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Verfahren zur Herstellung von Azetidinonen Es wurde gefunden, daß
man Azetidinone der allgemei-nen-Formel I
in welcher R1 bis R4 Wasserstoffatome oder Kohlenwasserstoffe reste mit 1 - 6 Kohlenstoffatomen
darstellen und R2 und R3 gegebenenfalls zu einem Ring mit 5 - 8 Gliedern verknüpft
sein können, herstellen kann, wenn man N-substituierte ß-Lactame der allgemeinen
Formel II
in welcher R1 bis R4 die vorstehend genannten Bedeutungen haben und R5 für ein Wasserstoffatom
oder eine niedere Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht, mit 2 g-Atomen eines
Alkalimetalls pro Nol II in flüssigem Ammoniak umsetzt und das Lactam aus seinem
Alkalimetallsalz in Freiheit setzt.
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Das Verfahren verläuft in zwei Teilschritten und kann durch die Gleichungen
beschrieben werden. Es wird vorzugsweise bei Normaldruck in flüssigem Ammoniak,
also bei Temperaturen von -33 bis 300C ausgeführt, kann aber bei erhöhtem Druck
auch im Temperaturbereich von -30 bis +500C ausgeführt werden. Als Alkalimetalle
werden Natrium oder Kalium beyorzugt, jedoch ist auch Lithium durchaus geeignet.
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Die Freisetzung des ß-Lactams aus dem Alkaliiactamat wird bevorzugt
durch Zugabe eines Ammoniumhalogenids, vorteilhaft von Ammoniumchlorid, zur Lösung
oder Suspension des Lactamats im flüssigen Ammoniak bewirkt. Doch ist auch jede
andere solvolytische Methode verwendbar.
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Die als Ausgangsstoffe verwendeten N-Benzyl-ß-lactame sind auf bekannten
Wegen zugänglich. So kann mcen ß-Benzylamino-carbonsäureester mit Grignardverbindungen
in N-Benzyl-ß-lactame verwandeln oder-Benzyl-aminocarbonsäurechloride mit Alkaliamiden
oder -hydriden cyclisieren. Nan kann auch ß-Lactame am Lactc:nstickstoff mittels
Benzylchlorid benzylieren, vorzugsweise in flüssigem Ammoniak in Gegenwart von Alkaliamiden.
Die derart
geschützten -Lactanle können gegebenenfalls nach weiteren
Umsetzungen, wie eincr Alkylierung am C-Atom 3, wieder in Freiheit gesetzt werden.
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Vorteilhaft wird das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung optisch
aktiver ß-Lactame verwendet. Es war überraschend, daß die Einwirkung der Alkalimetallösungen
in Ammoniak ohne Racemisierung, Epimerisierung oder andere änderung arn ß-Lactamring
zu einheitlichen verfahrensgemäßen Produkt führt.
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Dic Verfahrensprodukte sind zu Polyamiden vom Typ des Nylon-3 polymerisierbar.
Von besonderem Wert sind dabei die stereoreguwären Polymerisate aus den optisch
aktiven ß-Lactamen, die den entsprechenden ataktisciien Polymerisaten aufgrund ihrer
ausgezeichneten physikalischen Eigenschaften überlegen sind.
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Beispiel 1 (-)-4-ethylazetidinon-(2) 1000 g racemisches 4-Methylazetidinon
werden in 5 1 Äthanol das 450 g Chlorwasserstoff enthält, eingetropft und 15 Minuten
am Sieden gehalten. Nach Entfernung der Hauptmenge des Äthanols im Vakuum versetzt
man mit 3 l Benzol, 1270 g Benzaldehyd und unter Kühlen mit 1150 - 1200 ml 33 %iger
Natronlauge. Die bei Raumtemperatur 1 Stunde nachgerührte Mischung wird in die Phasen
zerlegt und die Benzolphase fraktioniert destilliert.
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blan erhält 2300 - 2350 g des racemischen ß-Bentalimino-buttersäureäthylesters,
Sdp.1122-124°C, nD20 1,5156, der mit Raney-Nickel bei Raumtemperatur und 100 atü
Druck mit Wasserstoff hydroert wird. Man erhält 2200-2300 g ß-Benzylamino-buttersäureäthylester,
Sdp.1122°C, nD20 1,4986.
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2210 g dieses Esters (10 Mol) werden mit 450 g (3 Mol) L-(-)-Weinsäure
in 8 1 Aceton gelöst: und zur Kristallisation gebracht. Bs fallen 1150 - 1250 e
eines neutralen Tartrats von Schmp. 118°C und αD21 + 18,8 - + 19,0° (c=3;
Wasser) aus,
das bereits ca. 75 % optisch rein ist. Durch Umkristallisieren
aus 1 1 Äthanol und 4 1 Aceton erhält man 650 - 730 g optisch reines (+)-ß-Benzylamino-buttersäureäthylester-(+)-tartrat,
Schmp. 1240C αD21=+22,0° (c = 3;. Wasser). Hieraus wird mit Natronlauge der
(+)-ß-Benzylamino-buttersäureäthylester, Sdp. 1 122°C, αn21 = +18,30 (c =
3; Methanol) freigesetzt. Zum Lactamringschluß werden 110,5 g dieses (+)-Benzylaminoesters
zu 500 Änl 1,5 N Äthylmagnesiumbromidlösung in Äther getropft, wobei gut gerührt,
jedoch nicht gekühlt wird (Rückfluß). In die ausreagierte Mischung gibt man 190
ml halbkonzentrierte Salzsäure, wobei mit Eis gekühlt wird. Die wäßrige Phase wird
mit filethylenchlorid extrahiert und aus den vereinigten organischen Schichten ein
rohes N-Benzyllactam durch Destillation isoliert: 78 g, Sdp.0,1 96°C, nD20 1,5300,
αD21=-23,3° (c=3; Wasser).
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Aus diesem Produkt wird durch Destillation und/oder Kristallisation
das reine (-)-1-Benzyl-4-methylazetidinon-(2) vom Schmp.
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+11,3°C, αD21=-34,5° (c=3; Methanol), αD21=-36,8° (Substanz)
gewonnen.
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Von diesem (-)-1-Benzyl-4-.methylazetidinon werden 350 g (2 Mol) in
3 1 flüssigem Ammoniak mit 92 g Natrium versetzt. Die Lösung bleibt zum Schluß gerade
blau. Man kühlt auf -45°C, versetzt mit 230 S festem Ammoniumchorid, verjagt dann
das Ammoniak auf dem Dampfbad, saugt den Rückstand ab und wäscht die Salze mit Äther
aus. Aus dem Filtrat erhält man nach Abdestillieren der Lösungsmittel 158 g (-)-4-Nethylazetidinon1
das nach einer Reinigung durch Umkristallisieren bei 26,70C schmilzt und in Substanz
einen Drehwert von αD21= -8,22° zeigt Beispiel 2: 4-(R,S)-Methyl-azetidinon-(2)
Unter Rohren löst man bei -330C unter Feuchtigkeitsausschluß 94,5g (0,5 Mol) N-(α-Phenäthyl)-4-(R,S)-methyl-azetidi
non-(2) (Diastereomeren-Mischung) in 2,5 1 flüssigem Ammoniak.
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Dann gibt man unter Rühren bei -33 0C in kleinen Stücken nach und
nac so lange Natrium zu, bis die beim jeweiligen Natriumzusatz auftretende, intensive
blaue Färbung etwa 25 Ninuten lang anhält. Danach gibt man bei der gleichen Temperatur
unter Rvühren
110 g Ammoniumchlorid hinzu. Anschließend verdampft
man bei Raumtemperatur das Ammoniak unter Aufblasen von Stickstoff.
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Der verbleibende Rückstand wird mehrmals mit Äther digeriert.
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Die vereinigten Ätherauszüge werden nacheinander mit 100 ml 3 %iger
Salzsäure und mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung ausgewaschen und danach
mit Natriumsulfat getrocknet.
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Der nach Verdampfen des Äthers verbleibende ölige Rückstand wird im
Vakuum fraktioniert destilliert. Nachdem das gebildete Äthylbenzol übergegangen
ist, destilliert das 4-(R,S)-Methylazetidinon-(2) beim Sdp.2 60 - 51°C über. Ausbeute
an reinem 4-(R,S)-Methyl-azetidinon-(2): 35,8 g (#84% d.Th.).
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Beispiel 3 (+)-trans-3, 4-Dimethylazetidinon 175 g (+)-1-Benzyl-4-methylazetidinon
(1 Mol), das analog dem in Beispiel 1 gezeigten Weg hergestellt wurde, werden in
der gleichen Menge Äther gelöst und zu der Lösung von l Nol Kaliumamid in l 1 flüssigem
Ammoniak gegeben. Zu dieser Mischung läßt man innerhalb 15 Minuten 170 g Methyljodid
fließen und hält nach 30 Minuten bei 3500. Dann wird das Ammoniak verjagt, der Rückstand
mit Äther extrahiert und das im Äther ge-Aste (+)-1-Benzyl-trans-3, 4-dimethylazetidinon
durch Destillation (Sdp.0,2 112°C, nD20 1,5226) und Kristallisation gereinigt.
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Schmp. +9,0°C, αD21=+96,9° (Substanz). Ausbeute 125 g (66 %).
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Diese enge wird in i 1 flüssigem Ammoniak gelöst und mit 52 g Kalium
versetzt. Nach 1/2 stündigem Rühren bei 330C versetzt man mit 100 g Animoniumchlorid
und verjagt das Anunoniak. Der Rückstand wird mit siedendem Äther ausgekocht, um
das hochschmelzende (+)-trans-3,4-Dimethylazetidinon aus dem Kaliumchlorid zu isolieren.
Man erhält 58 g (+)-ß-Lactam. Die trans-Stellung der neu eingeführten Methylgruppe
geht aus dem NMR-Spektrum hervor. Das umkristallisierte Produkt hat einen Sdp.1
78°C, Schmp. +60,5°C, αD21=+74,7° (c=3; Wasser).