DE2046132A1 - Verfahren zur Gewinnung eines reinen alpha Carboxybenzylpenicillins in Form des Calciumsalzes aus einem Isomerenge misch desselben - Google Patents

Description

RECHTSANWÄLTE 2 O 4 6 J 3 DR. JUR. DIPL-CHEM. WALTER BEIL ALFRED HOEPPENER DR. JUR. DIPL-CHEM. H.-J. WOLFF DR. JUR. HANS CHR. BEIL

023 FRANKFURTAM main-hochst 16. Sep. 1970

ADHONSIRASSt 56

Unsere Hr. 16.585

Pfizer Inc.
New York, M.Y. V.St.A.

Verfanren zur Gewinnung eines reinen a-Carboxybenzylpenicillins in j'onn des Calciumsalzes aus einem Isomerenge -

desselben.

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Gewinnung desjenigen Isomeren aus einem Gemisch des a-Carboxybenzyl — penicillins, das ein im wesentlichen unlösliches Calcium salz bildet.

Binher wurden von verschiedener Seite Versuche unternommen, um neue und verbesserte .Formen von Penicillin-Antibiotika zu erhalten. In vielen Fällen wurden bei diesen Verouchen bynthusen und Tests von Derivaten, wie beispiels wei.se Benzylpenicillin, Phenoxymethylpeniciilin, oc-Phenoxyäthylpenioillin sowie in jüngster Zeit a-Carboxybenzyl penicillin, das in der US-Patentschrift '5.14 2.673 beschrieben wird, durchgeführt. .Das letztere Produkt besitzt den Vorteil, insbesondere bei Verabreichung durch Injektion, verseht edenfirbL/';^ penicilliri-resistente Bak tori eng tämme zu

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^{BAD ommAL}

bekämpfen. Unglücklicherweise ist jedoch die Form, in der ea gewöhnlich verabreicht wird (nämlich als Dinatrium salz) so wie es nach bekannten Verfahren erhalten wurde, eher amorph als kristallin, leicht unbeständig, von Natur aus ziemlich hygroskopisch und hat, infolge der sehr schnellen Absorptions- und Excretionsgeschwindigkeit im Körper, eine verhältnismäßig kurze biologische Halbwert zeit.

Es wurde nun gefunden, daß man diese bisherigen Schwierigkeiten überwunden und eine maximale biologische

Beständigkeit erzielen kann, wenn man das neue, im wesentlichen unlösliche Calciumsalz des oc-Carboxybenzylpeni eil1inisomeren verwendet, das überraschenderweise in reiner kristalliner Form durch metathetische Umsetzung mit den entsprechenden wasserlöslichen Salzen oder durch eine Verschiebungsreaktion mit der entsprechenden freien Säure erhalten wird, wodurch eine unerwartete jedoch brauch bare "Wiederauflösung¹¹ stattfindet. Das erfindungsgemäße Calciumsalz ist ein reines Diastereoisomeres der Formel:

OCK)

COO

Ca¹

Die durch die Anwendung des erfindungsgemäßen Ver fahrens gebotenen Vorteile sind vielfältig. Eine Probe des rohen diastereoisomeren a-Carboxybenaylpenioillingönischs in Form des DinatriuniBalzea oder der freien Säure, d.h. in

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jedem Fall ein Diatereoisomerengemisch in einem Verhältnis von etwa 50:50, kann zu dem weniger löslichen Isomeren von Galeium-u-csrboxybenfcylpenicillin in hohen Ausbeuten veredelt werden, wobei hierbei vorhandene Verunreinigungen im wesentlichen vollständig eliminiert werden. Das weniger lösliche Oalciumsalz fällt zunächst aus, und bei Stehenlassen des Filtrats setzt die Isomerisierung spontan ein, wobei eine weitere Ausfällung des glei dien Produkts erfolgt. Die Kosten hierbei sind gering, da die verwendeten Heagentien verhältnismäßig preiswert und leicht erhältlich sind und es sind keine Bearbeitungsvorrichtungen erforderlich. Ferner ermöglicht das erfindungsgemäß als Endprodukt erhaltene neue kristalline Oalciumsalz die Herstellung von intramuskulären Depotdosierungsformen des Antibiotikums. Das im vorliegenden beschriebene Calciuma-carboxybenzylpenicillin ist weiterhin als Zwischenprodukt für ein reines kristallines Dinatriumsalz des dem unlöslichen Calciumsalz entsprechenden Isomeren geeignet, wie in den nachfolgenden Beispielen erläutert wird.

Gemäß dem erfindungsgemäß en Verfahren wird ein G-e misch der Isomeren von a-Oarboxybenzylpenicillin in Form der freien 3äuren oder wasserlöslichen Salze desselben in einem wässrigen Lösungsmittel mit mindestens einer im wesentlichen äquivalenten Menge eines wasserlöslichen Calciumsalzes kombiniert, wodurch das reine, im wesentlichen unlösliche Calcium-a-carboxybenzylpenicillinisomere aus kristallisiert und nach herkömmlichen Verfahren abgetrennt werden kann.

Vie bereits erwähnt» kann das verunreinigte IsomerengemiBch'in Form eines wasserlöslichen Salzes, wie bei spielsweise eines Aminsalzes oder eines Alkalimetallsalzes, z.B. als Mononatrium-, Dinatrium-, Kalium- oder Lithium-

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salz, eingeführt werden. Gewöhnlich wird das Dinatrium salz bevorzugt. Die Wahl eines wässrigen Lösungsmittels ist nicht kritisch, und zu den besonders geeigneten wässrigen Reaktionsmedien gehören, im Pail der wasserlöslichen Salze, reines Wasser und Wasser, das Propyl- oder Isopropylalkohol enthält. Wesentliche Mengen an Propanol, bis zu 15 Volumen oder mehr pro Volumen Wasser, können verwendet werden, jedoch sind Mengenanteile von bis zu etwa 5 Volumen gewöhnlich vollkommen ausreichend.

Das verunreinigte Penicillinisomerengemisch kann auch in Form der freien Säure eingeführt werden. Eine Vielzahl von wässrigen Lösungsmitteln ist geeignet, wässrige Alkohole werden jedoch vorgezogen, insbesondere ein mit Wasser gesättigter Butyl- oder Amylalkohol. Letztere sind wegen ihrer ausgezeichneten Löeungsmittel eigenschaften für das Penicillin in Form seiner freien Säure sowie wegen ihres reaktionsinerten Charakters am besten geeignet. Mit Wasser gesättigtes N-Butanol wird besonders bevorzugt. Ein Butanolextrakt von a-Carboxybenzylpenicillin, der nach dem in dem US-Patent 3·142.673 beschriebenen Verfahren hergestellt wurde, ist eine besonders geeignete Ausgangslösung.

Das wasserlösliche Calciumsalz wird als Calcium ionenquelle eingeführt. Jedes wasserlösliche Calciumsalz, wozu Calciumacetat, Calciumchlorid, Calciumlaktat und Calcium!sobutyrat gehören, kann verwendet werden. Wegen der niedrigen Kosten und leichten Erhältlichkeit werden Calciumacetat und Calciumchlorid besonders bevorzugt. Ein mindesten im wesentlichen defo Penicillin äquivalenter Mengenanteil an Calciumsalz, d.h. ein stöchiometrischer Mengenanteil, sollte zur Erzielung einer optimalen Aus beute verwendet werden. Die Verwendung eines Über -

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Schusses schadet zwar nichts, ist jedoch unwirtschaft lioh und dient keinem nützlichen Zweck. Das Verfahren wird, normalerweise bei Baum- oder Umgebungstemperaturen, d.h. etwa 2ü~25°C, unter Rühren durchgeführt.

Die Gewinnung des neuen Caleiumsalzes von oc-Carboxybenzylpenicillin wird nach, herkömmlichen Verfahren durchgeführt. Das reine Calciumsalz kristallisiert spontan urm zur Erzielung einer verbesserten Ausbeute kann die Mutterlauge unter verringertem Druck eingeengt werden, um eine zusätzliche Produktausbeute zu erhalten. Das Reak tionngemisch kann auch zur Erhöhung der Ausbeute auf beispielsweise 0 bis lü C gekühlt werden.

Das erfindungsgemäß erhältliche sehr reine kristalline Isomere von Galcium-a-carboxybenzylpenicillin weist keinen bestimmten Schmelzpunkt auf, sondern erweicht oder scnmilzt unter Zersetzung innerhalb eines Temperaturbereichs von etwa 219-233°C. Es hat eine Wasserlöslichkeit von etwa 7-12 mg pro ml der Lösung und weist einen biologischen Prüfungswert von bis zu 1.157 mg/g, der mittels der plattf-ndiffusionsmethode erzielt wurde (vs. Dinatrium-α-carbozybenzylpenicillin als (Standard), auf, und zwar berechnet als freie Säure unter Verwendung von Pseudomonas aeru^inosa als Testorganismus. Gelöst in 1 %-lger wässriger Natriumbicarbonatlösung weist es eine optische Drehung /~ci_7 ^ von etwa + 177° bis 184° auf und in 2 fi-igem WfJsf;riKem Natriumbicarbonat ist der Wert etwa + 173° bis IbA . Gelöst in deuteriertem Wasser zu 2ÜÜ mg pro ml mit einer gleichen Gewichtsmen^e Natriumbicarbonat, zeigt dierses reine Calciumsalz ein charakteristisches HMR-Spektruffi mit Absorption für fünf Protonen als ein Binglett bei / 7,94 (Phenyl), für zwei Protonen als ein Singlett

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SAD ORIGINAL

bei 6,09 (Protonen bei 5 und 6), für ein Proton ale ein Singlett bei 5,13 (Proton bei V), für ein Proton als ein Singlett bei 4,80 (Proton bei 3) und für sechs Protonen als ein Singlett bei 2,00 ppm (CH,). Dieses Spektrum unterscheidet sich von dem des bekannten Dinatrium-a-carboxybenzylpenicillins dadurch, daß die Protonen bei 3¹ und 3 keine Dubletten sind und das Methylpeak ein Singlett ist, wodurch angezeigt wird, daß das erfindungsgemäße CaI-cium-a-carboxybenzylpenicillin ein einzelnes Isomeres ist und kein epimeres Gemisch. Die Gegenwart von zwei Isomeren in den bekannten BLnatrlumsalz aufgrund des 3'-Kohlen stoffatoms wird durch Dubletten für Protonen bei 3¹ bzw. und einen asymmetrischen Peak für die Methylprotonen angezeigt.

Läßt man das erfindungsgemäße reine Caleiumsalzisomere etwa 48 Stunden in deuteriertem Wasser (D„0) stehen, bo isomerisiert es (d.h. epimerisiert es) zu einem Epimerengemiech im Verhältnis von etwa 50:50; dies ist das Isomerenverhältnis, das in dem bekannten handelsüblichen Dinatrium-a-carboxybenzylpenicillin anzutreffen ist.

Nachstehende Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.

Beispiel 1:

221,6 g (0,5 Mol) rohes Dinatriumsalz von a-Carboxybenzylpenicillin wurden in 400 ml destilliertem Wasser unter Rühren gelöst. Nachdem die erhaltene Lösung klar war, wurden 400 ml Isopropanol langsam zugesetzt und anschließend wurden 80,0 g (0,5 Mol) Kalziumacetatsaono hydrat zugesetzt, die in 250 ml mit 250 ml Isopropanol ver-

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dünntem Wasser gelöst waren. Anschließend erfolgte eine langsame Zugabe von 1.000 ml Isopropanol» so daß das Endmengenverhältnis von Isopropanol zu Wasser in dem Gemisch etwa 2,5 : l»0 betrug. Das G-emisoh wurde 60 Minuten heftig gerührt und anschließend wurde das ausgefallene kristalline Produkt abfiltriert. Nach Waschen mit 200 ml eines Isopropanol-Wasser-Gremischs ( 3 ι 2, bezogen auf das Volumen) wurde der Filterkuchen in 300 ml Wasser erneut ausgelaugt, filtriert, mit einem Isopropanol-Wasser-Gemisch und schließlich mit Isopropanol gewaschen. Nach dem Trocknen im Vakuum erhielt man 151 g reines kristallines CaI-cium-a-earboxybenzylpenicillin (100 #-ig reines Isomeres), das die nachstehenden charakteristischen Eigenschaften aufwies: Schmelzpunkt = 220-233 C (unter Zersetzung ) ; fuj²⁶ + 177° (c = 0,4804, 1# wässr. NaHGO₃); /~^aj|⁶ + 180° (e = 0,9796, 1 % wässr. NaIICO,,); Π*7^2β + 173° (c « 1,9959, 2% wässr. NaHCO₅). Das MMR-Spdctium zeigte Absorption für fünf Protonen als ein Singlett bei 6 7,94 (Phenyl), für zwei Protonen als er?..η Singlett bei 6,09 (Protonen bei 5 und 6), für ein Protoi alü ei.η Singlett bei 5»13 (Proton bei 3')$ für ein Proton als ein Sing lett bei 4,80 (Proton bei 3) und für sechs Protonen als ein Singlett bei 2,00 ppm (CH₅).

Analyse, berechnet für

G = 45,12; H = 4,46; N = 6,19; S = 7,09;

Ca = 8,86;

gefunden: C * 44,35; E-= 4,56; N = 5,85; S = 6,65;

Ca =r 9,11-

Dieses Produkt hatte eine in vitro-Wirksamkeit von I.C60 ml/g bei einem biologischen Plattendiffusionsver -

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fahren vs. Dinatrium-a-carboxybenzylpenicillin als Standard unter Verwendung von Pseudomonas aeruginosa als Testorganismus.

Beispiel 2:

21,1 g (0,05 Mol) Dinatrium-a-earboxyphenylpenicillin •wurden in 30 ml destilliertem Wasser unter Rühren gelöst. Die Lösung wurde mit Wasser auf 50 ml verdünnt und 8,8 g (0,05 Mol) Calciumacetatmonohydrat in 30 ml Wasser wurden zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde nun 1,5 Stunden gerührt, wobei Kristallisation stattfand. Nach dem Filtrieren, Waschen des Filterkuchens mit 10 ml eines 50 $-igen Isopropanol-Wasser-Gemischs und Trocknen im Vakuum wurden 14,9 g reines kristallines Calcium-a-carboxybenzylpenicillin erhalten, das mit dem Produkt des Beispiels 1 identisch war.

Beispiel 3:

Eine gerührte Lösung von 11,0 g (0,025 Mol) Dinatrium-a-carboxybenzylpenicillin in 20 ml destilliertem Wasser wurde mit 2,8 g (0,025 Mol) wasserfreiem Calciumchlorid behandelt, das in 5 al destilliertem Wasser gelöst war. Das erhaltene Gemisch wurde weitere 3 bis 4 Minuten gerührt und mit 25 ml Isopropanol verdünnt. Nachdem man die Seitenwände des Beahers angekratzt, einige Impf kristalle von reinem Calciumsalz, die nach dem Verfahren des Beispiels 1 erhalten worden waren, hineingegeben und anschließend durch Zugabe von Isopropanol weiter auf ein Gesamtvolumen von 200 ml verdünnt hatte, wurde das Gemisch weitere 20 Minuten gerührt und filtriert. Der Filterkuchen wurde mit einem leopropanol-Was sergemisch und

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dann mit trockenem Isopropanol gewaschen, im Vakuum unter Erzielung von 6,9 g reinem kristallinem Calcium-oc-carboxybenzylpenicillin getrocknet, das mit dem Produkt des Beispiels 1 identisch war.

Beispiel 4 i

Man verfuhr nach Beispiel 3 mit der Abweichung, daß man 5,6 g (0,05 Mol) wasserfreies Calciumchlorid in 10 ml Wasser anstelle einer zuvor verwendeten äquimolaren Menge der wässrigen Lösung von IÜnatrium-a-earboxybenzylpeni cillin zusetzte. Das wässrige Gemisch wurde 20 Minuten gerührt und mit Isopropanol auf ein Gesamtvolumen von 400 ml verdünnt. Nach weiterem 1,5 stündigem Rühren und an schließenaem Filtrieren erhielt man 10,4 g Calcium-oc-carboxybenzylpenicillin. Nach erneutem 30 minütigern Auslaugen in 25 ml destilliertem Wasser unter Rühren und an schließendem Filtrieren erhielt man reines kristallines OaJ. cium-a-carboxy benzylpenicillin, das mit dem Produkt des Beispiels 1 iuentisch war. Die Ausbeute betrug 4,9 g.

Bei .spiel 5:

110 g (0,25 Mol) des Dinatriumsalzes von a-Carboxy benzylpenicillin wurden unter Rühren in 200 ml destilliertem Wasπer gelöst. Dieser Lösung wurden 2β g (0,25 Mol) wasserfreies Calciumchlorid in 50 ml destilliertem Wasser zugesetzt. Wach Impfen mit einigen Kristallen von reinem Cal'-.'ium-oc-carboxybenzylpenieillin und weiterem 15-20 miniiti-,",ein Rühren wurde die Lösung mit Isopropanol auf 4 Liter verdünnt. Las Gemisch wurde nun 1,5 Stunden gerührt und filtriert. Nach Waschen des Filterkuchena mit Isopropanol und Lufttrocknen auf ein konstantes Gewicht erhielt man

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126,8 g des Produkts. Dieses Produkt wurde erneut in 200 ml destilliertem Wasser 30 Minuten lang ausgelaugt, filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, so daß man 71,3 g reines kristallines CaIcium-a-carboxybenzylpenioillin erhielt, das mit dem Produkt des Beispiels 1 identisch war.

Beispiel 6;

Eine Lösung von 480 g (1,0 Mol) Dinatri um-oc-carboxybenzylpenicillin in 960 ml destilliertem Wasser wurde mit 184,8 g (1,05 Mol) Calciumacetatmonohydrat, das in 500 ml destilliertem Wasser gelöst war, behandelt. Diese Lösung wurde mit einigen Kristallen des reinen, vorher erhaltenen Produkts geimpft und sechs Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das ausgefallene Calcium-a-carboxybenzylpenicillin wurde abfiltriert, mit zwei 100 ml-Portionen Wasser gewaschen und das wässrige FiItrat aufbewahrt. Der Filter kuchen wurde erneut in 500 ml Wasser unter 30 minütigem Rühren ausgelauft, und anschließend wurden weitere 100 ml Wasser zugegeben. Nach Filtrieren und Vakuumtrocknen er hielt man 247,5 g (60 #-ige Ausbeute) reines kristallines Calcium-a-carboxybenzylpenicillin, das mit dem Produkt des Beispiels 1 identisch war. Diese Ausbeute an Kristallen wies einen biologischen Prüfungswert von 990 mg/g (als Säure berechnet) gemäß der Plattendiffusionsmethode unter Verwendung von P. aeruginosa als Testerganismus auf.

Das wässrige Piltrat (2.500 ml) oder die aus der ersten Kristallisation erhaltene Mutterlauge wurde bei einem Druck von 10-15 mm Hg und einer Temperatur von etwa 30⁰C auf etwa 800 cc eingeengt und gekühlt, um eine zweite Ausbeute an Kristallen zu erhalten. Dieses Produkt wurde erneut in 300 ml Wasser 30 Minuten lang ausgelaugt, abgetrennt, und vakuumgetrocknet, so daß man 118,0 g (25

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- li -

einer zweiten Ausbeute erhielt. Diese Ausbeute war mit

dem Produkt des Beispiels 1 identisch und wies einen biologischen Priifungswert von 980 mg/g (als Säure berechnet) gemäß der Plattendiffusionsiaethode vs. P. aeruginosa auf. Die Gresauitausbeute an reinem kristallinem Calcium-oc-carboxybenzylpenicillin betrug 85 #·

Beispiel 7;

Man verfuhr nach Beispiel 1 mit der Abweichung, daß andere wasserlösliche Salze von a-carboxybenzylpenieillin anstelle der Dinatriumsalze als Ausgangsmaterialien verwendet wurden. Wird verunreinigtes Dinatrium-α-carboxy benzylpenicillin auf der gleichen molaren Basis wie das Natriumsalz verwendet, so ist das Produkt das gleiche reine kristalline Calcium-a-carboxybenzylpenicillin wie in Beispiel 1 (d.h. 100$ reines Isomeres). Auf die gleiche Weise erhielt man von rohem Dilithium-a-carboxybenzylpenicillin das gleiche reine kristalline Calcium-a-carb oxybenzylpenieillin.

Beispiel 8;

Man verfuhr nach Beispiel 1 mit der Abweichung, daß n-Propanol anstelle von Isopropanol verwendet wurde. Das hierbei erhaltene Produkt war das gleiche reine kristalline Calcium-a-carboxybenzylpenicillinprodukt wie in Bei spiel 1.

Beispiel 9t

Eine Lösung von 100 g 90 #-ig reinem Dinatrium-a-carboxybenzylpenicillin (0,212 Mol) in 300 ml Eiswasser wurde mit 300 ml n-Butanol behandelt. Der pH-Wert wurde dann

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mit 424 ml 2 η Salzsäure auf 2_f6 eingestellt. Die abgetrennte organische Schicht wurde aus dem Gemisch entfernt und die verbleibende wässrige Schicht weiter mit zwei 50 ml Portionen frischein n-Butanol extrahiert, bevor sie ver worfen wurde.

Der kombinierte Butanolextrakt (ca. 400 ml), der oc-Carboiybenzylpenicillin als freie Säure enthielt, wurde in einem Eisbad auf 5-10°C gekühlt und mit 40,5 g (0,23 Mol) Calciumacetatmonohydrat behandelt, das in 100 ml Wasser gelöst war. Das Rühren wurde 15 Minuten fortgesetzt und man ließ das Gemisch dann binnen vier Stunden sich auf Raumtemperatur erwärmen. Der ausgefallene kristalline Stoff wurde filtriert und nacheinander in 400 ml Wasser, 500 ml Aceton und 400 ml Wasser ausgelauft. Nach Trocknen bei Baumtemperatur erhielt man 75 g reines kristallines CaI cium-a-carboxybenzylpenicillin (100% reines Isomeres) mit den nachstehenden Eigenschaften: Schmelzpunkt = 219 230°C (unter Zersetzung); [ a.J ²⁶ + 183,7° (c = 0,4804,

Q D

1% wässr. NaHCO₃); /'cc J²* + 180,1° (c = 0,8216, 1 # Maser. NaHCO,); ΖΓ^α7?⁶°+ 183,7° ( c = 2,0056, 2% wässr. NaHCO-z). Das NMR-Spektrum wies eine Absorption für einen einzigen Methylpeak bei 2,00 ppm auf.

Analyse, berechnet für C₁₇H₁₆N₂O₆SCa.2H₂O:

C = 45,12; H = 4,46; N = 6,19; S = 7,09; Ca = 8,86; gefunden:

C = 44,52; H = 4,32; N = 5,87; S= 7,21; Ca = 8,60.

Diese besondere Ausbeute wies einen biologischen Prüfungswert von I.157 mg/g nach der Plattendiffusionsmethode

los : L1727 h

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VB. Dinatrium-oc-carboxybenzylpenicillin als Standard unter Verwendung von Pseudomonas aeruginosa als Testorganismus auf.

Im wesentlichen die gleichen Ergebnisse wurden dadurch erzielt, daß man das ü'cperiment unter Verwendung von primärem n-Amylalkonol, Isoamylalkohol oder Isobutylalkohol anstelle von n-Butanol wiederholte.

Beispiel 10;

Einem gut gerührten Gemisch von 75 g (0,158 Mol) 95 $-ig reinem kristallinem Calciuin-a-carboxybenzylpenicillindihydrat (100 $ reines Isomeres), das in 250 ml kaltem V/asser suspendiert war, wurde tropfenweise eine Lösung von 16,7 g (0,158 MoI) wasserfreiem Natriumcarbonat in 1.50Ü ml V/asser, das auf 5 C vorgekühlt worden war, zugesetzt. Das Reaxtionsgemisch wurde nun 10 Minuten gerührt und uurch eine Crlasfritte filtriert, um das ausge fallene Ualciumcarbonat zu entfernen. Das Piltrat hatte einen pri-Wert von 7,8. üs wurde in Wheaton-Ampullen Wr. 10 abgefüllt unter Verwendung von 9_f5 ml Filtrat pro Ampulle, und bei 50-100 Mikron lyophilisiert, wobei man reines Uinatrium-a-carboxybenzylpenieillin (l g/Ampulle) erhielt, das eine optische Drehung von /OcJZG ° + 185,5 sowie einen biologischen Prüfungswert von 1.133 If'/mg nach der Plattendiffusionsmethode vs. P. aeruginosa hatte.

Analyse, berechnet für· C₁₇Ii₁ ^N₂SNa,,: Na = 10,89 ; gefunden: Na = 11,06.

ι >ίί ι ^BAD

Claims (8)

1. Patentansprüche;

   Verfahren zur Gewinnung des im wesentlichen unlöslichen Calcium-a-carboxybenzylpenicillinisomeren aus einem Isomerengemisch des a-Carboxybenzylpenicillins in Form der freien Säuren oder wasserlöslichen Salze des selben, dadurch gekennzeichnet, daß man das Gemisch in einem wässrigen Lösungsmittel mit einer mindestens äquivalenten Menge eines wasserlöslichen Calciumsalzes kombiniert und das auskristallisierende Calcium-a-carboxybenzylpenieillinisomere isoliert.
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet daß man ein Isomerengemisch verwendet, das in Form eines wasserlöslichen Salzes vorliegt und daß man als wässriges Lösungsmittel Wasser verwendet, das bis zu 15 Volumen Propylalkohol oder Isopropylalkohol enthält.
3. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Isomerengemisch verwendet, das in Form eines wasserlöslichen Salzes vorliegt und daß man als wässriges Lösungsmittel Wasser verwendet.
4. 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Isomerengemisch verwendet, das in Form des DLnatriumsalzes von oc-Carboxybenzylpenicillin vorliegt .
5. 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Isomerengemisoh verwendet, das in Form der freien Säure vorliegt und daß man als wässriges Lösungs-

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   ORJGlNAL INSPECTED

   mittel einen mit Wasser gesättigten Butyl- oder Amylalkohol verwendet.
6. 6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man als wässriges Lösungsmittel mit Wasser ge sättigtes n-Butanol verwendet.
7. 7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als wasserlösliches Calciumsalz Calciumaeetat verwendet.
8. 8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als wasserlösliches Galciumsalz Calciumchlorid verwendet.

   Pur! Pfizer Ine.

   Rechtsanwalt

   109 8 U/2274