DE2061731C - Monoklines Trinatrium-D-fructose-1,6diphosphorsäure-Octahydrat und Verfahren zu seiner Herstellung - Google Patents
Monoklines Trinatrium-D-fructose-1,6diphosphorsäure-Octahydrat und Verfahren zu seiner HerstellungInfo
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Description
Die Erfindung betrifft monokünes Trinatrium-D-fructose-l^-diphosphorsäure-octahydrat
und ein Verfahren zu seiner Herstellung.
n-Fructose-l,6-diphosphorsäure (FDP) wurde bereits 1909 von Young isoliert. FDP wird insbesondere
als Natriumsalz bei den verschiedensten Stoff-Wechselstörungen pharmazeutisch verwendet.
Obwohl FDP-Natriumsalz schon seit langer Zeit bekannt ist und industriell hergestellt wird, ist es bisher
nie gelungen, das Salz in eine kristallisierte Form zu überführen. Da bei allen Produktionsverfahren in
der Endstufe eine Lösung von FDP-Natrium anfällt, muß bisher die Verbindung durch Verfahren, wie
z. B. Fällung mit organischen Lösungsmitteln, Sprühtrocknung oder Gefriertrocknung, in eine feste Form
übergeführt werden. Das nach irgendeinem der bekannten Verfahren gewonnene amorphe Produkt ist
jedoch äußerst hygroskopisch und verkiumpt bzw. zerfließt an der Luft. Durch diese Eigenschaften des
Produkts treten bei Lagerung, Versand und Verarbeitung beträchtliche Schwierigkeiten auf, insbesondere
wenn galenische Zubereitungen in fester Form angefertigt v/erden sollen.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß unter
bestimmten bedingungen monoklines Trinatriumsalz der u-Fructose-l,6-diphosphorsäure als Octahydrat
kristallisiert werden kann. Gegenstand der Erfindung ist daher monoklines Trinatrium-i)-fructose-l,6-diphosphorsäurc-octahydrat
mit der Raumgruppe P2,, den Zelldimenskncn a = 13,8 A, b = 11,65 A,
c - 7,1 A und dem Winkel // = 108°.
Das erfindungsgemüße kristallisierte FDP-Na., · 8 H2O
ist nicht mehr hygroskopisch und weist eine gegenüber dein bisher bekannten amorphen Produkt erheblich
größere Beständigkeit auf.
Kin weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren
zur Herstellung von minoklinem Trinatriumu-fructose-I/vdiphosphorsiiure-octahydrat,
welches durin besteht, daß eine verdünnte wäßrige Lösung von 1 i-Fructose-1,6-diphosphorsüure in Form des
Natriumsal/es auf einen pH-Wert zwischen 4,5 und C),5, vorzugsweise /wischen 5,9 und 6,1, eingestellt,
bei 15 bis 450C mit einem niedrigen Alkanol bis zur
beginnenden Trübung versetzt, bis zum Beginn einer Kristallbildung gekühlt, mit weiterem Alkanol bis
zum 2- bis 3fachen Volumen, bezogen auf die Ausgangslösung, versetzt und die Kristallbildung in der
Kälte vervollständigt wird.
Die verwendete wäßrige Ausgangslösung hat vorzugsweise einen FDP-Natriumsalzgehalt von etwa
7 bis 13°/o. Der pH-Wert wird vorzugsweise mit
Natronlauge oder einer Säure, deren Natriumsalz im verwendeten Alkanol zumindest eine gewisse Löslichkeit
aufweist, eingestellt. Gut geeignet ist z. B. Essigsäure. Nach der Einstellung des pH-Wertes wird
die Lösung gegebenenfalls blank filtriert.
Unter niedrigem Alkanol wird ein solcher mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen verstanden. Bevorzii. ·
wird Äthanol. Das Verfahren läßt sich jedoch au. mit Methanol, n-Propanol und Isopropanol durci
führen. Bei letzteren Alkoholen ist die Kristallin dung jedoch ungleichmäßiger, die Ausbeute schied
ter und das erhaltene Produkt gelegentlich m amorphen und damit hygroskopischen Anteik
durchsetzt.
Der Alkanolzusatz erfolgt vorzugsweise bei Raun
temperatur bis zum Auftreten einer schwachen Tri. bung. Dann wird langsam weiter abgekühlt, bis A?,
zeichen einer beginnenden Kristallisation zu erkennt., sind. Sobald die ersten sichtbaren Kristalle gebild^
sind, wird vorzugsweise weiterer Alkano! bis zur,-, l,5fachen Volumen an Alkanol, bezogen auf das
Ausgangsvolumen dc> wäßrigen Lösung, zugegeben.
Zur Vervollständigung der Kristallisation wird weiter gekühlt, beispielsweise durch Einstellen in
einen Kühlraum. Bei einer Temperatur von etwa 00C und Anwendung des l,5fachen Volumens
Äthanol ist die,Kristallisation nach 20 bis 40 Stunden beendet. Das kristallisierte Produkt kann nach üblichen
physikalischen Methoden abgetrennt, mit Alkohol nachgewaschen und getrocknet werden. In der
Mutterlauge verbleiben höchstens 4 bis 9% des eingesetzten FDP-Salzes.
Bei der Trocknung sollen vorzugsweise Temperaturen über 30° C vermieden werden, um einen
Kristallwasserverlust oder eine Zerstörung der Kristallstruktur auszuschließen. Auch scharf Wasser
entziehende Trocknungsmittel, wie z. B. Phosphorpentoxid, werden vorzugsweise nicht angewendet.
Das folgende Beispiel erläutert die Erfindung
weiter.
100 g amorphes FDP-Na, werden in 900 ml destilliertem
Wasser gelöst. Durch Zugabe von Essigsäure wird auf pH 6,0 eingestellt und durch ein feinporiges
Filter filtriert. Nun wird in dünnem Strahl so lange Äthanol zugegeben, bis eine deutliche Trübung auftritt.
Dies ist nach Zugabe von etwa 700 ml Äthanol der Fall. Die Lösung wird in einen Kühlschrank von
■1-2" C verbracht. Nach 4 Stunden setzt die Kristallisation
ein. Dann werden nochmals 800 ml Alkohol eingerührt.
Nach 40 Stunden v.ird der inzwischen entstandene Kristallbrei auf einer Nutsche abgesaugt, mit 500 ml
Alkohol aufgerührt, nodimals abgesaugt und im Vakuumtrockenschrank bei -I-25° C ohne Trockennvllel
getrocknet. Die Ausbeute beträgt 105 g FDP-Na., · 8 H2O. In der Mutterlauge werden im
en/.ymatischcn Test noch 6 g FDP-Na., nachgewiesen.
Eigenschaften des Produkts: Optische Drehung:
Summenformel C6H11O14P2Na3 · 8 H2O [*] *T +2,6° (10 mg/ml Wasser)
Schmelzpunkt 125° C
Mol-Gewicht 550,2 Kristallographische Daten:
Analyse: ' 5 Kristallsystem:
Fructose-1,6-diphosphorsäure, enzymatisch:* monoklin
theoretisch 61,7 »/*; gefunden 62,4 */o Raumgruppe:
Natrium (flammenphotometrisch): ** ?i
theoretisch 12,5%; gefunden 12,2°/o 1O Zeildimensionen:
j^ Q. a = 13,8 A, b = 11,65 A, c = 7,1 A
theoretisch 26,1<>/ο; gefunden 25,2«/o Winkel^:
108 Phosphor:
theoretisch ll,3°/o; gefunden U,2«/o * E.C. Slater; Biochenu J., 53,157 (1953).
Claims (2)
1. Monokimes Trinatriumsalz der u-Fructose-1,6-diphosphorsäure-octahydrat
mit der Raumgruppe P 2}, den Zelldimensionen a = 13,8 A,
b = 11,65 A, c = 7,1 A und dem Winkel fi
= 108°.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
eine verdünnte, wäßrige Lösung des Natriumsalzes der n-Fruciose-l,6-diphosphorsäure auf
einen pH-Wert zwischen 4,5 und 6,5, vorzugsweise zwischen 5,9 und 6,1, eingestellt, bei 15 bis
45" C mit einem niedrigen Alkanol bis zur beginnenden Trübung verset-.t, bis zum Beginn einer
Kristallbildung gekühlt, mit weiterem Alkanol bis zum 2- bis 3fachen Volumen, bezogen auf die
Ausgangslösung, versetzt und die Kristallbildung
in der Kälte vervollständigt wird. a°
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