JPS5829079B2 - セファロスポリン化合物の分離・精製方法 - Google Patents
セファロスポリン化合物の分離・精製方法Info
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- JPS5829079B2 JPS5829079B2 JP51045131A JP4513176A JPS5829079B2 JP S5829079 B2 JPS5829079 B2 JP S5829079B2 JP 51045131 A JP51045131 A JP 51045131A JP 4513176 A JP4513176 A JP 4513176A JP S5829079 B2 JPS5829079 B2 JP S5829079B2
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- Japan
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- cephalosporin
- cephalosporin compound
- resin
- separation
- purification method
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/36—Methylene radicals, substituted by sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/02—Preparation
- C07D501/12—Separation; Purification
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
この発明は、セファロスポリン化合物の新規な分離・精
製方法に関するものであり、さらに詳しくはセファロス
ポリン化合物を含有する溶液をマクロポーラス非イオン
性吸着樹脂で処理してセファロスポリン化合物を吸着さ
せたのち、陰イオン性界面活性剤を含有する水溶液でセ
ファロスポリン化合物を溶離することからなるセファロ
スポリン化合物の分離・精製方法に関するものである。
製方法に関するものであり、さらに詳しくはセファロス
ポリン化合物を含有する溶液をマクロポーラス非イオン
性吸着樹脂で処理してセファロスポリン化合物を吸着さ
せたのち、陰イオン性界面活性剤を含有する水溶液でセ
ファロスポリン化合物を溶離することからなるセファロ
スポリン化合物の分離・精製方法に関するものである。
従来、発酵涙液からセファロスポリンＣを抽出、単離、
精製する方法として、セファロスポリンＣをスチレン−
ジビニルベンゼン共重合体からなるアクロポーラス非イ
オン性吸着樹脂に吸着させたのち、これを水性有機溶媒
で溶離する方法が知られているが（アメリカ特許第３７
２５４００号）、この方法ではセファロスポリンＣのほ
かに夾雑物もかなり溶離されるため、純度の高いセファ
ロスポリンＣを得るという点では満足できるものではな
かった。
精製する方法として、セファロスポリンＣをスチレン−
ジビニルベンゼン共重合体からなるアクロポーラス非イ
オン性吸着樹脂に吸着させたのち、これを水性有機溶媒
で溶離する方法が知られているが（アメリカ特許第３７
２５４００号）、この方法ではセファロスポリンＣのほ
かに夾雑物もかなり溶離されるため、純度の高いセファ
ロスポリンＣを得るという点では満足できるものではな
かった。
この発明の発明者らは、マクロポーラス非イオン性吸着
樹脂に吸着させたセファロスポリン化合物を選択的に溶
離し、かつ夾雑物の溶離を極力抑えられるような溶離液
を種々検索した結果、陰イオン系界面活性剤の水溶液が
その目的に適合していることを見出し、この発明を完成
した。
樹脂に吸着させたセファロスポリン化合物を選択的に溶
離し、かつ夾雑物の溶離を極力抑えられるような溶離液
を種々検索した結果、陰イオン系界面活性剤の水溶液が
その目的に適合していることを見出し、この発明を完成
した。
この発明の方法は、まずセファロスポリン化合物を含有
する溶液をマクロポーラス非イオン性吸着樹脂で処理す
ることにより行なわれる。
する溶液をマクロポーラス非イオン性吸着樹脂で処理す
ることにより行なわれる。
この発明の方法が適用されるセファロスポリン化合物を
含有する溶液としては、セファロスポリンＣの発酵ｐ液
のほか、種々の不純物の共存するセファロスポリン化合
物を含有する溶液が挙げられる。
含有する溶液としては、セファロスポリンＣの発酵ｐ液
のほか、種々の不純物の共存するセファロスポリン化合
物を含有する溶液が挙げられる。
そして、セファロスポリン化合物としては、セファロス
ポリンＣのほか、セファロスポリンＣの３位アセトキシ
基が５−メチル−１・３・４チアジアゾール−２−イル
チオ基、■・３・４チアジアゾール−２−イルチオ基、
■−メチルＩＨ−テトラゾールー５−イルチオ基、ＩＨ
−１・２・３−トリアゾール−５−イルチオ基、カルバ
モイルオキシ基などに置換された化合物、ならびにこれ
らの化合物の分子中のアミノ基および（または）カルボ
キシ基における塩が挙げられる。
ポリンＣのほか、セファロスポリンＣの３位アセトキシ
基が５−メチル−１・３・４チアジアゾール−２−イル
チオ基、■・３・４チアジアゾール−２−イルチオ基、
■−メチルＩＨ−テトラゾールー５−イルチオ基、ＩＨ
−１・２・３−トリアゾール−５−イルチオ基、カルバ
モイルオキシ基などに置換された化合物、ならびにこれ
らの化合物の分子中のアミノ基および（または）カルボ
キシ基における塩が挙げられる。
この発明の方法で使用されるマクロポーラス非イオン性
吸着樹脂としては、スチレンとジビニルベンゼンとの共
重合体をその樹脂母体とするものが望ましいが、これに
限定されるものではない。
吸着樹脂としては、スチレンとジビニルベンゼンとの共
重合体をその樹脂母体とするものが望ましいが、これに
限定されるものではない。
そして、その具体例としてはアンバーライ）ＸＡＤｌ、
同ＸＡＤ−２、同ＸＡＤ−４、同ＸＡＤ−７、同ＸＡＤ
−８、同ＸＡＤ−９、同ＸＡＤ−１１，同ＸＡＤ−１２
（商標、ローム・アンド・ハース社製）、ダイヤイオン
ＨＰ−１０、同ＨＰ−２０、同ＨＰ−３０．同ＨＰ−４
０、同ＨＰ−５０工商標、三菱化成工業株式会社製）、
イマクティＳｙｎ −４２、同５ｙｎ−４４、同５ｙｎ
−４６（商標、ＩＭＡＣＴＩ社製）等が挙げられる。
同ＸＡＤ−２、同ＸＡＤ−４、同ＸＡＤ−７、同ＸＡＤ
−８、同ＸＡＤ−９、同ＸＡＤ−１１，同ＸＡＤ−１２
（商標、ローム・アンド・ハース社製）、ダイヤイオン
ＨＰ−１０、同ＨＰ−２０、同ＨＰ−３０．同ＨＰ−４
０、同ＨＰ−５０工商標、三菱化成工業株式会社製）、
イマクティＳｙｎ −４２、同５ｙｎ−４４、同５ｙｎ
−４６（商標、ＩＭＡＣＴＩ社製）等が挙げられる。
セファロスポリン化合物を含有する溶液のマクロポーラ
ス非イオン性吸着樹脂による処理は、バッチ式またはカ
ラム式操作などにより行なわれる。
ス非イオン性吸着樹脂による処理は、バッチ式またはカ
ラム式操作などにより行なわれる。
このようにして樹脂に吸着されたセファロスポリン化合
物を、次いで陰イオン系界面活性剤を含有する水溶液を
用いて溶離する。
物を、次いで陰イオン系界面活性剤を含有する水溶液を
用いて溶離する。
ここで使用される陰イオン系界面活性剤としては、ラウ
リル硫酸ナトリウムのような高級アルキル硫酸エステル
塩、アルキルベンゼンスルホン酸塩などが繁用される。
リル硫酸ナトリウムのような高級アルキル硫酸エステル
塩、アルキルベンゼンスルホン酸塩などが繁用される。
これらの陰イオン系界面活性剤の水溶液中の濃度は特に
限定されないが、通常１％で充分である。
限定されないが、通常１％で充分である。
なお、セファロスポリン化合物の溶離に先立って、セフ
ァロスポリン化合物を吸着している樹脂を予め水洗して
おくと、好結果が得られる。
ァロスポリン化合物を吸着している樹脂を予め水洗して
おくと、好結果が得られる。
このようにして得られる溶出液を、次いで濃縮、結晶化
、再結晶あるいは凍結乾燥等の常用の手段で処理して、
目的とするセファロスポリン化合物を単離、採取するこ
とができる。
、再結晶あるいは凍結乾燥等の常用の手段で処理して、
目的とするセファロスポリン化合物を単離、採取するこ
とができる。
なお、このようにして単離、採取されるセファロスポリ
ン化合物には、適用する単離、採取手段に°よっては不
純物として微量の陰イオン系界面活性剤を含有する場合
もあるが、このような場合には、これを少量のアルコー
ル類、たとえばエタノールなどで洗浄することにより該
不純物を簡単に除去することができる。
ン化合物には、適用する単離、採取手段に°よっては不
純物として微量の陰イオン系界面活性剤を含有する場合
もあるが、このような場合には、これを少量のアルコー
ル類、たとえばエタノールなどで洗浄することにより該
不純物を簡単に除去することができる。
また、樹脂の再生は、例えばアセトン、含水アセトン、
メタノールと１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液との例えば
１：１混液、修酸、硫酸、塩酸の酸性水溶液などで樹脂
を洗浄することにより容易に行なわれる。
メタノールと１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液との例えば
１：１混液、修酸、硫酸、塩酸の酸性水溶液などで樹脂
を洗浄することにより容易に行なわれる。
この発明の方法によれば、セファロスポリン化合物が高
純度で、かつ能率よく得られるという利点がある。
純度で、かつ能率よく得られるという利点がある。
次に、この発明の方法を実施例により説明する。
実施例 １
セファロスポリンＣのナトリウム塩を含む発酵ｐ液（３
２，７３ｕ／１７１０２００ｍｌを、マクロポーラス非
イオン性吸着樹脂ダイヤイオンＨＰ−２０１００７７１
１を充填した内径３２１１ＬｖＩＬのカラムに、ＳＶ−
〇、４で通液し、セファロスポリンＣのナトリウム塩を
吸着させる。
２，７３ｕ／１７１０２００ｍｌを、マクロポーラス非
イオン性吸着樹脂ダイヤイオンＨＰ−２０１００７７１
１を充填した内径３２１１ＬｖＩＬのカラムに、ＳＶ−
〇、４で通液し、セファロスポリンＣのナトリウム塩を
吸着させる。
吸着後、カラム中の樹脂を水１００ｍ１で洗浄し、次い
でラウリル硫酸ナトリウム（日光ケミカルズ株式会社製
）の１％水溶液を５Ｖ＝０．４で通液して溶離する。
でラウリル硫酸ナトリウム（日光ケミカルズ株式会社製
）の１％水溶液を５Ｖ＝０．４で通液して溶離する。
活性フラクション５００ｍＡ（溶出率：９３．３％）を
減圧下に濃縮し、濃縮物にエタノールを加えて析出物を
沢取すると、セファロスポリンＣの粗ナトリウム塩を得
る。
減圧下に濃縮し、濃縮物にエタノールを加えて析出物を
沢取すると、セファロスポリンＣの粗ナトリウム塩を得
る。
本品を９０％エタノール５１ｒＬｌで洗浄し、乾燥した
ものについて、液体クロマトグラフィーにより純度を測
定すると、５４．８％であった。
ものについて、液体クロマトグラフィーにより純度を測
定すると、５４．８％であった。
実施例 ２
実施例１におけるラウリル硫酸ナトリウムの１％水水溶
液化りにアルキルベンゼンスルホン酸（ライオン油脂株
式会社製）の１％水溶液を用いて、実施例１と同様に処
理すると、活性フラクション５００ｍ１（溶出率：９１
．９％）を得、これを実施例１と同様に処理してセファ
ロスポリンＣのナトリウム塩を得る。
液化りにアルキルベンゼンスルホン酸（ライオン油脂株
式会社製）の１％水溶液を用いて、実施例１と同様に処
理すると、活性フラクション５００ｍ１（溶出率：９１
．９％）を得、これを実施例１と同様に処理してセファ
ロスポリンＣのナトリウム塩を得る。
本品を９０％エタノール５ｍｌで洗浄し、乾燥したもの
について、液体クロマトグラフィーにより純度を測定す
ると、８２．４％であった。
について、液体クロマトグラフィーにより純度を測定す
ると、８２．４％であった。
実施例 ３
セファロスポリンＣのナトリウム塩と５−メチル−１・
３・４−チアジアゾール−２−チオールのナトリウム塩
とを反応させて生成した７−（５アミノアジピンアミド
）−３−（５−メチルート３・４−チアジアゾール−２
−イルチオメチル）−３−セフェム−４−カルボン酸ヲ
含ム反応液（ｓ ４．８ｙｎ９／ｖｔｌ ；反応液中の
全固形物に対する純度；４７．５％： ｐＨ３，２）
６．７６ｍｌをマクロポーラス非イオン性吸着樹脂ダイ
ヤイオンＨＰ−２０３０ｍｌを充填した内径２０ｍｍ０
カラムにＳ Ｖ ＝ ０．５で通液し、７−（５−アミ
ノアジピンアミド）−３−（５−メチル−１・３・４−
チアジアゾール−２−イルチオメチル）−３−セフェム
−４−カルボン酸を吸着させる。
３・４−チアジアゾール−２−チオールのナトリウム塩
とを反応させて生成した７−（５アミノアジピンアミド
）−３−（５−メチルート３・４−チアジアゾール−２
−イルチオメチル）−３−セフェム−４−カルボン酸ヲ
含ム反応液（ｓ ４．８ｙｎ９／ｖｔｌ ；反応液中の
全固形物に対する純度；４７．５％： ｐＨ３，２）
６．７６ｍｌをマクロポーラス非イオン性吸着樹脂ダイ
ヤイオンＨＰ−２０３０ｍｌを充填した内径２０ｍｍ０
カラムにＳ Ｖ ＝ ０．５で通液し、７−（５−アミ
ノアジピンアミド）−３−（５−メチル−１・３・４−
チアジアゾール−２−イルチオメチル）−３−セフェム
−４−カルボン酸を吸着させる。
吸着後、カラム中の樹脂を水６０ｍ１で洗浄し、次いで
ラウリル硫酸ナトリウム（日光ケミカルズ株式会社製）
の１％水溶液を５Ｖ＝０．５で通液して溶離する。
ラウリル硫酸ナトリウム（日光ケミカルズ株式会社製）
の１％水溶液を５Ｖ＝０．５で通液して溶離する。
活性フラクション２２０ｍ１（溶出率６４．９％）を水
酸化ナトリウム水溶液でｐＨ６，８に調整した後、減圧
下に濃縮する。
酸化ナトリウム水溶液でｐＨ６，８に調整した後、減圧
下に濃縮する。
濃縮物にアセトンを加え、析出物を沢取すると、７−（
５−アミノアジピンアミド）−３−（５−メチル−１・
３・４−チアジアゾール−２−イルチオメチル）−３−
セフエム−４−カルボン酸ナトリウム（晶析率９６．６
％）を得る。
５−アミノアジピンアミド）−３−（５−メチル−１・
３・４−チアジアゾール−２−イルチオメチル）−３−
セフエム−４−カルボン酸ナトリウム（晶析率９６．６
％）を得る。
本品の乾燥品について液体クロマトグラフィーにより純
度を測定すると、８３．６％であった。
度を測定すると、８３．６％であった。
実施例 ４
セファロスポリンＣのナトリウム塩と１・３・４−チア
ジアゾール−２−チオールのナトリウム塩とを反応させ
て生成した７−（５−アミノアジピンアミド）−３−（
１・３・４−チアジアゾール−２−’ｆ ／Ｌ”チオメ
チル）−３−セフェム−４カルボン酸を含む反応液（１
０３η／ｍ１４；反応液中の全固形物に対する純度：４
２．７％； ｐＨ３，２）６．７６ｍ１を用いて実施例
３と同様にして吸着、溶離操作を行なう。
ジアゾール−２−チオールのナトリウム塩とを反応させ
て生成した７−（５−アミノアジピンアミド）−３−（
１・３・４−チアジアゾール−２−’ｆ ／Ｌ”チオメ
チル）−３−セフェム−４カルボン酸を含む反応液（１
０３η／ｍ１４；反応液中の全固形物に対する純度：４
２．７％； ｐＨ３，２）６．７６ｍ１を用いて実施例
３と同様にして吸着、溶離操作を行なう。
活性フラクション２２２ｍ１（溶出率７３．９％）をア
ンモニア水溶液でｐＨ６，８に調整した後、減圧下に濃
縮する。
ンモニア水溶液でｐＨ６，８に調整した後、減圧下に濃
縮する。
濃縮物にアセトンを加え、析出物を沢取すると、７−（
５−アミノアジピンアミド）−３−（１・３・４−チア
ジアゾール−２−イルチオメチル）−３−セフェム−４
−カルボン酸のアンモニウム塩（晶析率８３．３％）を
得る。
５−アミノアジピンアミド）−３−（１・３・４−チア
ジアゾール−２−イルチオメチル）−３−セフェム−４
−カルボン酸のアンモニウム塩（晶析率８３．３％）を
得る。
本品の乾燥品について液体クロマトグラフィーにより純
度を測定すると、８３．４％であった。
度を測定すると、８３．４％であった。
Claims (1)
- １ セファロスポリン化合物を含有する溶液をマクロポ
ーラス非イオン性吸着樹脂で処理してセファロスポリン
化合物を吸着させたのち、陰イオン系界面活性剤を含有
する水溶液でセファロスポリン化合物を溶離することを
特徴とするセファロスポリン化合物の分離・精製方法。
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP51045131A JPS5829079B2 (ja) | 1976-04-20 | 1976-04-20 | セファロスポリン化合物の分離・精製方法 |
| US05/788,012 US4145539A (en) | 1976-04-20 | 1977-04-15 | Process for isolation and purification of cephalosporin compound |
| GB16428/77A GB1519279A (en) | 1976-04-20 | 1977-04-20 | Process for the isolation and purification of cephalosporin compounds |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP51045131A JPS5829079B2 (ja) | 1976-04-20 | 1976-04-20 | セファロスポリン化合物の分離・精製方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS52128294A JPS52128294A (en) | 1977-10-27 |
| JPS5829079B2 true JPS5829079B2 (ja) | 1983-06-20 |
Family
ID=12710706
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP51045131A Expired JPS5829079B2 (ja) | 1976-04-20 | 1976-04-20 | セファロスポリン化合物の分離・精製方法 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4145539A (ja) |
| JP (1) | JPS5829079B2 (ja) |
| GB (1) | GB1519279A (ja) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5665894A (en) * | 1979-10-31 | 1981-06-03 | Asahi Chem Ind Co Ltd | Purification of 7-aminocephalosporanic acid derivative |
| GB8324152D0 (en) * | 1983-09-09 | 1983-10-12 | Glaxo Group Ltd | Chemical process |
| CA2049958A1 (en) * | 1989-04-04 | 1990-10-05 | Bing L. Wong | Enzymatic production of 7-amino cephalosporanic acid |
| WO2002086143A2 (en) * | 2001-04-19 | 2002-10-31 | Bioferma Murcia, S.A. | Enzymatic process for preparing cephalosporin derivatives |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH541579A (de) * | 1969-05-13 | 1973-09-15 | Ciba Geigy Ag | Verfahren zur Abtrennung von Cephalosporin C aus Rohlösungen |
| US3709880A (en) * | 1970-12-09 | 1973-01-09 | Merck & Co Inc | Antibiotic purification process |
| US4028355A (en) * | 1974-01-23 | 1977-06-07 | Smithkline Corporation | Cephalosporin purification process |
| US3979383A (en) * | 1975-03-07 | 1976-09-07 | Eli Lilly And Company | Purification process for 7-aminocephalosporins |
-
1976
- 1976-04-20 JP JP51045131A patent/JPS5829079B2/ja not_active Expired
-
1977
- 1977-04-15 US US05/788,012 patent/US4145539A/en not_active Expired - Lifetime
- 1977-04-20 GB GB16428/77A patent/GB1519279A/en not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS52128294A (en) | 1977-10-27 |
| GB1519279A (en) | 1978-07-26 |
| US4145539A (en) | 1979-03-20 |
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