DE2021696A1 - Verfahren zur Isolierung hydrophiler Antibiotika - Google Patents
Verfahren zur Isolierung hydrophiler AntibiotikaInfo
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Description
CiBA AKTIENGESELLSCHAFT, BASEL (SCHWEIZ) ,
Case 6770/1+2 · '.
Deutschland
■Λ
v\
Verfahren zur Isolierung hydrophiler Antibiotika,
Die Isolierung hydrophiler Antibiotika
aus Permentationslosungen bietet oft grosse Schwierigkeiten,
insbesondere, wenn das Antibiotikum neben anderen, ähnliche
physikalische und chemische Eigenschaften aufweisenden Stoffen
vorhanden ist. Eine der in solchen Fällen angewendeten Methoden zur Isolierung schwach saurer oder sehwach basischer Antibiotika
besteht darin, dass man das Antibiotikum an Ionenaustauschern
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absorbiert. Diese Methode wird auch zur Isolierung von Cephalosporin C angewandt. Dabei besteht ein bisher noch
nicht befriedigend gelöstes Problem in der zu geringen Absorptionskapazität und Selektivität der Ionenaustauscher.
Diese können wohl aus reinen Cephalosporin C - Lösungen das Antibiotikum mit hoher Kapazität absorbieren, nicht
jedoch aus den bei der Fermentation erhaltenen "verunreinigten" Lösungen. So ergibt beispielsweise die Verwendung von
Ionenaustauschern auf der Basis von Polyaminen, Polystyrolen oder Polymethacrylsäure keine befriedigende Absorption
von Cephalosporin C aus KuItürlösungen. Es gelingt auch nicht
befriedigend, durch Kombination verschiedener Ionenaustauscher, z.B. saurer und basischer, die Verunreinigungen abzutrennen und
dann aus der vorgereinigten Lösung das Antibiotikum ohne grössere Verluste zu absorbieren.
•Es wurde nun gefunden, dass man Cephalosporin C
^ aus Lösungen , in denen es im Gemisch mit aus der Fermentation
stammenden Verunreinigungen vorliegt, mit makroporösen nichtionischen Adsorptionsharzen mit grosser Oberfläche
adsorbieren kann und -dass sich damit insbesondere eine befriedigende
Vorreinigung von Cephalosporin C - haltigen Fermentationslösungen
erreichen lässt.Die genannten Harze adsorbieren überraschenderweise
das stark hydrophile Cephalosporin C quantitativ aus den erwähnten Lösungen, insbesondere den Fermentationslösungen, während
sie den grössten Teil der übrigen in der Lösung vorhandenen Stoffe
nicht adsorbieren. Man kann auf diese Weise bis zu 85$ der
009847/1786
Verunreinigungen vom Cephalosporin C abtrennen und das ad-.sorbierte
Cephalosporin C nahezu quantitativ, z.B. mit wässrigen Alkoholen, eluieren. Die Kapazität des Adsorptionsharzes kann durch vorherige extraktive Eliminierung
lipophiler Verunreinigungen erhöht werden. Die Extraktion erfolgt vorzugsweise im sauren pH-Bereich, z.B. ca. 2, mit
einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel oder Losungsmittolgerr.isch,
oder vorzugsweise mit einem flüssigen Ionenaus- J ■tauscher, z.B. "Amberlite" LA-2 in einem mit Wasser nicht
mischbaren Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch im
pH-Bereich von ca. 2 - 7. Als mit Wasser nicht mischbares
LÖ£un£iirr,ittel kommen beispielsweise in Betracht aliphatischen
cycloaliphatische, araliphatische und aromatische Kohlenwasserstoffe mit höchstens 12 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch Halogenatome, wie Brom, Fluor, besonders Chlor, substituiert sind, z.B. Hexan, Heptan, Cyclohexän,
Benzin, Petroläther (Kp.110-l40°C), Kerosen (Kp. (
210-2400C), Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform, Methylenchlorid,
Methylchloroform, Aethylenchlorid, Perchloräthylen,
Ferfluoräthylen, Isopropylbromid, Benzol, Toluol,
Xylole, ferner Ester, besonders Niederalkylester von niederen Fettsäuren wie Essigester, Butylacetat, Amylacetat,
Ketone wie Methylisobutylketon, Methylisoamylketon, Aether ;
wie Diisopropyläther, mit Wasser nicht oder wenig mischbare
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GBI®NAL J
Alkohole wie Butanol, 2-Aethylbutanol, Aethylhexanol, Cyclopentanol,
Cyclohexanol.
Aus den durch Elution des makroporösen Adsorptionsharzes erhaltenen Lösungen des Cephalosporin C kann das Antibiotikum
mittels der üblichen Ionenaustauscher soweit gereinigt werden, dass es aus deren Eluaten direkt als freie Säure gefällt
oder in Form eines schwer löslichen Salzes kristallisiert werden kann. Das so erhaltene Produkt eignet sich zur
direkten Weiterverarbeitung zu 7-Amino-cephalosporansäure und dessen aktiven Acylierungsprodukten,
Das erfindungsgemässe Verfahren ist daher dadurch gekennzeichnet, dass man Cephalosporin C aus Lösungen, in
denen es im Gemisch mit aus der Fermentation stammenden Verunreinigungen vorliegt, gegebenenfalls nach extraktiver
Vorreinigung mit lipophilen Lösungsmitteln und/oder flüssigen Ionenaustauschern im pH-Bereich von ca. 2 - J,
an makroporösen, nicht-ionischen Adsorptionsharzen mit grosser Oberfläche adsorbiert.
Als makroporöse, nicht-ionische Adsorptionsharze kommen Harze mit aromatischen- .Grundgerüst mit einem durchschnittlichen
Forendurchmesser von 4-20 nm, vorzugsweise
7-10 nm, insbesondere Polystyrolharze mit einer Ober-
p
fläche von 100 - 1000 m /g, z.B. die unter den Markennamen "Amberlite" XAD-I, XAD-2, XAD-4, XAD-5, u.a.' bekannten Styrol-Divinylbenzol-Copolymeren (der Fa. Rohm & Haas Co.) in Betracht.
fläche von 100 - 1000 m /g, z.B. die unter den Markennamen "Amberlite" XAD-I, XAD-2, XAD-4, XAD-5, u.a.' bekannten Styrol-Divinylbenzol-Copolymeren (der Fa. Rohm & Haas Co.) in Betracht.
009847/1786
Die Behandlung mit dem Adsorptionsharz wird zweckmässig bei einem pH von 1 bis 8^ vorzugsweise 2 bis 3*
durchgeführt. Dieses pH kann mittels einer beliebigen Säure, z.B. einer organischen Säure wie Oxalsäure oder mittels einer
Mineralsäure wie Salzsäure, Phosphorsäure oder besonders Schwefelsäure eingestellt werden. Es ist vorteilhaft, die Fermentationsbrühe
vor dem Filtrieren anzusäuren und dann wie üblich^ zweckmässig in Gegenwart eines Filterhilfsmittels, zu -filtrieren.
Die gegebenenfalls vorextrahierte Kulturlösung wird in der üblichen Weise mit dem Absorptionsharz in Kontakt
gebracht. Vorzugsweise arbeitet man mit Säulen, welche das Harzbett enthalten. Die·Adsorption·erfolgt dann während der
Perkolation der Lösung durch die Säule. Das Perkolat enthält kein oder nur geringe Mengen Antibiotikum. Durch Wasser wird
die restliche Lösung aus der Säule verdrängt.. Auch das Waschperkolat enthält kein oder nur geringe Mengen Antibiotikum.
Zur Eluierung des Antibiotikums vom Harz können Gemische von Wasser und mit Wasser mischbaren
organischen Lösungsmitteln, insbesondere wässrige Niederalkanol-Lösungen,
verwendet werden. Besonders geeignet ist 10-20$iges wässriges Isopropanol. . '
Zur Regenerierung des Harzes eignen sich
alkalische wässerige oder wässerig-alkoholische Lösungen, z.B. ein Gemisch von Methanol und Wasser (1:1), das 1-n. an Natronlauge
ist. Die Natronlauge-Rückstände können beispielsweise
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durch Waschen mit Säuren, z.B. Schwefelsäure und/oder Wasser entfernt werden. Weiter ist zur Regeneration z.B.
wässeriges Natriumhypochlorit geeignet; das Oxydationsmittel kann aus der Säule mit einem Reduktionsmittel, z.B.
Natriumbisulfit- oder -thiosulfatlösung entfernt werden.
In Kombination mit den erwähnten Regenerationsmitteln kann eine Behandlung mit Aceton oder Wasser+Aceton-Gemisehen die .
Regeneration vervollständigen.
Das gesamte Verfahren der Adsorption und Regenerierung
des Harzes kann, wie üblich, batchweise oder kontinuierlich, in Einzelsäulen oder kombinierten Säulen, durchgeführt
werden.
Das Cephalosporin C -hältige Eluat kann in üblicher
Weise, vorzugsweise an basischen Ionenaustauschern wie "Amberlite" IR-4b (Phenol-Folyamin mit primären und sekundären Aminogruppen),
"AmberliteIf IRA-68 (Methacrylsäure-Polymerisat), "Amberlite" XE-265
* (Polyamin), "Imac" A 13 T oder "lmac" A 17 P (der Firma Imacti-Maatsch.)
weitergereinigt werden. Diese Ionenaustauscher weisen für die Absorption von Cephalosporin C aus dem Eluat eine wesentlich
grössere Kapazität auf als aus dem Kulturfiltrat. Aus den so weiter gereinigten Lösungen kann das Cephalosporin C#
beispielsweise nach Konzentrieren,als freie Säure gefällt
werden,. z.B. mittels mit Wasser mischbarer organischer Lösungsmittel wie Aceton oder Isopropanol, :—
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oder man kann es in Form eines schwerlöslichen mikrokristallinen
Schv.'eriretaiTkomplexes, z.B. eines Komplexes mit Kupfer, Quecksilber, Cadmium, Blei, Mangan, Eisen, Kobalt, Nickel, oder
■insbesondere in Formdes Zinkkomplexes isolieren, vgl. belg.
■insbesondere in Formdes Zinkkomplexes isolieren, vgl. belg.
fatenv l»r. 731* 565.
Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen
beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben,
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Eine Kulturlösung , die in bekannter Weise durch Züchten eines Cephalosporin C produzierenden Stammes der
Gattung Cephalosporium in einer Nährlösung erhalten wird, wird nach Erreichen des Maximums der Cephalosporin C-Produktion,
auf 15° C abgekühlt und mit 5O#iger (G/V) Schwefelsäure auf
™ einen pH-Wert von 2.8-3.O angesäuert. Das Mycel und die unlöslichen
Nährlösungsbestandteile werden unter Zusatz von Filterhilfsmitteln (z.B. "Dicalite") abfiltriert. Das so erhaltene
Kulturfiltrat weist ein pH von 3 auf; es enthält 2.1 g Cephalosporin C und ^Λ% Trockerirückatand. Es ist braun gefärbt.
6 l"Amberlite" XAD-2 werden zusammen mit Wasser in
der für Ionenaustauscher-üblichen Art und Weise in eine Glassäule von 10 cm Durchmesser eingefüllt. Das Harzbett ist 76 cm
hoch. Durch diese Säule werden 6 1 des nach der oben beschriebenen Methode erhaltenen Kulturfiltrates mit einer Geschwindigkeit
von 6 l/Std. durchperkoliert. Das· Filtrat wird bei der gleichen
Durchlaufgeschwindigkeit mit 3 1 deionisiertem V/asser verdrängt
und die Säule mit 10#igem wässerigem Isopropylalkohol
eluiert. Die Adsorptions- und Waschperkolate werden in 1 1/2 Liter-Fraktionen, die gelb-orangen Eluate in 1 Liter-Fraktionen
aufgefangen. Das "Amberlite" XAD-2 wird mit 6 Liter 50#igem
wässerigem Methylalkohol, der 1-n. an Natronlauge ist,
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regeneriert und das Regenerationsmittel mit Wasser ausgewaschen.
Die Säule ist dann für eine erneute Adsorption bereit.. -
Das Resultat der Adsorption/Elution ·.
ist folgendes : ca. 65 - 10% der Verunreinigungen ·
des Kulturfiltrates befinden sich in den biologisch ,
inaktiven Perkolat- und Waschfraktionen, sowie in den beiden
ersten Eluatfraktionen, die nur eine Spur Cephalosporin C
enthalten. ' '
Die biologisch aktiven Eluatfraktionen haben ein Volumen von 12 Liter und enthalten 95$ des im KuItür-.
filtrat vorhandenen Cephalosporin C, sowie 20 - 25$ der
Verunreinigungen des Kulturfiltrates. Die aktiven Eluatfraktionen
sind frei von anorganischen Anionen. -
■ Beispiel 2 : ■
■ Λ Liter eines Kulturfiltrates, das 2,2 g Cephalosporin C pro Liter enthält und das nach der in Beispiel 1
beschriebenen Methode erhalten wird, aber mit Oxalsäure statt Schwefelsäure^ , angesäuert wurde, wird mit einer Geschwindigkeit
von 12 1/Std. durch die in Beispiel 1 beschriebene, mit "Amberlite" XAD-2 gefüllte Säule perkoliert. Das Perkolat
wird mit 3 Liter deionisiertem Wasser verdrängt und die
Säule mit insgesamt 12 Liter lO^igem wässerigern Tsopropylai- '
kohol eluiert. Zur Regene(ra,tlon des "Amberlite" XAD-2 lässt
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man Natriumhypochlorit-Lösung, die 3#iS an aktivem Chlor
ist, und dann 4 Liter 0.2$ige Natriumbisulfit-Lösung
durch die Säule laufen. Darauf beginnt der Zyklus durch Adsorption von 4 Liter Kulturfiltrat von neuem. Die durchschnittliche
Ausbeute mehrerer aufeinanderfolgender Zyklen an Cephalosporin C beträgt 85·2# in den aktiven Eluatfraktionen,die
frei von anorganischen Anionen sind. 9*2$ befinden
^ sich in den ersten Eluatfraktionea die noch anorganische Anionen enthalten, und können durch nochmalige Adsorption
gewonnen werden. Die aktiven Haupteluate enthalten 30 - 35$
der im Kulturfiltrat vorhandenen Verunreinigungen.
30 Liter eines Kulturfiltrates, das nach der
in Beispiel 1 beschrieben Methode erhalten wird und 2.10 g Cephalosporin C pro Liter enthält, wird mit
einer Geschwindigkeit von 30 1/Std. durch eine Säule mit
30 Liter "Amberlite" XAD-2 perkoliert. Der Innendurchmesser
der Säule beträgt 15 cm. Das Kulturfiltrat wird mit 15 Liter
deionisiertem Wasser verdrängt und die Säule mit 60 Liter 10#igem wässerigem Isopropylalkohol eluiert. Die Elutionsgeschwindigkeit
beträgt βθ l/Stunde. Die Hauptmenge des Cephalosporin C befindet sich in 45 Liter Eluat. Das
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- ii -
"Ainberlite" XAD-2 wird anschliessemd durch aufeinanderfolgende
Perkolation von 15 Liter 1-n. Natronlauge, 10 Liter 0.2-n.
Schwefelsäure und 10 Liter Wasser regeneriert. Darauf be- · ginnt der Zyklus durch Adsorption von 30 Liter Kultur- "
filtrat von neuem. Die durchschnittliche Ausbeute mehrerer
aufeinanderfolgender Zyklen an Cephalosporin C in den -aktiven
Eluatfraktionen, die frei von anorganischen Anionen sind,
beträgt 95$. Ca. 3$ des Cephalosporin C befinden sich in den "
ersten Eluatfraktionen, die noch Chlor- und SuIfationen
enthalten. Aus diesen Fraktionen kann das Antibiotikum durch
nochmalige Adsorption gewonnen werden. Die aktiven Haupteluate
enthalten 28£ der im KuIturfiltrat vorhandenen Trockensubstanz.
"Amberlite" IRA-68 wird in 1Obigem wässerigem Isopropanol aufgeschlämmt und in eine Glassäule mit einem Innendurchmesser
von 5 ein eingefüllt. Das Füllvolumen beträgt 1 Liter. Durch
diese Säule werden ^5 Liter des oben erhaltenen Eluates perkoliert.
Die Adsorptionslosung enthält 136? mg Cephalosporin C pro
Liter bei einem Feststoffanteil von 0.684$. Die Adsorptionsgeschwindigkeit beträgt 10 Liter/Std. Die Adsorptionslösung
wird mit 1 Liter Wasser verdrängt. Das Adsorptions- und Waschperkolat enthält 3^ des eingesetzten Cephalosporin C und ca. 35-
kG$> der in der Adsorptionslosung vorhandenen Verunreinigungen.
Das Cephalosporin C wird mittels Pyridinacetatpuffer,
pH 5.5, eluiert. Der Puffer ist 0.44 molar an Pyridin und
0.2 molar an Essigsäure. Die Elutionsgeschwindigkeit beträgt
.009847/ T78B -'
1 Liter/Std. 92 «3$ der eingesetzten Cephalosporin C Menge
befinden sich in 3 Liter Eluat der Hauptfraktionen mit einem
Gehalt von l8."5 g Cephalosporin C/Liter. Weitere 3$ befinden
sich in 1.25 Liter aus Nebenfraktionen.
Die Hauptfraktionen mit einem pH von 4.9 werden
mit 185 g Zinkacetat versetzt. Zur klaren Lösung wird unter
Rühr"en innerhalb 20 Minuten 3 Liter Isopropanol zufliessen
gelassen. Gegen Ende der Zugabe beginnt der Cephalosporin C-Zink-Komplex
auszukristallisieren. Die Mischung wird auf 2° abgekühlt und 4 Stunden bei dieser Temperatur gerührt.
Der Niedersei lag wird genutscht und zweimal mit je J>QO ml
Wasser und einmal mit 3OO m^- Aceton gewaschen und bei 40
im Vakuum getrocknet. Die Ausbeute beträgt 36.6 g Cephalosporin
C-Zink-Komplex als weisses Pulver mit einem durch Messung der Absorption -im UV bestimmten Gehalt von 91·6#·
Beispiel k *.
Die in Beispiel 3 beschriebene Adsorption/Elution
an "Amberlite" IRA-68 wird analog mit "Amberlite" XE-265 durchdurchgeführt,
wobei 50 Liter des nach Beispiel 3 erhaltenen XAD-2-Eluates adsorbiert werden. Das Adsorptions- und Wasch-
perkolat enthält 5·9# des eingesetzten Cephalosporin C und
ca. 4p - 45Ji der in der Adsorptionslösung vorhandenen Verunreinigungen.
00 9047/1786
ORIGINAL
■ Das Cephalosporin C wird wie in Beispiel 5 beschriepen
mit Pyridinacetatpuffer eluiert. 75.4$der eingesetzten /
Cephalosporin C-Menge befinden sich in 4 Liter Eluat der Haupt-Traktionen
mit einem Gehalt von 12.05 S Cephalosporin C/Liter."
Weitere 9.5$ sind in 2.75 Liter Nebenfraktionen enthalten.
Die Hauptfraktionen werden auf 40Ö ml eingeengt und
das Konzentrat wird unter Rühren in 4.8 Liter Isopropanol einlaufen
gelassen. Die voluminöse,Fällung wird genutscht, mit 200 ml
Isopropanol und 200 ml Aceton gewaschen und ansChilessend bei
im Vakuum getrocknet. Es resultieren 45 g eines beigen Pulvers,
das nach dem biologischen Test zu 84.~$%'aus Cephalosporin C besteht. Die Pällungsausbeute beträgt 56$· Aus der Mutterlauge kann
das restliehe Cephalosporin C nach Konzentrierung und abermalige
Fällung grossenteils gewonnen werden,
Beispiel 5v ·
Bine Glassäule von 2.50m Durchmesser wird mit λ
200 ml"Amberlite11 XAD-2 in Wasser beschickt. 200 ml KuIt-ur- filträt,-das
I.96 g Cephalosporin C pro Liter enthält und
nach Beispiel 1 erhalten wird, wird mit Schwefelsäure auf
pH 2 angesäuert und mit einer Geschwindigkeit von 400 ml/Std.
durch das ^Afliberlite" XAD-2 perkolüert. Das Pil trat wird '.
mit 100 ml deionisiertem Wasser verdrängt und das Cephalosporin C mit lö^igem wässrigem Isopropanol eluiert.:Die
Säule wird nach der im Beispiel 2 beschriebenen Methode r©-
generiert und erneut zur Adsorption verwendet. Die Perkolat- . und Waschfraktionen enthalten kein Cephalosporin C. In den
ersten Eluatfraktionen, die noch anorganische Anionen enthalten,
sind 8$, in den übrigen Eluatfraktionen 90# des im
Kulturfiltrat vorhandenen Cephalosporin C enthalten.
Beispiel 6 : "
30 Liter eines nach der in Beispiel 2 beschriebenen Methode erhaltenen Kulturfiltrates mit 2,12 g Cephalosporin C
und ca. 34g Verunreinigungen pro Liter, werden auf einem Gegenstromextraktor
mit 15 Liter einer Lösung aus S^ Amberlite
LA-2 (freie Base) in Aethylhexanol extrahiert. Die im extrahierten Kulturfiltrat gelösten Anteile vermindern sich von ca.
3,6$ auf ca. 3,35#. 12 Liter extrahiertes Kulturfiltrat werden
mit 5Q#iger Schwefelsäure auf. ein pH von 2,7 gestellt, mit einer
Geschwindigkeit von 6 Litern pro Stunde durch 6 Liter Amberlite XAD-2 perkoliert und mit 3 Litern deionisiertem Wasser verdrängt«
Der Durchlauf enthält kein Cephalosporin C. Das adsorbierte Cephalosporin C wird mit insgesamt 12 Litern lO^igem wässrigem
Isopropanol eluiert. Das Eluat enthält 97# des im Kulturfiltrat !
vorhandenen Cephalosporin C (ca· 2% befinden sich in einer salzhaltigen Vorfraktion). Im Eluat sind noch 15# der Verunreinigungen
des Kulturfiltrates vorhanden.
• 2021896
Das AmberIite XÄD-2 wird dann wie im Beispiel 2
besehrieben regeneriert und zusätzlich noch mit 3 Liter
Aceton-Wasser im Verhältnis 1:1 durchperkoliert. Das
Aceton wird mit Wasser verdrängt, worauf die Säule für
eine erneute Adsorption bereit ist.
oraeiNAL inspected""*"
Claims (1)
- Patentansprüche :1. Verfahren zur Isolierung von Cephalosporin C aus Lösungen, in denen es im Gemisch mit aus der Fermentation stammenden Verunreinigungen vorliegt, dadurch gekennzeichnet, dass man die Lösungen, gegebenenfalls nach extraktiver Vorreinigung mit lipophilen Lösungsmitteln und/oder flüssigen Ionenaustauschern im pH-Bereich von ca. 2-7, an makroporösen,· nicht-ionischen Adsorptionsharzen mit grosser Oberfläche behandelt.2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,dass man als Adsorptionsharz ein Harz mit einer Oberfläche2
von 100 bis I1OOO ro /g verwendet«3· Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeich· net, dass man als Ädsorptionsharz ein Harz mit einem durchschnittlichen Porendurehmesser von 7 - 10 nm verwendet.4. Verfahren naeh einem der Ansprüche 1 - 3, dadurch gekennzeichnet, dass man als Adsorptionsharz ein vernetztes Harz mit aromatischem Grundgerüst verwendet.5· Verfahren nach einem der Ansprüche 1 - 3, dadurch gekennzeichnet, dass man als Adsorptionsharz ein mit Divinyl benzol vernetztes makroporöses Styrolpolymerisat verwendet.009147/1786ORIGINAL INSPECTED -6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-5* dadurch gekennzeichnet, dass die Behandlung mit dem Adsorptionsharz in Lösungen mit einem pH von 1-8 durchgeführt wird.f. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-5» dadurch gekennzeichnet, dass die Behandlung mit dem Adsorptionsharz in Lösungen mit einem pH von 2 - k durchgeführt wird.8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 - 7* dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangslösung das Filtrat einer auf das' erforderliche pH angesäuerten Fermentationsbrühe verwendet.9· Verfahren nach einem der Ansprüche 1 - 7* dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangslösung das Filtrat einer | mit Schwefelsäure oder Oxalsäure auf das erforderliche pH angesäuerten Fermentationsbrühe verwendet.10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 - 1J, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangslösung ein KuIturfiltrat verwendet, das mit einem flüssigen Ionenaustauscher in einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel bei einem pH von ca. 2 - 6 vorextrahiert009847/178611. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 - 10, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Elution des Cephalosporin C vom Adsorptionsharz ein Gemisch von Wasser und mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel verwendet.12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 - 10, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Elution des Cephalosporin C vom Adsorptionsharz ein Wasser-Niederalkanol-Gemisch verwendet.13. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 - 10, dadurch gekennzeichnet, dass nan zur Elution des Cephalosporin C vom Adsorptionsharz wässriges Isöpropanol verwendet.14. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 - 13, dadurch gekennzeichnet, dass man das Harz mit alkalischen wässrigen oder wässrig-alkoholischen Lösungen regeneriert.15. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 - I3, dadurch gekennzeichnet, dass man das Harz mit alkalischem wässrigem Methanol regeneriert.16. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 - 13* dadurch gekennzeichnet, dass man das Harz mit wässrigem Natriumhypochlorit regeneriert.00994771788■■■■■■■.■.-'■ -■'■ \ - 19 - : '.:/■ΐγ. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 - l6, dadurch gekennzeichnet, dass das Verfahren kontinuierlich durchgeführt wird. xl8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 - 17# dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltene Cephalosporin C-haltige Lösung mit ionenaustauschern weiterreinigt und das Cephalo-: :- ■■■■■■■■ , - - ·..■..'■■..-·". '. - ■■■..sporin C gegebenenfalls in freier Form oder in Form seiner Salze bzw. Komplexe isoliert.ig. Verfahren zur Isolierung von Cephalosporin C wie in den Beispielen beschrieben.20. Nach dem Verfahren eines der Ansprüche 1 *- 19 er«* haltene Cephalosporin C-haltige Lösungen,21. Nach dem Verfahren eines der Anspri&fte 1 *%$ haltene Cephalosporin C in freier Form oder in Form seiner Salze oder Komplexe.
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