DE2114511A1 - Verfahren zur Herstellung von 2-Benzoylalkylbenzomorphanen und ihren Salzen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 2-Benzoylalkylbenzomorphanen und ihren Salzen

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DE2114511A1
DE2114511A1 DE19712114511 DE2114511A DE2114511A1 DE 2114511 A1 DE2114511 A1 DE 2114511A1 DE 19712114511 DE19712114511 DE 19712114511 DE 2114511 A DE2114511 A DE 2114511A DE 2114511 A1 DE2114511 A1 DE 2114511A1
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Toshio; Kobayashi Kenji; Takebayashi Yoshiaki; Takarazuku; Yamamoto Hisao Nishinomiya; Atsumi (Japan). P
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
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Description

SUMITOMO CHEMICAL COMPANY, LIMITED,
Osaka, Japan
" Verfahren zur Herstellung von 2-Benzoylalky3 benzomorphanen und ihren Salzen "
Priorität: 6. April 1970, Japan, Kr. 29190 und 29191/70 10. Juni 1970, Japan, Nr. 50667/70
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 2-Benzoylalkylbenzornorphanen und ihren Salzen der allgemeinen Formel I
(D
in der R ein V/asserstoffatoin, eine Hydroxygruppe oder ein C-, -z-Alkoxyrest, R-, ein Wasserstoff atom, ein C-, -,-Alkylrest, eine Phenyl-, Halogenphenyl-, C1-5-AHiZlPhCn1Yl-, C-j^-Alkoxyphenyl-, Hydroxyphenyl-, Trifluormethy!phenyl-, Amlnophenyl-, C-|_^-Alkylthiophenyl-. TJitrophenyl- oder Alkanoyloxyphenylgruppe, R2 ein Wasserst off atom oder ein C1-^-Alkyl rest, R-* ein
109843/1953
Wasserstoff- oder Halogenatom, ein G-, -,-Alkyl-, C1 -,-Alkoxy- oder C1--*-Alkyl thi ores t, eine Nitro-, Trifluormethyl-, Araino- oder Hydroxy gruppe, R. ein Wasserstoff- oder Halogenation, ein C1-^-AIkOXy- oder C-j^-Alkylrest, R^ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und η eine ganze Zahl mit einem Wert von 2 Ms 4 ist.
Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein 6,7-Benzomorphan der allgemeinen Formel IV
■ in der R, R1, R2 und Rj- die obige Bedeutung haben, nach an sich bekannten Methoden mit einer Ketocarbonsäure der allgemeinen Formel V
R4
y V-CO-(CH2 )m-COOH (V)
ι. 3
ψ ' in der R^ und R, die obige Bedeutung haben und m eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 3 ist, oder einem funktionellen aktiven Derivat dieser Säure, acyliert, das erhaltene 2-Acylbenzomorphan der allgemeinen Formel III
R4
R5 (III)
109843/1953
in der R-,, R-, it^, K,, E1. und ra die obige Bedeutung haben und Rq ein vv'asscrstoffatom, eine Hydroxy gruppe, ein C1-5 rest oder eine Gruppe der allgemeinen Formel VI
-0-CO-(CH2 )m-CO-(V^ (VI)
ist, in der R-,, R;, und m die obige Bedeutung haben, reduziert und das erhaltene S-Alkylfcerizonnrphan der allgemeinen Formel II
(CH2)n-CH
(II)
in der R, R-,, Ro» R-*» R/» Rc und η die obige Bedeutung haben, oxydiert und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung durch Umsetzung mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Salz umwandelt.
Die 2-Acylbenzo;norphane der allgemeinen 7ormel III and die 2-Alkylbenzoniorphane der allgemeinen Formel II sind neue Verbindungen.
Das erfindungsgemässe Verfahren erfolgt nach folgendem Reaktionsschema A.
BAD ORIGINAL 109843/1953
Reaktionsschema A:
+ HOOC-(CH2)m-C0-
> H.-HJ:!?
CIIIJ
Il
OH
(CH2Jn-C
η
Nx O
R4
R/
-T, R/, Rc, Rg, η und m haben die obige Bedeutung,
109843/1953
Zur Umsetzung eier Ketocarbonsäure der allgemeinen Formel V mit; dem 6,7-Benzcmorphari der allgemeinen Formel· 17 wird vorzugsweise das Säurechlorid, Säurebromid, der Benzylesser, p-Iiitrophenyl ester, der Äthylester, das Säureanhydrid oder gemischte Anhydrid verwendet. Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart einer Base oder eines Kondenaationsmittels, wie Pyridin, Triäthylamin, natriumcarbonat, Natriumhydroxid oder Dicyclohexylcarbodiimid, in einem geeigneten inerten organischen lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Äther, Dioxan, Benzol, Toluol, Chloroform, Dichlormethan, Aceton oder Dimethyl- , formamid, durchgeführt. Als gemischte Anhydride der Ketocarbonsäuren der allgemeinen Formel V kommen unter anderem die Verbindungen in Frage, die durch Umsetzung der freien Säure z.B. mit Chlorameisensäureäthylester, -isobutylester oder -benzylester hergestellt worden sind.
Bei der Acylierung eines 2f-Hydroxy-6,7-benzomorphans der allgemeinen Formel IV (R ist eine Hydroxygruppe), erhält man ein 2'-Aeyl-2-aeylbenzomorphan der allgemeinen Formel III (Rr ist ein Rest der allgemeinen Formel VI) ^
■ (VI)
oder ein 2-Acylbenzoniorphan der allgemeinen Formel III ist eine Hydroxygruppe) je nach den Reaktionsbedingungen.
Nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren können z.B. folgende Acylbenzoraorphane hergestellt werden:
8AD
109843/195$
2-(ß-p-Fluorbenzoylpropicnyl )-5, 9-d,Lmethyl-6 , 7-beriZoniorpharL, 2 l-Hethoxy-2-( ß-p-fluorbenzoylpropionyl )-5, 9—-"liniethyi—-6,7-"
"benzoin orphan,
2f-(ß-p-?luorbenzoylpropionyloxy)-2-(ß-p-flucrbenzayipropicrtyl )-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan,
2-(/-p-?luorbenzoylbutyryl)-5,9-d.iäthyl-6, 7-benzomorphan, 2'-(^-p-Fluorbenzoylbutyryloxy )-2-(^ -p-fluorbenzoylbutyryl)-
5,9-diraethyl-6,7-benzonorphan,
2 '-(ß-p-Methoxybenzoylpropipnyloxy)-2-(ß-p-methoxybenzoyl-
propionyl)-5-niethyl-9-äthyl-6,7-benzomorphan, 2 '-(ßrp-Methylbenzoylpropionyloxy )-2-(ß-p-methylbenzoyl-
propionyl)-5-propyl-9-methyl-6,7-benzoraorphan, 2 f-Methoxy-2-/^-( 3-fluor-4-methylbenzoyl)-propionyl/-5f 9-d.i-
methy1-6,7-benzomorphan,
2-/*ß-(2, 5-Dimethylbenzoyl)-propionyl7-5-methyl-9-äthyl-6,7-
benzomorphan,
2' -[%-{5,4-Dimethoxybenzoyl )-butyryl oxyJ-2-/}/-( 3 14:-<iiMetb.oxybenzoyl)-butyry\J-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan,
2' -Me fchoxy-2-( ß-p-methyl thiobenzoylpropionyl )-5,9'-dimethyl-6,7-
benzomorphan,
2-(ß-Benzoylpropionyl)-5-niethyl-9-äthyl-6,7~benzomorph.ani ■ 2 f-(B-Benzoylpropionyloxy )-2-(ß-benzoylpropionyl)-5 *9-aImethyl-
6,7-benzoraorphan, 2l-(|-p-Chlorbenzoylbutyryloxy)-2-(j'-p-chlorbenzoylbutyryl)-5-
propyl-9-niethy 1-6,7-benzomorphan, 2 ·-Methoxy-2-(ß-p-ohlorbenzoylpropionyl)-5 f 9-dimethyl-6,7- benζomorphan,
. 109843/1953 bad original
_7_ 2.1U511
2 '-(ß-p-Tri fluorine thy lbenzoy lpr opionyl oxy )-2-(ß-p-trifluor-
niethylbenzoylpropionyl )-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan,
2-(ß-p-Pluorbenzoylpropionyl)-6,7-benzomorphan,
2 '-Methox,y-2-( ß-p-f luorbenzoylpropionyl )-3' , 5,9-trimethyl-6,7-
benzomorphan,
2'-(ß-p-Pluorbenzoylpropionyloxy)-2-(ß-p-fluorbenzoylpropionyl)·
6,7-benzoraorphan,
2 '-(ß-p-Meti:ioxybenzoylpropionyloxy)-2-(ß-p-niethoxybenzoyl-
propionyl)-6,7-bGnzoraorphan,
2'-(ß-p-Pluorbenzoylpropionyloxy)-2-(ß-p-fluorbenzoylpropionyl)-
3'-methyl-6,7-benzomorphan,
2'-(p-Fluorbenzoylacetyloxy)-2-(p-fluorbenzoylacetyl)-6,7-
benzomorphan,
2'-(ß-p-PluorbenzoyIpropi onyloxy)-2-(ß-p-fluorbenzoyIpropionyl)-
5-methyl-6,7-benzomorphan,
2'-(ß-p-PluorbenzoyIpropionyloxy)-2-(ß-p-fluorbenzoyIpropionyl)-
5-phenyl-6,7-benzomorphan,
2'-(ß-p-Fluorbenaoylpropionyloxy)-2-(ß-p-fluorbenzoylpropionyl)-
3/,5-dimethy1-6,7-benzomorphan,
2·-(ß-p-?luorbenzoylpropionyloxy)-2-(ß-p-fluorbenzoylpropionyl)-
3'-methyl-5-pheny1-6,7-benzomorphan,
2'-(^-p-Pluorben3oylbutyryloxy)-2-(^-p-fluorbenzoylbutyryl)-
6,7-benzoiaorphan,
2' -(/-ρ-ϊ-lethoxybenzoylbutyryloxy )-2-(/-p-raethoxybenzoylbutyryl )-
3f,5,9-trimethyl-6,7-benzomorphan,
2'-.(p-Pluorbenzoylacetyloxy)-2-(p-fluorbenzoylacetyl)-5-methyl-6,7-benaomorphan.
109843/1963
_8_ 21U511
2'-(p-Fluorbenzoy!acetyloxy)-2-(p-fluorbenzoylacüty!)-5,9-
dimethyl~6,7-benzoniorphaiif
2'-(p-Fluorbenzoylacety1oxy)-2-(p-fluorbenzoylace tyl)-5-
phenyl-6, 7-benzomorph.an,
2'-(ß-m-Fluorbenzoylpropionyloxy)-2-(ß-m-fluorbenzoylpropionyl )·
6,7-benzomorphan ,-2·-/β-(3,4-Dime thoxybenzoyl)-propi onyloxyJ-2-fß-(3,4~dimeth~
oxybenzoyl)-propionyl/-5-raethyl-6,7-benzoraorphan, 2ä-/ß-(2,5-Eimethylbenzoyl)-propionylQxy7-2-/ß-(2,5-dimethylbenzoyl )-propionyl7*-5-pheny 1-6,7-benzomorphan, 2'-(ß-Benzoylpropionyloxy)-2-(ß-benzoylpropionyl)-3',5,9-tri~ methyl-6,7-benzomorphan,
2-(ß-p-Pluorbenzoylpropionyl}-5-methy1-6,7-benzomorphan und 2' -/B-( 3-Fluor-4-methylbenzoyl )-propionyloxy7-2-/Tß- (3-f luor-4-methylbenzoyl)^propionyl/-3',5,S-trimethyl-6,7-benzo- morphan.
Die Reduktion der 2-Acylbenzomorphane der allgemeinen Formel III zu den entsprechenden 2-Alkylbenzomorphanen der allgemei- * nen Formel II wird vorzugsweise mit einem Alkalimetall in einem Alkohol als Lösungsmittel, mit V/asserstoff in Gegenwart eines Katalysators oder- einem Metallhydrid durchgeführt. Vorzugsweise wird als Metallhydrid Lithiumaluminiumhydrid, Dii.sobutylaluminiumhydrid, Triisopropylaluminium oder Borhydrid in einem inerten organischen Lösungsmittel,, wie Äther, Tetrahydrofuran jp&ejE· Di-oac^n verwendet, Hach diesem Verfahren können z.B. fplgrende neue 2-r-Alkj;!benzomorphane hergestellt -werden:
2-(4fl-p-?luorpheny3 -4"-hydroxy-l"-butyl )-5,9-dimethyl-6,7-
benζomorphan,
2'f-Methoxy-2-(4"-p-fluorphenyl-4"-hydroxy-l"-butyl)-5,9-di-
methyl-6,7-benzomorphan,
. 2'-Hydroxy-2-(4"-p-fluorphenyl-4"-hydroxy-l»-butyl)-5,9-di-
methy1-6,7-benzomorphan,
2-(5"_p_Fluorphenyl-5"-hydroxy-l"-pentyl)-5,9-diäthy1-6,7-
benzomorphan,
2'-Hydroxy-2-(5"-p-fluorphenyl-5"-hydroxy-l"-pentyl)-5,9-di-
me thy1-6,7-benzomorphan,
2' -Hydroxy-2-(4ll-p-methoxyphenyl-4"-hydroxy-l"-butyl )-5-methyl-
9-äthy1-6,7-benzomorphan,
2l-Hydroxy-2-(4"-p-methylphenyl-4"-hydroxy-l"-butyl)-5-propyl-9-methyl-6,7-benzomorphan,
2 «-Methoxy-2-/'4u-( 3-f luor-4-m ethyl phenyl )-4"-hydroxy-l»-butyl/- : 5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan,
2-/4"-(2,5-Dimethylphenyl)-4ll-hydroxy-lII-butyl7-5-methyl-9-
äthyl-6,7-benzomorphan,
2'-Hydroxy-2-/5"-(3,4-dimethoxyphenyl)-5H-hydroxy-lll-pentyl7-
5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan,
2l-Methoxy-2-(4"-p-methylphenyl-4"-hydroxy-l"-butyl)-5,9-di-
methy1-6,7-benzomorphan,
2-(4"-Phenyl-4"-hydroxy-ltl-butyl )-5-methyl-9-äthyl-6,7-
• benzomorphan,
2'-Hydroxy-2-(4"-phenyl-4"-hydroxy-.l"-butyl)-5,9-dimethy 1-6,7-benzomorphan,
2 '.-Hydroxy-2-( 5"-p-chlorphenyl-5"-hydroxy-l"-pentyl )-5-propyl-9-methy1-6,7-benzomorphan,
109843/1953
2 l-Methoxy-2-(4ll-p-chlorphenyl-4"-hydroxy-l"-butyl )-5,9-diae-
thyl-6,7-benzomorphan,
2' -Hydroxy-2—(4H-p-trif luarmethylphenyl~4'l-hydrox.7-l"-t;utyX )—
5,9-dimethyl—617-benzomorphan,
2~(4"-p-Trifluormethy!phenyl— 4"-iiydroxy-l" -butyl )-5-me thy 1—9-
äthy1-6,7-benzomorphan, .
2' -Hydroxy-2-( 5"-p-trif luormethylphenyl-5"-hydroxy-l"-pentyl ) 5,9-dimetfayl-6,7-benzomorphan,
2 · -Hydr oxy-2-(4H-p-f luorphenyl-4"-hydroxy-l »-butyl )-6,7-
^ benzomorphan, .
2' -Eördroxy-2-(4ll-p-fluorphenyl-4"-hydroxy-l"-butyl )-5-methy 1-
6,7-benzomorphan,
2 ' -Hydr oxy-2-(4"-p-f luorphenyl-4!S~hydroxy-l" -butyl )-5-phenyl-
6,7-benzomorphan, Z f-Hydroxy-2-(4H-p-methoxyphenyl-4"-hydroxy-l"-butyl)-6,7-
benzomorphan,
2 '-Hydroxy-2-(4!'-p-fluorphenyl-4I3-hydroxy-l»-butyl)-3f,5-dimethy1—6,7—benzomorphan,
2-(4"-p-Fluorphenyl-4"-hydroxy-l"-butyl)-6,7-benzomorphan,
" 2 * -Methoxy-2-/3"-( 3,4-dimethoxypheuyl )-3 "-hydroxy-l"-propyl7-
5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan,
2'-Hydroxy-2-(3A-p-fluorphenyl-3"-hydroxy-l"-propy1)-5,9-di-
methyl-6,7-benzomorphan,
24 -Iiydroxy-2-( 5"-p-f luorphenyl-5"-liydroxy-l"-pentyl )^-5-methyl-
6,7-benzomorphan und
2 * -Hydr oxy-2-C4ls-phenyl-4"-liydroxy-l"-butyl )-6,7-benzomorphan.
109843/1tS
21H511
Die-'Oxy da tion der 2-Alkylbenzomorphane der allgemeinen Formel II kann mit den verschiedensten Oxydationsmitteln durchgeführt werden. Bevorzugte Oxydationsmittel sind Chromsäure, Chromate, Salpetersäure, Mangandioxid, Sauerstoff, Dimethylsulfoxid, Kaliumpermanganat und Gsaiuiaoxid. Die Oxydation kann auch nach Oppenauer oder durch HiotοOxydation erfolgen. Vorzugsweise wird die Oxydation unter milden Bedingungen,' z. B. nach Oppenauer, rait Jones-Reagenz oder mit Chromsäure in Pyrldin durchgeführt.
Bei Anwendung anderer Methoden können die 2-3eni;oylalkyl-benzomorphane nicht oder nur in sehr niedriger Ausbeute erhalten werden.
Bei Verwendung von Jones-Reagenz, d.h, einem Gemisch von Chromsäure, konzentrierter Schwefelsäure und V/asser, wird die Umsetzung vorzugsweise bei Temperaturen von —5 bis 30 C, insbesondere 0 bis 10 C durchgeführt. Die Oxydation wird vorzugsweise auch in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt, wie Petroläiher, Diäthylather, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Benzol, Essigsäure, Aceton, Pyridin oder Äthylacetat.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen enthalten ein basisches Stickstoffatom. Sie bilden daher mit üen verschiedensten anorganischen und organischen Säuren Salze. Beispiele für diese Säuren sind Ameisensäure, Essigsäure, Buttersäure, Apfelsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Glutaminsäure, Weinsäure, Oxalsäure, Citronensäure, Milchsäure, jGlykolsäure, Gluconsäure, Glucuronsäure, Suckersäure, Ascor-
109843/19S3 «p on*«««.
binsäure, Benzoesäure, Phthalsäure, Salicylsäure, Glycerinsäure, Anthranilsäure, Cholsäure, Picolinsäure, Picrinsäure, Tropasäure, Indolylessigsäure, Barbitursäure, Sulfaminsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoff säure, Schwefelsäure und Phosphorsäure.
Wenn die Verbindungen der allgemeinen Formel I einen Alkylrest in der 9-Stellung tragen (Rp ist ein C-j~-Alkylrest) so können . die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen in zv/ei Stereoisomeren auftreten, einer cis-Verbindung (E2 in der ©(-Stellung) und einer trans-Verbindung (R2 in der ß-Stellung). • Ausserdem enthält jedes dieser Isomeren asymmetrische Kohlenstoffatome und dementsprechend können nach üblichen Methoden vier optisch aktive Isomeren erhalten werden, nämlich die (+)-cis-, (-)-cis-, (+)-trans- und (-)-trans-Form.
Beispiele für erfindungsgemäss herstellbare 2-Benzoylalkylbenzomorphane sind:
* 2'-Hydroxy-2-(3-p-fluorbenzoyl-1-propyl)-5.9-dimethyl-6,7-
benzomorphan,
2'-Hydroxy-2-(5-p-fluorbenzoy1-1 -nropyl)-5,9-diäthyl-6,7-
benzomorphan,
2'-Hydroxy-2-(3-m-fluorbenzoyl-1-propyl)-5,9-dimethyl-6,7-
benzomorphan,
- . 2'-Hydroxy-2-(4-p-fluorbenzoyl-l-butyl)-5,9-dimethyl-6,7-
benzomorphan,
2 · -liydroxy-2-( 3-p- ~~- --- uorj.iethylbenzoyl-l~propyl )-5, 9-dimeth;rl-
6,7-benzomorphan,
109843/1953
2 f-Hydrozy-2-(3-ni-trifluOrinethylbenzoyl--l-propyl)-5-methyl-9-
äthyl-6,7-benzomorphan, 2'-Hydroxy-2-(3-p-ch.Iorbenzoyl-l-propyl)-5,9-d.imethyl-6f 7-benzomorphan,
2-(3-p-Fluorbenzoyl-l-propyl)-5,9-dimethy1-6,7-benzomorphan, 2'-Hydroxy-2-(3-p-methoxybenzoyl-l-propyl)-5,9-dimethyl-6,7-
b en ζ om or ph an, 2 · -Hydroxy-2-( 4-p-methoxybenzoyl-1-butyl )-5, 9-dimethyl-6,7-
benzomorphan, 2'-Hydroxy-2-(3-o-methoxybenzoyl-l-propyl)-5-raethyl-9-äthyl- '
6,7-benzomorphan, 2' -Hydroxy-2- (3-P-HIe^yIbBnZOyI-I-PrOPyI )-5, 9-^dimethyl-6,7-
benzomorphan, 2'-Hydroxy-2-/3-(2,5-dimethylbenzoyl)-l-propyl/^-methyl-S-
äthy1-6,7-benzomorphan, 2'-Hydroxy-2-/"3-(2,4-dimethoxybenzoyl)-l~propyl/-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan,
2 '-Hydroxy-2-( 3-benzoyl-l-propyl )-5,9-<äime thyl-6,7-benzomorphan, 2'-Hydroxy-2-(3-p-methylthiobenzoyl-l-propyl)-5»9-dimethyl-6,7-benzomorphan,
2l-Hydruxy-2-/3-(3-fluor-4-methylbenzoyl)-l-propyl7-5,9-di-
methy1-6,7-benzomorphan, 2'-Methoxy-2-(3-p-fluorbenzoyl-1-propyl)-5,9-dimethyl-6,7-
benzomorphan, 2l-Hydroxy-2-(3~benzoyl-l-propyl)-5-methyl-9-äthyl-6,7~benzo^
morphan, 2~(3-Benzoyl-l-propyl)-5,9-dimethyl~6,7-benzomorphan,
109843/1953
2-(4-p-]?luorbe:n.zoyl-l-butyl )-5,9-diätiiy 1-6, 7-benzo:norphan , 2 f-Hydroxy-2-(3-p-meth'oxybenzoyl-l-propyl )-5-methyl-9-äth.yl-
6,7-benzomorphan,-.
2 · -Hydroxy-2-( 3-p-methylbenzoyl-l-projjyl )-5-propyl-9-methyl-
6,7-benzoraorphan,
21-Methoxy-2-/'3-(3-iluor-4-niethylbenzoyl)-l-propyl/-5, 9-di-
methy1-6,7-benzomorphan,
2-/3-C2,5-Dimethylbenzoyl)-l-propyl7-5-methyl-9-äthyl-6,7-
benzomorphan,
2 · -Hydroxy-2-/*4-(3,4-dimethoxybenzoyl )-l-butyl7~5, 9-dimethyl-
6,7-benzoraorphan,
2 '-Methoxy-2-(3-p-methylthiobenzoyl-l-propyl)-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan,
2-(3-Benzoyl-l-propyl)-5-methyl-9-äthyl-6,7-benzomorphan, 2·-Hydroxy-2-(4-p-chlorbenzoyl-l-buty1)-5-propyl-9-methy1-6,7-
benzomorphan,
2'-Methoxy-2-(3-p-ehlorbenzoyl-l-propyl)-5,9-dimethyl-6,7-
benzomorphan,
2-(3-p-Trifluormethylbenzoyl-l-propyl)-5-niethyl-9-äthyl-6,7-
benzomorphans r
2l-Hydroxy-2-(4-p-trifluormethylbenzoyl-l-butyl)-5,9-dimethyl-6,7~b enz omorphan,
2'-Hydroxy-2-(3-p-fluorbenzoyl-l-propyl)-6,7-benzomorphan, 2l-Methoxy-2-(3-p-fluorbenzayl-l-propyl)-6,7-benzamorphan, 2-(3-p-Pluorbenzoyl-l-propyl)-6,7-benzomorphan, 2l-Hydroxy-2-(3-p-methoxybenzoyl-l-propyl)-6,7-benzomorphan,
109843/1953
SAD
211A511
2 · -Hydroxy-2-( 3-p-f luorbenzoyl-1-propyl )-3' -methy1-6,7-benzomorphan,
2 '-Hydroxy-P-Cß-p-fluorbenHoyl-äthylJ-öjy-bGnzoinorphari,
2f-Hydroxy-2-(3-p-fluorbenzoyl~l-propyl)-5-methy1-6,7-benzomorphan,
2 ·-Hydroxy-2~(3-p-fluorbenzoyl-1-propyl)-5-phenyl-6,7-benzomorphan,
2'-Hydroxy-2-(5-p-fluorbenzoyl-1-propyl)-3',5-dimethyl-617-benzomorphan,
2'-Hydroxy-2-(3-p-fluorbenzoyl-1-propyl)-3'-methy1-5-phenyl-6,7-benzoniorphan,
2'-Hydroxy-2-(4-ρ-Ω uorbenzoy1-1-butyl)-6,7-benzomorphan,
2'-Hydroxy-2-(4-p-methoxybenzoyl-1-butyl)-3',5,9-trimethyl-6,7-ben3omorphan,
2·-Hydroxy-2-(ß-p-fluorbenzoyl-äthyl)-5-methyl-6,7-benzomorphan,
2' -Hydroxy-2-(ß-p-fluorbenzoyl-äthyl )-ί?, 9-dimethyl-6,7-benzomorphan,
2'-Hydroxy-2-(ß-p-fluprbenzoyl-äthyl)-5-phenyl-6,7-benzomorphan,
2'-Hydroxy-2-(3-p-fluorbenzoyl-1-propyl)-3',5,9-trimethyl-6,7-b en ζ omorplian,
2'-Hydroxy-2-(3-m-fluorbenzoyl-1-propyl)-6,7-benzomorphan,
21-Hydroxy-2-/3-(3,4-dimethoxybenzoyl)-l-propyl/-5-methyl-6,7-benzomorphan,
2'-Hydroxy-2-/3-(2,5-dimethylbenzoyl)-l-propyl7-5-phenyl-6,7-benzomorphan,
2'-Hydroxy-2-(3-benzoyl-l-propyl)-3',5,9-trimethyl-6,7-benzomorphan,
109843/1953
-.16 -
2TH511
2-(3-p-Ir'luorhen2oyI-l-propyl)-5-metiiyl-6, 7-benzomorphan, 2-(3-p-Fluorbenzoyl-l-propyl)-5-phenyl-6,7-benzomorphan und 2'-Hydroxy-2-/3-(3-fluor-4-methylbenzoyl)-l-propyl/-3',5,9-
trimethy1-6,7-benzomorphan
und deren Salze.
Sowohl die neuen 2-Alkylbenzomorphane und deren Salze der allgemeinen Formel II als auch die 2-Benzoylalkylb'enzomorphane und deren Salze der allgemeinen "Formel I sind wertvolle Arzneimittel mit anaigetisehen und sedierenden Eigenschaften, die jedoch keine Sucht erzeugen.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
2 '-Hyäroxy-2-(3-p-fluorbenzoyl-l-prop.yl)-5, 9~diroetnyI-6,7-benzomorphan
(a) 2'-(ß-p-Piuorbenzoylpropionyloxy )-?.-( ß-p-fluorbenzoyl—
propionyl)-5,9-dimethy1-6,7-benzonorphan Eine lösung von 1,96 g ß-p-Fluorbenzoylpropionsäure und ρ 1,01 g Triäthylamin in 40 ml Chloroforn· \vird bei einer Temperatur unterhalb 0 C langsam mit 1,09 g Chlorameisensäureäthylester versetzt. Nach 30minütigem Rühren unterhalb 00C wird das. Gemisch mit 1,09 g 2 l-Hydroxy-5,9-dirπethyl-6,7-benzomorphan versetzt und 1 Stunde bei 0 bis 5 G gerührt. Danach wird das Gemisch 16 Ms 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und sodann mit 200 ml Chloroform versetzt. Die erhaltene Lösung wird nacheinander mit lOprozentiger Schwefelsäure, Wasser, 5proζentiger Natriumbicarbonatlösung und V/asser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird einge-
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. - SAD
dampft. Das Rohprodukt wird aus Äthylacetat umkristallisiert. Man erhält das angegebene Produkt vom F. 133 bis 1380C.
(b) 2 t-Hydroxy-2-(4"-p-fluorphenyl-4"-hydroxy-l"-but,yl)-5♦ 9- dimethyl-6,7-benzomorphan
2 g Lithiumaluininiumhydrid werden in 50 ml Tetrahydrofuran gelöst. In diese Lösung wird eine Lösung von 6,6 g der in (a) •erhaltenen Verbindung in 20 ml Tetrahydrofuran unterhalb 3O0C eingetropft. Danach wird das Gemisch 6 Stunden unter Rückfluss erhitzt und gerührt. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches in Eis werden 50 ml Tetrahydrofuran und 50 nil Wasser zugegeben, und die Fällung wird abfiltriert. Das Filtrat wird eingedampft und der Rückstand mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Danach wird das Lösungsmittel abdestilliert. Das Rohprodukt wird aus Äthylacetat umkristallisiert. Das Produkt schmilzt bei 173 bis 174°C.
(°) 2'-HydrQxy-2-(3-P-fluorbenzoyl-l-propyl)~5,9-dimethyl-6,7- beηζomorphan
Eine kalte Lösung von 26,7 g Chromsäure in 23 ml konzentrierter Schwefelsäure und 40 ml Wasser wird auf 100 ml aufgefüllt. Diese Lösung (Jones-Reagenz) enthält 8 Äquivalente Sauerstoff.
0,5 g desin (b) erhaltenen Produktes werden in 20 ml reinem, über 'Kaliumpermanganat destilliertem Aceton gelöst und tropfenweise mit Jones-Reagenz aus einer Microburette versetzt, bis~di"e" orange-braune Farbe bestehen bleibt. Dies zeigt an,
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dass die Oxydation vollständig ist. Y/ährend der Zugabe wird die Temperatur des Gemisches unterhalb 5""C gehalten umi da.; G misch wird gerührt.
Arach 10 Minuten wird das Reaktionsgeniisch in Eiswaöser eingerührt und anschliessend mit v/äasriger Ammoniaklösung alkali-^ gemacht. Die alkalische Lösung wird mit Äther extrahiert, aee Ätherextrakt mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Nach Umkristallisation aus Aceton erhält man das angegebene Produkt vom F. 168' bis 171°C. Das Hydrochlorid schmil25t bei 212 bis 2140G.
In ähnlicher Weise werden die in Tabelle I aufgeführten Verbindungen der allgemeinen Formel I erhalten.
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21U511
Tabelle I
8 1
_
2'Γ
(CHp)n-C I I
R4
R Ri R2 R5 R4 R5 η m.p. (0C)
2
f		 H CH5 CH5 4-F H H 3 164 - 166
(Hydro-
chlorid)
3 OH CH5 C2H5 4-F H H 3 160 - 165
4 OH CH5 CH5 4-Cl H H 3 179 - 181
5 OH CH5 CH5 4-0CH5 H H 3 148 - 152.8
6 OH CH5 CH5 4-CH5 H H 3 157.5 - 164.5
7 OH CH5 CH5 4-CF5 H H 3 116.5 - 120
8 OH CH5 C2H5 4-OCH5 H H 3 148.5 - 150
9 OH CH5 CH5 4-F H H 4 229 - 231
(Hydro- v
chlorid ·'.
10 OH CH5 CH5 '4-OCH5 H H 4 181 - 182
11 OH CH5 2-OCH3 H H 3 132 - 137
12 OH CH5 C2H5 2-CH3 5-CH3 H 3 152 - 155
13 OH CH5 CH3 3-CF5 H H 3 137 - 139
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21H511
14 OH CH5 C2H5 2-0CH3 H H 3 148 - 151
15- OH CH3 CH3 3-OCH3 4-OCH3 H 3· 156 - 158
16 OH CH-* CH3 3-F 4-CH3 H 3 131 - 134
17 OH CH3 CH3 4-SCH3 H H 3 154 - 156
18 OH CH3 CH3 H H H 3 172 - 174
19 OH CH3 C2H5 H H H 3 168 - 170
20 OH CH3 CH3 4-F H H 2 156.5 - 160
21 OH -ο H 4-F H H 3 170 - 173
22 OH CH3 H 4-F H H 3 169.5 - 171.5
23 OH H H 4-F H H 3 165.5 - 169.5
24 OH CH3 CH3 4-F H CH3 3 214 - 217
(Hydro
chloric!)
25 OH' CH3 CH3 4-0CH3 H CH3 4 128 - 130
26 H CH3 H 4-F H H 3 219 - 220
(Hydro-
chlorid)
27 H CH3 CH3OS) 4-F H H 3 209.5 - 210.5
(Hydro-
chlorid)
28 OCH3 CH3 CH3 4-F H H 3 144 - 152
(Hydro-
chloridi )
29 OH CH5 CH3 3-F H H 3 167 - 170
30 OH CH3 CH3OO) 4-F H H 3 135.5 - 135
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Claims (3)

  1. Patent an s prüclie
    X'. 'Verfahren zur Herstellung von 2-Benzoylalkylbensoinorphanen und ihren Salzen der allgemeinen Formel I
    in der R ein Wasserstoff atom, eine Hydroxy gruppe, ein C-, ·*- Alkoxyrest, R-* ein Wasserstoff atom, ein C-, .,-Alkylrest, eine Phenyl-, Halogenphenyl-, C-j* -Alkyl phenyl-, C-j^-Alkoxyphenyl-, Hydroxyphenyl-, Trifluormethylphenyl-, Aminophenyl-, CU .,-Alkylthiophenyl-, Nitrophenyl- oder Alkanoyloxyphenylgruppe, R2' ein Viasserst off atom oder ein C-, _^-Alkylre8t, R^ ein Wasserstoff- oder Halogenatom, ein C-, ,-Alkyl-, C1-5-AIkOXy- oder Ο-, ^-Alkylthiorest, eine Nitro-, ,Trifluormethyl-, Amino-oder oder Hydroxygruppe, R. ein Wasserstoff- oder Halogenätom, ein Cj-5-AIkOXy- oder C-, -z-Alkylrest, R5 ein Wasserstoff atom oder eine Methylgruppe und η eine ganze Zahl mit einem Wert.von 2 Ms 4 ist,'d ä_A..u J2-.C h gekennzeichnet, dass man ein 6,7-Benzomorphan der allgemeinen Formel IY
    (IV)
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    — 99 _
    in der R, E1, R9 und R^ die obige«Bedeutung haben, mit einer Ketocarbonsäure der allgemeinen Formel V
    ~C0-(CH2)m-GQQH (V)
    in der R* und Ra die obige -Bedeutung haben und m eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 3 ist. oder ihrem funktionellen aktiven Derivat umsetzt, das erhaltene 2-Aeylbenzomorphan der allgemeinen Formel III
    in der R1, E2* R^,.R^,, Rc und m die obige Bedeutung haben und R^ ein Wasserstoff atom, eine Hydroxygruppe, ein C-^-z rest oder eine Gruppe der allgemeinen Formel VI
    ist, in der R-*, R^, und'm die obige Bedeutung haben, reduziert, und das erhaltene 2-Alkylbenzomorphan der allgemeinen Formel II / . .'.,..
    INSPECTED
    (CH2)n-CH-" - H OH
    (ID
    in der R, K-^, R2, R-z, R*, Hc und η die obige Bedeutung haben, oxydj ert.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennaeich.net, dass man die Oxydation des 2-Alky!benzomorphans der allgemeinen Formel II mit Jones-Reagenz bei Temperaturen von -5 bis
    ο
    +30 C in einem inerten organischen Lösungsmittel durchführt.
  3. 3. I 2-Alkylbenz omorphane und ihre Salze der E.llgemeinen For- mel I r / R4 rf \
    OH     ¥
    Η,         j\ )~R2 p Rl (H)
    in der R ein V.Taßserst off atom, eine Hydroxygruppe oder ein Cn _-,-Alkoxyrest, R-, ein Wasserst of fat cm, ein C-,_^-Alkylrest, eine Phenyl-, Halogenphenyl-, C1_^-Alkylphenyl.-, C-,_,-Alkoxyphenyl-, Hydroxyphenyl—, Trifluormethylphenyl-, Aminophenyl-, C1-^-AIlCyIthiophenyl-, Kitrophenyl- oder Alkanoyloxyphenylgruppe, E2 ein Wasserst of fat cm oder ein C-, ^-Alkylrest, R.^ ein Wasserstofr- oaer HalogenatoE, ein C-* .,-Alkyl-, C-. ^-Alkoxy- oder C-^-Alkylthiorest, eine Sitro-, Trifluormethyl-,
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    Amino- oder Hydroxygruppe, R, ein Wasserstoff- oder Halogenatom, ein C-J*-Alkyl- oder C-j^-Alkoxyrest, R1- ein Wasserstof f- *ätom oder eine Methylgrugpe und η eine ganze Zahl mit einem Wert von 2 bis 4 ist, j
    2-Acylbenzomorphane der allgemeinen Formel III
    C0-(CH2)m-C0 " "^
    (III)
    in der R1 ein Wasserstoff atom, ein C1-5-AIlCy lrest, eine Phenyl-, Halogenphenyl-, C1---Alkyl phenyl-, C-j^-Alkoxyphenyl-Hydroxyphenyl-, Tr if luorm ethyl phenyl-, Aminopheiiyl-, C1-,-Alkylthiophenyl—» Uitrophenyl- oder Alkanoyloxyphenylgruppe, 1*2 ein Wasserstoff atom oder ein C-j^-Alkylrest, R, ein Wasserstoff- oder Halogenatom, ein CL ,-Alkylthiorest, eine Nitro-, Trifluormethyl-, Amino- oder Hydroxygruppe, R. ein Wasserstoff- oder Halogenatom, ein C-j^-Alkyl- oder C1-^-AIkOXyrest, Rc ein V/asserst.offatom oder eine Methylgruppe, m eine ganze" ^ahl mit einem We.rt von 1 bis 3 und Rg ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, ein C-^^^-Alkoxyrest oder eine Gruppe der allgemeinen Formel VI
    -Q-CO-(CH9) -CO-
    (VI)
    in der R^, R, und m die obige Bedeutung haben, ist,
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    SAD ORIGINAL
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