DE198304C

DE198304C -

Info

Publication number: DE198304C
Application number: DE1906198304D
Authority: DE
Filing date: 1906-08-15
Anticipated expiration: 1926-08-16
Also published as: DE198314C; FR379182A; DE218728C

Description

vvi cfafonl'cwni'o.

KAISERLICHES

PATENTAMT.

PATENTSCHRIFT

KLASSE Mp. GRUPPE

MAIER MANDELBAUM in WÜRZBURG.

Patentiert im Deutschen Reiche vom 16. August 1906 ab.

Das vorliegende Verfahren zur Herstellung einer im Magensaft unlöslichen und im Darmsaft schwerlöslichen Tannin-Silber-Eiweißverbindung besteht darin, daß zu wässeriger Eiweißlösung wässerige Tannin- und wässerige Silbernitratlösung hinzugegeben, die Mischung unter mehrmaligem Umschütteln so lange, bis der gebildete Niederschlag eine grauschwarze Färbung angenommen hat, der Ein- wirkung des diffusen Tageslichts ausgesetzt und sodann der Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet wird. Hierbei ergibt sich schließlich ein Pulver, welches 10,7 Prozent Silber und ungefahr 15 Prozent Tannin enthält. Eine scharfe Bestimmung des Tanningehalts läßt sich, da es hierfür an einer geeigneten Methode fehlt, nicht durchführen.

Infolge der Kleinheit des Tanningehalts unterscheidet sich das Produkt des vorliegenden Verfahrens sehr wesentlich von der aus der Patentschrift 99617, Kl. 30, bekannten Tannin-Formaldehyd-Eiweißverbindung, deren Tanningehalt zu 75 Prozent angegeben wird.

Wird von der letzteren eine Dosis von 0,5 bis 1,0 g für medikamentöse Zwecke verwendet, so sind darin 0,375 bis 0,75 g Tannin enthalten, also eine Menge, die zur Erklärung des Zustandekommens der medikamentösen Wirkung ausreicht. Für den nach dem vorliegenden Verfahren dargestellten Körper gilt hingegen nicht das gleiche. Denn selbst wenn hier der .Rechnung ein Tanningehaltvon 16 Prozent zugrunde gelegt und die zulässige Maximaldosis (1,0 g) genommen wird, würden immer erst 0,16 g Tannin zur Verfügung stehen. Tatsächlich genügt aber schon die Hälfte der Maximaldosis, nämlich ¹J₂ g, was einem Tanningehalt von 0,08 g entspricht, um bei Menschen die erwünschte medikamentöse Wirkung hervorzubringen. Diese Wirkung ist aber nicht auf den Tanningehalt, sondern auf den Silbergehalt zurückzuführen. Es ist also nicht etwa an die Stelle, des Formaldehyds eine andere . ebenfalls antiseptische Komponente, nämlich Silber, eingeführt worden, sondern an die Stelle des Tannins Silber und an die Stelle des Formaldehyds Tannin.

Beispiel:

15 g trockenes Eieralbumin werden in 500 g Wasser gelöst. Selbstverständlich kann jedoch auch jede andere Eiweißlösung, z. B. Milch, gebraucht werden, nur ist das Mengenverhältnis dem Eiweißgehalt entsprechend umzurechnen. Zur Lösung werden 2,5 g Tannin in Wasser gelöst hinzugegeben. Die Mischung wird kräftig durchgeschüttelt. Dabei entsteht ein Tannin-Eiweißniederschlag. In diese Fällung werden — ohne Abfiltrierung der Flüssigkeit — 3 g Silbernitrat in Wasser gelöst gebracht, worauf das Ganze von neuem durchschüttelt wird. Hierauf wird die Flüssigkeit dem diffusen Tageslicht, aber ja nicht dem unmittelbaren Sonnenlicht

ausgesetzt. An der meist belichteten Stelle bildet sich nach wenigen Minuten ein grauschwarzer Streifen. Hierauf wird nochmals kräftig durchgeschüttelt, bis das Gemisch eine gleichmäßig schmutzigweiße Färbung angenommen hat. Nun bleibt das Gemisch im Tageslicht ruhig stehen, bis die Farbe, die allmählich dunkler wird, in grauschwarze Tönung übergeht. Genauer gesprochen: der

ίο sich absetzende Niederschlag ist grauschwarz, die darüberstehende klare Flüssigkeit hingegen hellgelb. Nach Abfiltrierung der Flüssigkeit wird 'die Fällung mit Wasser gewaschen, sodann getrocknet und schließlich zu Pulver zerrieben.

Das erhaltene Pulver ist sehr schwer löslich. Beim Behandeln mit Alkohol gehen in letzteren Spuren von Tannin über. In Benzin, Benzol, Xylol, Äther, ebenso in einer wässerigen Lösung von Thiosinatnin und in Salpetersäure ist es unlöslich. Ebensowenig wird es von Salzsäure angegriffen, auch beim Erwärmen mit verdünnter Salzsäure wird kein Silber abgespalten. Wird zu dem Körper verdünnte Salzsäure gegeben, hierauf abfiltriert, sodann zum Filterrückstand Ammoniak gebracht und schließlich Salpetersäure aufgegossen, so entsteht auch bei weiterem Zusatz von Salzsäure kein Niederschlag. Im Ammoniak oder in hochprozentiger Kalilauge —· deren Konzentration 15 bis 20 Prozent beträgt — löst sich das Pulver sehr langsam zu einer schwarzbraunen Flüssigkeit auf. Die bis zur Vollendung der Lösung verstreichende Zeit beträgt 3 bis 5 Stunden. Wird die alkalische Lösung durch Zusatz von Salpetersäure sauer gemacht, so entsteht nach Zusatz von Salzsäure kein Niederschlag, ebensowenig wenn die sauer gemachte Lösung mit Schwefelwasserstoff oder mit Schwefelammonium versetzt wird. Bringt man Schwefelwasserstoff hingegen zum ungelösten Teil des Pulvers, so wird er tief schwarz; es hat sich also Schwefel-Silber-Eiweiß gebildet. Bei Verwendung von Schwefelammonium ist die entsprechende Reaktion des ungelösten Teiles weniger intensiv; es entsteht nämlich nur graue Färbung.

Bei Behandlung mit verdünnten Alkalien treten die nämlichen Erscheinungen ein wie bei Behandlung mit hochprozentigen alkalischen Lösungen; nur ist dann die Lösungszeit noch viel länger.

Aus alledem ergibt sich, daß sowohl das Silber wie auch das Tannin an das Eiweiß fest gebunden ist. Nachgewiesen werden können die genannten Bestandteile nur nach Zerstörung des Eiweißes durch Verbrennung.

Da das Pulver auch in einer Mischung von Pepsin und Salzsäure, also im Magensaft, selbst bei Körpertemperatur nicht löslich ist, treten nach der Einnahme Magenbeschwerden nicht auf.

Für die Wirkung im Darm ist die durch das Belichtungsverfahren erzielte, soeben erwiesene Doppelbindung von besonderer Bedeutung; denn bei Zugabe von etwa Kalilauge zur frischen — d. h. zur unbelichteten — Tarinin-Silber-Eiweißfällung würde sofort eine tiefbraune Lösung entstehen, und der auf solche Weise gewonnene Niederschlag würde ein im alkalischen Darmsaft leicht lösliches Pulver vorstellen. Eine solche plötzliche Lösung und die darauffolgende Resorption einer bedeutenden Menge von Silber würde eine Vergiftung des Körpers bedeuten.

Zur Klarlegung der Beziehungen und Unterschiede, welche zwischen dem vorliegenden Verfahren zur Darstellung einer Tannin-Silber-Eiweißverbindüng und älteren Verfahren zur Darstellung scheinbar ähnlicher Verbindungen bestehen, diene folgendes:

Gibt man Silbernitrat innerlich, so entstehen vermöge seiner bekannten Eigenschaft, Eiweiß zu koagulieren, Silberalbuminate. Diese Silber-Eiweißfällungen sind sowohl im Magen wie auch im Darmsaft sehr leicht löslich und werden deshalb rasch resorbiert. Größere Dosen von Silbernitrat wirken, innerlich gegeben, toxisch. Werden kleinere Dosen längere Zeit hindurch gegeben, so entwickelt sich ein Zustand, den man als Argyrie beschrieben hat. Es entstehen Störungen der Ernährung, zunächst durch Magen- und Darmkatarrh veranlaßt, und · dadurch Anämie. Ferner entwickelt sich ein graues Kolorit der Haut und der Bindehaut des Auges, veranlaßt durch Ablagerung von metallischem Silber. Im Tierexperimente sieht man als resorptive Wirkung eine Lähmung des Zentralnervensystems. Wegen dieser Giftigkeit ist die Einzeldosis vom deutschen Arzneibuch auf 0,03 g, die Tagesdosis auf 0,1 g (Maximaldosis) festgesetzt.

Die neuere Technik hat es - verstanden, eine unangenehme Eigenschaft des Silbernitrats, nämlich dessen ätzende Wirkung, dadurch zu beseitigen, daß sie die Silberalbuminate synthetisch herstellte. So sind in den Patentschriften 82951, 88121, 105866, 118353, 118496, 128376, 130495, I4i9⁶7 und 170433 der Kl. 12 bzw. 12 p Verbindungen von Eiweiß und Silbernitrat beschrieben, die sich alle in Wasser leicht lösen und weder selbst Eiweiß fällen noch durch Eiweiß gefällt werden. Die einzelnen Verbindungen unterscheiden sich voneinander nur dadurch, daß die" einen mehr, die anderen weniger Silber fest gebunden enthalten, die einen durch konzentrierte Salzsäure gefällt, die anderen nicht gefällt werden. Außerdem unterscheiden sie sich durch- die Anwendung

verschiedenartiger Ausgangsmaterialien. Jedenfalls fällt bei allen die koagulierende Wirkung des Silbernitrats weg, dagegen bleibt die desinfizierende Kraft des Silbers erhalten. Sie eignen sich deshalb sehr gut zur Des-, infektion solcher Körperstellen, von denen aus sie nicht in größerem Maßstabe resorbiert werden. In der Tat werden sie, wie ja bekannt, z. B. bei der Behandlung der

ίο Gonorrhoe, in ausgedehntem Maßstabe verwandt.

Bei der Darreichung per os fällt die koagulierende Wirkung des Eiweißes weg. Da aber, wie schon erwähnt, die in obigen Patentschriften beschriebenen Silberverbindungen in Wasser leicht löslich sind, so werden sie sowohl vom Magen als auch vom Darm aus sehr rasch resorbiert. Gibt man höhere Dosen jener Silber-Eiweißverbindungen, so zwar, daß ihr Silbergehalt einer Dosis von 0,1 g entspricht, so entsteht infolge der- raschen Resorption dieser Silbermenge eine akute Intoxikation. Demgemäß werden jene -Verbindungen (wie Protargol oder Albargin), sofern sie innerlich verabreicht werden, höchstens in solchen Dosen gegeben, daß sie nach ihrem Silbergehalt gleich sind einer Dosis von 0,03 g Silbernitrat.

Außer den eben besprochenen Verbindungen, die sowohl vom Magen wie auch vom Darm aus sehr rasch resorbiert werden, sind auch schon solche Verbindungen, die dem Magensaft, nicht aber dem Darmsaft widerstehen, seit langem bekannt. In der Patent- schrift 100874, Kl. 12, ist ein Verfahren zur Darstellung von Verbindungen des Caseins mit Schwermetallen, z. B. Silber, Eisen, Quecksilber, beschrieben, darin bestehend, daß man Casein in Alkohol suspendiert und mit konzentrierter, wässeriger oder alkoholischer Lösung der betreffenden Metallsalze auf dem Wasserbade kocht.

Durch das Erwärmen wird nach der dortigen Angabe die Reduktionswirkung des Eiweißkörpers auf Silbernitrat beschleunigt, wobei eine in Wasser und Säuren unlösliche, in Alkali ziemlich leicht lösliche Silber-Eiweißverbindung erhalten wird, in welcher das Metall sehr fest gebunden ist.

Jene Verbindung hat bei innerlicher Darreichung den Vorzug, daß sie erst im Darmsaft gelöst wird, infolgedessen also nicht schon im Magen resorbiert werden kann. Die Gefahr der Vergiftung infolge Resorption vom Darm aus besteht hingegen fort, da sich ja auch jenes Präparat im alkalischen Darmsaft sehr leicht löst.

Diese Vergiftungsgefahr fällt bei der nach dem vorliegenden Verfahren erhältlichen Verbindung aus dem Grunde weg, weil sie in Säuren vollkommen unlöslich und zugleich in Alkalien sehr schwer löslich ist. Übrigens würde sich am Ergebnis nichts ändern, wenn bei der Darstellung zunächst die Fällung des Eiweißes durch Silbernitrat und dann erst-die Zugabe von Tannin erfolgte. Hierbei ist zu beachten, daß durch Zusatz von Tannin zum Silberalbuminat die Reduktipnswirkung des Silbers auf das Eiweiß beschleunigt wird.

Die Tannin-Silber-Eiweißverbindung wird erst im Darm und auch dort nur sehr langsam gelöst und nur in geringen Mengen auf einmal resorbiert, so daß trotz des hohen Silbergehalts hohe Dosen verabreicht werden dürfen.

Die vorliegende Verbindung enthält Silber und Tannin fest gebunden an Eiweiß. Es ist eine bekannte Tatsache, daß Silbersalze durch Tannin zu metallischem Silber reduziert werden. Bei dem vorliegenden Verfahren erfolgt hingegen keine solche Reduktion. Folgender Versuch zeigt dies aufs deutlichste. Setzt man zu dem Tannin-Silber-Eiweißpulver konzentrierte Salpetersäure hinzu und hierauf konzentrierte Salzsäure, so erfolgt keine Fällung. Dies müßte aber der Fall sein, wenn freies Silber vorhanden' wäre.

Nach F rank el., Arzneimittelsynthese, 2. Auflage 1906, sollen Silber-Eiweißverbindungen als therapeutisch wertvoll nur dann in Betracht kommen, wenn sie neben hohem .Silbergehalt eine möglichst leichte Wasserlöslichkeit besitzen. Tatsächlich ist jedoch, obwohl die neue Verbindung im Gegensatz zu allen angeführten Silber-Eiweißverbindungen unlöslich in Wasser und Säuren, schwer löslich in Alkali ist, deren therapeutische Nutzanwendung gar nicht zu verkennen; ja, es ist bei innerlicher Darreichung die Tannin-Silber-Eiweißverbindung vielleicht sogar wertvoller als die älteren Verbindungen. Folgende Versuche mögen zur Erläuterung der Wirkung dienen.

1. Kälber, die alle an Durchfall litten, matt und abgemagert waren, erholten sich nach Darreichung von je 1 g zweimal täglich sofort. Der Durchfall hörte auf, bereits nach der Darreichung der ersten Dosis konnten die Tiere Milch zu sich nehmen, die tadellos vertragen wurde. ιισ

2. Bei Menschen, die an infektiösen Darmkatarrhen litten, wurde die Krankheit durch Darreichung von 0,5 g zweimal sofort gehoben.

Auch die desinfizierende Kraft des Silbers macht sich bei der langsamen Resorption im Darm geltend, mehr vielleicht als bei reinem Silbernitrat oder den in Wasser leicht löslichen Silber-Eiweißverbindungen. Theoretisch ist dies so zu erklären, daß bei langsamer Lösung die Desinfektion sehr lange andauert, weil ja immer wieder desinfizieren-

des Material frei wird. Diese Erwägung findet durch die angestellten Versuche ihre Bestätigung.

Claims

Paten t-An SPRU c η :

Verfahren zur Herstellung einer im Magensaft unlöslichen und im Darmsaft schwerlöslichen Tannin - Silber - Eiweißverbindung, 'dadurch gekennzeichnet, daß zu wässeriger Eiweißlösung wässerige Tannin- und wässerige Silbernitratlösung hinzugegeben, die Mischung unter mehrmaligem Umschütteln so lange, bis der gebildete Niederschlag eine gleichmäßige grauschwarze Färbung angenommen hat, der Einwirkung des diffusen Tageslichtes ausgesetzt und sodann der Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet wird.