR-Spektrum eine starke Absorptionsbande bei 1760 cm" , die auf den ß-Lactamring und die Estergruppen zurückzuführen war.

Die Lösung von l'-Acetoxyäthyl-6-aminopenicillanat wurde durch Neutralisation einer wässrigen Lösung seines Hydrochloride und Extraktion mit Kthylacetat erhalten. Das Natrium-N-(l-methoxycarbonylpropen-2-yl)-^c^-amino-3-furylacotat wurde durch Umsetzung von Natrium-^~amino-3-furylacetat und Methylacetoacetat in rückflußkochendem Toluol bereitet.

Beispiel 30

I¹ -Ä'thoxycarbonyloxyäthy 1-6- (<λ -amino-3-thienylacetamido)-penicillanat

In der in Beispiel 29 erhaltenen Weise wurde das Hydrochlorid

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von 1·-Äthoxycarbonyloxyäthyl-6-(^A-amino-S-thienylacetamido)-penicillanat aus l'-Äthoxycarbonyloxyäthyl-e-aminopenicillanat und IIatrium-N-(l-methoxycarbonylpropen-2-yl)-cA-amino-3-thienylacetat bereitet. Das Produkt enthielt in seinem IR-Spektrum eine starke Absorptionsbande bei 1760 cm , die die Anwesenheit von ß-Lactam und Estergruppen anzeigte.

Beispiel 31

»l¹-Acetoxyäthyl-6-(^-amino-3-thieny!acetamido)-penicillanat

Das Hydrochlorid von l'-Acetoxyäthyl-6-(⁰^-amino-3-thieny!acetamido)-penicillanat (1,2 g) erhielt man gemäß dem Verfahren des Beispiels 29 aus Natrium-N-C1-methoxycarbony lpropen-2-yl)-<X -amino-3-thienylaastat (2,3 g, 0,01 Mol) und l'-Acetoxyäthyl-ö-aminopeniciilanat (0,01 Mol).

Das Produkt zeigte in seinem IR-Spektrum starke ß-Lactam- W und Esterabsorption bei 1760 cm

Das Natrium-N-(l-methoxycarbonylpropen-2-yl)-öC-amino-3-thienylacetat erhielt man durch Umsetzung von Methylacetoacetat und Natrium-cA-amino-3-thienylacetat in rückflußkochendem Toluol.

20981 Ul 1 69 3

Beispiel 32

Orale Absorption von l'-Acetoxyäthyl- und l'-Äthoxycarbonyloxyäthyl-6-(D-O^-aminophenylacetamido)-penicillanat im Menschen

Die orale Absorption von l'-A'thoxycarbonyloxyäthyl-6-(D-0»-aminophenylacetamido)-penicillanat (I) und von l'-Acetoxyäthyl-6-(D-tA -aminophenylacetamido)-penicillanat (II) wurde in einem Experiment mit 9 gesunden männlichen Freiwilligen unter Verwendung von 6-(D-^-Aminophenylacetamido)' penlcillansäure (Ampicillin) als Bezugssubstanz geprüft. Die Verbindungen wurden in Tabletten folgender Zusammensetzung verabreicht:

I II

Penicillinester	359 mg	328 mg
Maisstärke	101 mg	102 mg
Magnesiumstearat	10 mg	10 mg

Die Mengen der Ester entsprechen 250 mg freien Ampicillins. Die Bezugsverbindung wurde in einer handelsüblichen Tablette (Doktacillin 0,25 g) mit einem Gehalt von 250 mg freien Ampicillins verabreicht. Die Tabletten wurden auf leeren Magen gegeben. Blutproben wurden in vorbestimmten Zeitintervallen abgenommen und hinsichtlich ihres Ampicillingehaltes unter Verwendung einer mikrobiologischen Prüfmethode analysiert. Die folgenden mittleren Serumspiegel (in yug/ml) mit Standardfehlerquelle des Mittelwertes wurden gefunden:

209814/1693

Verbindung Zeit (Stunden)

0.5 1 1.5 2 3 4 b 8 ,

I 5.99 4.79 3.47 2.51 1.14 0.71 0.20 0.069 ±0.90 ±0.35 ±0.32 ±0.16. ±0.13 ±0.10 ±0.026 ±0.011

II 7.48 5.38 3.88 2.80 1.17 0.68 0.19 O.O65 ±0.86 ±0.38 ±0.33 ±0.38 ±0.18 ±0.11 ±0.035 ±0.016

Ampi- 0.48 1.49 2.30 2.28 1.66 1.52 ' 0.35 0,12 cillin ±0.17 ±0.29 ±0.32 ±0.31 ±0.25 ±0.25 ,±0.062 ±0.026

Die mittleren kumulativen Harnexkretionen nach 8 Stunden, im Prozentsatz der gegebenen Dosis waren folgende: *

I	53	,4	+	2	.5
II	53	,7		4	/9
Ampicillin	34	,5	2	,8
Beispiel 33

Hydrolyse von Aminopenicillinestern zu den entsprechenden Aminopenicillinen in Puffer und in Anwesenheit von menschlichem Serum

Die Hydrolyse der Ester der Aminopenicilline, die gemäß der Erfindung hergestellt worden waren, wurde in Pufferlösung mit und ohne menschliches Serum bestimmt. Die Ester wurden 30 Minuten bei 37°C bei einer Konzentration von IO .ug/ml in Sörensen-Phosphatpuffer (pH 7,4) und in einem anderen Experiment in dem gleichen Puffer' mit einem Gehalt von IO % menschlichem Serum inkubiert. Die Testlösungen wurden mit Äthylacetat extrahiert, um unhydrolyslerten Ester zu entfernen, und wurden mikrobiologisch hinsichtlich ihrer Aminopenicillingehalte analysiert. Leerprobenwerte erhielt man durch Auflösen der Ester im Phosphatpuffer mit der gleichen Konzen-

- 58 2098U/1693

67 ßrS 214445?

tration und unmittelbare Durchführung der Extraktion. Die Werte in der nachfolgenden Tabelle sind durch die Leerprobenwerte korrigiert.

R-CH-CO-CH-CH-CH

NH,

CO—N- -CH - COOR-

Beispiel

Nr. % hydrolysiert nach 30 Minuten bei 37°C

Phosphat- Phosphatpuffer puffer + 10 % menschl. Serum

CH.

-Ah-

OCOCIL

JH,

₃
-CH-OOOOH(CH₃)₂

-CH₂OCOOCH₃

10 ■10

β.ο

7.0 6.8

5.2

4,9
24.8

15.3 17.0

17.6

12.1

14.3 77.9

- 59 -

20981/>/1693

• 2UA457

si N?.

% hydrolysiert nach 30 Minuten bei 37°C

Phosphat-Puffer

puffer + 10 % menschl Serum

°6^H5 ■	f^H3 · . -CHOCOOC₂H₅	13	• 3.8.	57.1	- 60 ·
Il	-CH₂OCOOC₂H₅	17	13.3	64.7
It	-CH₂OCOOC₃H₇	18	14.5	53.7
Il S	.-CH₂0C00CH(CH₃)₂	19	15.2	68.4
Il	-CH₂OCOOC₄H₉	20	13.0	4lil
" S	-CH₂NHCOOC₂H₅	8	7.1	15.2
In-F-C₆K₄	S^H3 -CHaOCOCH₃	22	3.1	16.4
Il	PH₃ -CH-OCOOC₂H₅ ·	23.	2.6	37.7
P-F-O₆H,	fs -CH-OCOCH₃	24	9	14.3 ■
Il	-CH-OCOOC₂H₅	25	1.4	20.2
P-Cl-C₆H₄	CH₃ -CH-OCOCH₃	"26	10,8	15.6.
P-HO-C₆H₄	-CH-OCOCH₃	27	2.5 '	6.8
Il	CH₃ -CH-OCOOC₀Hc 2 5	28	5.0	33.1
	CH₃
H JJ	-CH-OCOCH₃	"29	3.5	12.4
U ■	-CH-OCOCH₃	30	6.7	8.0
M	CH₃ -CH-OCOOC₂H₅ ' 0Π981 U	31 /1693	7.0	35.2

Beispiel 34
Pharmazeutische Präparate

Zur Herstellung von Tabletten wurden folgende Rezepturen vorgenommen:

a) 1'-Acetoxyäthyl-6-(D-⁵^ -aminophsnylacetamido)-penicillanat-hydrochlorid

Stärke
Magnesiumstearat

c) l'-Athoxycarbonyloxyathyl-o- (D-(A amino-

phenylacetamido)-penicillanat-hydrochlorid

Stärke
Magnesiumstearat

c) Äthoxycarbonyloxymethy 1-6- (D-CA aminophenylaoetamido)-penicillanat-hydrochlorid

Calciumcarbonat Magnesiumstearat

d) 1'-Athoxycarbonyloxymethyl-o-(D-C^ aminophenylacetamido)-penicillanat-hydrochlorid

Lactose
Magnesiumstearat

e) 1' -Äthoxycarbonyloxymethyl-ö- (D-cKamino-mfluorphenylacetamido)-penicillanat-hydrochlorid

370 mg

Microkristalline Cellulose 100 mg

Magnesiumstearat 10 mg

f) I¹-Acetoxyäthyl-6-(D-C^-aminophenylacetamido)-penicillanat-hydrochlorid 338 mg

Calciumcarbonat 100 mg

Lactose ' 100 mg

Magnesiumstearat 10 mg

2098U/ 1693 "

338	mg
100	mg
10	mg
359	mg
100	mg
10	mg
350	mg
100	mg
10	mg
359	mg
100	mg
10	mg

350	mg
5	mg
350	mg
40	mg
5	mg

2um Füllen von Kapseln wurden die folgenden . Rezepturen hergestellt:

g) I¹-Acetoxyäthyl-6-(D-^ -aminophenylacetamido)-penicillanat-hydrochlorid

Magnesiumstearat

h) I¹ -Athoxycarbonyloxyathyl-6- (D-^-amino-

phenyl-acetamido)-penicillanat-hydrochlorid

Lactose
Magnesiumstearat

für orale Suspensionen wurden die folgenden Re ζ epturen he rge s te111:

i) I¹-Acetoxyäthyl-6-(D-Ca aminophenylacetamido) —

penicillanat-hydrochlorid 34 mg

Aluminiummonostearat 50 mg

Tween-80 ^ 1,2mg

Erdnußöl auf 1 000 mg

j) l'-Xthoxycarbonyloxyathyl-o-(D-OS-aminophenylacetamido) -penicillanat-hydrochlorid 36 g

Natriumbenzoat 0,48 g

Natriumchlorid 0,75 g

Geschmacksstoffe 4,7 g

Aerosil ^ 0,3 g

Antifoam ** 0,0375 g

Alkalisalze von Polysaccharidsulfaten 4,0 g

Natriumsaccharinat 0,4 g

Sorbit auf 100 g

- 62 -

20981 U /1693

Claims

Patentansprüche

und pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze hiervon, worin R eine Alkylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen/ den Rest ,

worin R ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe und R ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom, wie ein Chloratom oder Fluoratom, beteutefc, oder einen der Reste

oder

bedeutet und worin R eine der Gruppen CH, ο

. -CH-O-C-R¹*

oder

ι _

f 0 CH-O-C-O-R⁴

-CH₂NHCOO - R

20981 U /1693

ORIGINAL INSPECTED

bedeutet, worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlen-

'Stoffatomen und R ein Wasserstoffatom/ eine Methylgruppe »1·

oder Äthylgruppe bedeutet.

t ^::

2.) ^-Amirjöpßnicilline nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel '

¹R-CH-CO-NH-CH-CH

'CH

NH,

O=C-

3 O GH, *' » ·9

'C - 0 -' CH - 0 - ü - R' ■

und pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze^hiervon,

4
worin R und R die obige Bedeutung haben.

3.) C^-Aminopenicilline nach Anspruch 2 und deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalse, worin R der Phenyl-

4 rest oder p-Hydroxyphenylrest ist und R die obige

tung hat.

4.) ft-Aminopenicilline nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel

R-CH- CO,- NH-CH- CH

¹CH

³ if

NH,

O=C N CH-

0 Ii

-C-O-CH-O-C-

und pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssaize hiervon,

4 5 worin R, R und R die obige Bedeutung haben.

- 64*-

209814/1693 ORIGINAL INSPECTED

5.) cA-Aminopenicilline nach Anspruch 4 und pharmazeutisch

' verträgliche Säureadditionssalze hiervon, worin R wie oben' definiert ist und die Gruppe

•'r5 o ', ;-'·

f. H ü I - CH - 0 -C- R^H

eine der Gruppen

' - CH₂ - 0 - C - 0 - CH-

-CH₂-O-C-O- C₂H₅

-CHp-O-C-O-n- C-H₇

0 CH-ii !

- CH₂ - 0 - C -" 0 - CH

0 -CH₂-O-C-O-H- C₄H₉

CH- 0

ι 3 !ι

-CH-O-C-O- C₂H₅

CH- 0

¹ 3 κ

-CH-O-C-O- C₃H₇

CH- 0

ι 3 11

-CH-O-C-O-n- C₄H₉.

bedeutet.

20981 U /1693 original inspected

6.) $ -Aininopenicilline nabh Anspruch 4 und 5 und deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze, wor^n^R den Phenyl- oder p-Hydroxyphenylrest bedeutet.

7.) C^-Aminopenicilline nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel ,

ι: ,

R - CH - CO - NH - CH - CH NH,

O=C N-

-CH-

-C-O- CH₂NHCOO - R

und dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditions salze',

4
worin R und R wie oben definiert sind.

8.) <Ä '-Aminopenicillin nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel

CH - CO - NH - CH - CH

NH,

^CH

O=C N-

-CH - C - CH - OCOCH₃ » Ö

und dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.

9.) (Λ-Aminopenicillin nach Anspruch 1 der allgemeinen· Formel

CH - CO - NH - CH - CH

^0H

OH₃

-CH -C-O-CH- OCOOC₂H₅ 0

und dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.

- 66 -

20981 Ul1693

ORIGINAL INSPECTED

-fit -

2Ί4Λ457

10.) d -Aminopenicillin nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel

CH - CO - NH- CH - CH OsC -Ν—

^SCH₃

-CH-C-O-O

und dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze*

11.)' Q* -Aminopenicillin nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel}

O₁

H₂ - CO - NH - CH - CH

NH,

"-1 ι

• 0=

CH -.

CH₃ j

GPL

-CH-

OCOCiL

und dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalae.

12») Ck -Aminopenicillin nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel

■/Λ-0Η-

NiL

CO - NH - CH - CH

O=C-

/^0H3

CH

-OH - 0 - 0 - OH · OCOOC₃H

Ii β

und ;ΐ«βββΑ pharmazeutisch vorträglichu Säureadditionssalze.

-

20981 A /1693

PRlGfNAL INSPECTED

13.) 71 Aminopenicillin nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel

-CO-NH-CH-CH

NH,

O=C

^l3

C I! O

-CH-C-O- CH₀OCOOC₉H₁, it .2 2 5

und dessenpharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.

14.) °*-Aminopenicillin nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel

CH - CO -.NH.- CH - CH

NH,

0=C

if
0

ι 3 0 - CH - OCOCiL

und dessenpharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalse.

15.) v* -Aminopenicillin nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel

H-CO- NH - CH - CH C

' I I I

_m _0=c n_ CH

C
ii
0

- 0

OH₃ - CH -

OCOOC₀H,

und dessenpharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.

- 68 -

209814/1693 ORfGtNAL INSPECTED

2U4457

16.) 0*\-Aminopenicillin nach Anspruah 1 der allgemeinen Formel

/ nX-ch - co - nh - ch - ch

^0H

O=C N

-CH-C-O- CH-OCOOC₉H 0

und dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.

17.) 0^,-Aminopenicillin nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel

— CH - CO - NH -"'CH -

CH

NH,

0=(

^CH.

-N— CH - C

CH₃ 0 - CH - OCOCH-

und dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.

18.) Qs -Aminopenicillin nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel

/"V

CH - CO— NH-CH-

O=C

S CH₃

i CH^

CH -C-O-CH- OCOOC₂H₅ 0

CH.

und dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.

- 69 -

20981 U /1693

ORJGiMAL INSPECTED

Cf

19.) cA-Aminopenicillin nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel

CH - CO - NH - CH - CH θ'

O=C N-

CH-C-O- CH₂OCOOC₂H₅ 1

und dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze,

f 20.) O^-Aminopenicillin nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel

CH - CO r NH - CH- CH

Io ' O=C-

CH

N CH - C

ο'

CH₃ - 0 - CH - OCOCH.

und dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.

21). ^-Aminopenicillin nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel

CH - CO - NH - CH -

1* XJ

O=C N _:CH -C-O-CH- OCOOCpH_t

und dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.

- 7o

.2 O 9 8 U / 1 6 9 3

-/ro -

22.) ⁰^ -Aminopenicillin nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel

I

: TTCH - CO - NH - CII - CH

O=O

'^S NH

C 0

-ο- ΠΗ ,nenne, κ

und dessen pharmazeutisch verträglLche Säureadditionssalze.

23.) CA -Aminopenicillin nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel

•CH - CO -.NH - CH -

0'

NIL

O-o N

CH₃

CH - C O

• ?^Η3 - 0 - CH - OCOCIL

und dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze,

- 71 -

2 0 9 8 1 U 1 6 9 3

10

- γί -

21U45?

-Aminopeniciliin nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel

CH - CO - NH - CH - CH

NH,

O=C Kf CH - C - O - CH - OCOOC₀H,-

Ii · d

und dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze,

25.) G^-Amlnopenicillin nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel

- I [T-CH - CO

■ L)

NH

NH - CH 0= C—

- C

CH

CH,

-N CH - C

Il

0 - CH₀OCOOC₀H

und dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalse.

26.) Verfahren zur Herstellung von O^-Aminopenicillinen der allgemeinen Formel

J R - CH - CO - NH - CH -

NH,

O=C N CH - COO .- R

1 (D

und deren pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen, worin R eine Alkylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, den

- 72 -

-r:■■■,. j^mü- 2098 1 4/ 1693

ORIGINAL INSPECTED

/~3r

R'

R'

worin R ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe und R ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom, wie ein Chloratom oder Fluoratom, bedeutet, oder einen der Reste

bedeutet und worin R eine der Gruppen

- R/

-O-R

- OH - 0 - C R⁵ 0 Il - CH - 0 - C

- CH₂NHCOO - R

bedeutet, worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder Äthylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man A) eine Verbindung der allgemeinen Formel

R-CH-CO-NH-CH-CH A

CH

0=(

-N-

-CH - COO - R

11

(II)

- 73 -

20981 U /1693

ORIGINAL INSPECTED

2UU57

worin A eine Aminogruppe, eine substituierte Aminogruppe octal eine in eine Aminogruppe überführbare Gruppe bedeutet, R Wasserstoffatom oder ein Kation bedeutet und R die obige Bedeutung hat, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

X - R^J

(III)

worin X ein Halogenatom oder eine damit funktionell äquivalente Gruppe bedeutet und R die obige Bedeutung hat, unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel

R - CH - CO - NH - CH - CH A O=C -Ν—

/^0H3

-CH - COOR^J

(IV)

worin A, R und R die obige Bedeutung haben, umsetzt und danach, wenn erforderlich, die Gruppe A in eine Aminogruppe überführt, oder

B) eine Verbindung der allgemeinen Formel ·

R - CH - CO - Y^-4-A

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

(V)

! X^-NH-CH-CH CC

CH- .
3

OsQ N-

KJH-CO-O-R

1 '

20981^/1693

ORIGIN

' 2U4457

unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel IV umsetzt, wobei in diesen Formeln A, R und R die obige Bedeutung haben und -CO-Y und X -NH Gruppen bedeuten, die miteinander unter Bildung einer -CO-NH-Gruppe reagieren können, und danach die Gruppe A in der Verbindung der allgemeinen Formel IV, wenn erforderlich, in eine Aminogruppe überführt und

ggf. die so erhaltene Verbindung der Formel I mit einer pharmazeutisch verträglichen Säure zu dem Säureadditionssalz umsetzt.

27.) Verfahren nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der Formel I In ihre optischen Antipoden trennt.

28.) Verfahren nah Anspruch 27 und 28, dadurch gekennzeichnet, daß man Ausgangsverbindungen verwendet, in denen A die Grup"pe-N- bedeutet.

29.) Verbindungen der allgemeinen Formel

/ /^0H3 ' R-CH-OO-NH-CH-CH C\

I I ^0H3

I I 1 ^ä

Ng O=C N CH - COO - R^x

2098H/1693

wot in R und R die obige Bedeutung haben.

2U4457

30.) Verbindungen der allgemeinen Formel

H₉N - CH - CH ²

/^CH3

OsC N CH - COO - R^J

und deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze, - worin R die obige Bedeutung hat.

31.) Pharmazeutisches Präparat ,gekennzeichnet durch wenigstens einen aktiven Bestandteil in einer therapeutisch wirksamen Menge und mit der Strukturformel

R - CH - CO - NH - CH - CH

/^CH3

NH,

CD

-N-

-CH - COO - R^J

oder eines pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes hiervon, worin R und R die obige Bedeutung haben, in Verbindung mit einem an sich bekannten pharmazeutisch verträglichen Trägermaterial.

ORIGINAL INSPEOtED

2098U/1693