DE1670346A1 - Neue borhaltige heterocyclische Verbindungen und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents
Neue borhaltige heterocyclische Verbindungen und Verfahren zu deren HerstellungInfo
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- C07F5/02—Boron compounds
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- C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds
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- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
worin Z für einen ankondensierten, gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe, welche
Alkylreste, Halogenatome, verätherte Oxy- oder Mercaptogruppen, Alkyl-, Aralkyl- oder Arylsulfonylgruppen
oder Hitrogruppen umfaßt, substituierten o-Phenylen-, Naphthylen- oder Thienylenring steht, E1 einen gegebenenfalls
durch Alkylreste, freie oder verätherte Oxy- oder Mercaptogruppen, Halogenatome, Amino-, Acylamino·
oder Nitrogruppen substituierten ein- oder mehrkernigen aromatischen oder heterocyclischen
Ee st bedeutet und E2 für ein Wasser stoff atom, ein
einwertiges Sation oder für den Eest
N - SO^ -
-B'
steht.
Neue Unterlagen (Art. 7 | 1 Ab·, 2 Nr. 1 Satz 3 de· Anderungiges. v. 4.9.1967)
009825/2019
- 2 -BAD ORIGINAL
Symbolisiert in der Formel I IL einen aromatischen Best (als solcher kommt insbesondere ein Phenyl- oder Haphthylrest
in Betracht))so stehen gegebenenfalls darin vorhandene
Substituenten vorzugsweise in ortho- und/oder paraStellung zur SO^-Gruppe. Steht B. für einen heterocyclischen
Best, so bedeutet dieser Substituent beispielsweise einen gegebenenfalls in der definierten Weise substituierten Thienyl-,
Furyl-, Thiazolyl-, Pyridyl-, Pyrimidyl-, Imidazolyl- oder Chinolylrest oder einen Best, in dem die SOp-Gruppe mit
einem Benzolring verknüpft ist, der seinerseits mit einem heterocyclischen Bingsystem verbunden ist, beispielsweise
einen Benzimidazolyl-4—(7) oder -5(6)-Best, einen Chinazolyl-5-
oder -6-Best, einen Chinolyl-5-, -6-, -7- oder -8-Best.
Enthalten Z und/oder B1 einen oder mehrere Alkylreste, so
enthalten diese vorzugsweise jeweils 1 bis 5 Kohlenstoffatome·
Vorzugsweise steht Z für einen o-Phenylen- oder einen
Thienylen-2,3— oder -3,4-rest, wobei die Verbindungen
der allgemeinen Formel I dann folgenden Formeln entsprechen:
N -
bzw.
bzw.
N - SO« -
009825/2019
- 3 worin E^ und E2 die gleiche Bedeutung wie oben haben.
Bas in der Formel A enthaltene Grundgerüst wird in der
Literatur als MBenzo-2,3»1-diazaborinn bezeichnet· In den
weiter unten folgenden Beispielen werden die Grundgerüste aus den Formeln B bzw. O MThieno-[2,3-e]-2,3,1-diazaborinM
bzw. "Thieno-[3,4-e]-2,3,1-diazaborinM genannt.
Bedeutet Z einen Naphthylenrest, so kann dieser in 1,2- oder
in 2,3-Stellung ankondensie* sein.
Die neuen Verbindungen der Formel I weisen überraschenderweise u. a. ausgeprägte Wirkungen gegenüber Mikroorganismen auf.
Diese Wirkung läßt sich sowohl in vitro als auch am infizierten Organismus (nach parenteraler oder oraler Verabreichung der
Substanzen) zeigen. Beispielsweise beträgt die DC™ (das ist
diejenige Dosis, nach deren Verabreichung bei 50 % der Versuchstiere
die Infektion geheilt wird) bei oraler Verabreichung an mit Escherichia Coil infizierte Mäuse für die Substanzen
der allgemeinen Formel I, in denen Z für einen o-Phenylenrest
und E. für einen Phenyl- bzw. einen Thienyl-(2)-Rest
steht, etwa 0,5 mg/20 g Maus, für die Substanz der allgemeinen
Formel I, in der Z für einen o-Phenylenrest und R^ für einen
p-Tolylrest steht, etwa 1,5 mg/20 g Maus.
Außer gegen gramnegati-ve Bakterien sind die Verbindungen auch
hochwirksam gegenüber Protozoen, insbesondere gegen Trypanosomen
und Plasmodien.
Einige der Verbindungen der allgemeinen Formel I, und zwar insbesondere diejenigen, in denen E^ für einen gegebenenfalls
substituierten heterocyclischen Best steht, besitzen darüberhinaus cytostatische Eigenschaften.
Weiterhin zeigt eine Anzahl der Verbindungen pharmakologische,
insbesondere antiphlogistische, Wirkungen.
Die Herstellung der neuen wertvollen Verbindungen erfolgt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel
009825/2019 -4-
S V-B - Y
\ L
ν Γ-G = O
worin Z die gleiche Bedeutung wie oben hat und X und Y gleich oder verschieden sind und für Hydroxylgruppen,
veraetherte Hydroxylgruppen oder für Halogenatome stehen,
^ mit einem SuIfοsaurehydrazid der Formel
H2N- NH-SO2- R1 III
worin R1 die gleiche Bedeutung wie oben hat
umsetzt und anschließend gegebenenfalls den Rest X in die Gruppe Rp überführt.
Vorzugsweise erfolgt die Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel II mit dem SuIfοsaurehydrazid der Formel
III in Gegenwart eines Lösungs- oder Suspensionsmittels, . wie z. B. eines Alkohols, Dioxan, Benzol, gegebenenfalls
* bei erhöhter Temperatur. Dabei kann das bei der Reaktion entstehende Wasser bzw. die dabei gebildete Verbindung
der Formel Y-H durch azeotrope Destillation mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. Benzol, aus dem
Reaktionsgemisch entfernt und somit der Ablauf der Reaktion günstig beeinflußt werden.
Soll in der Verbindung der allgemeinen Formel Ιφο ^^
eine Hydroxylgruppe stehen, steht aber X nicht für eine solche Gruppe, so kann dieser Substituent leicht in eine
Hydroxylgruppe übergeführt werden, beispielsweise durch Behandlung mit Alkalien, Wasser usw., gegebenenfalls unter
Erwärmen.
009825/2019 - 5 - '
BAD ORIGINAL
Als Verbindungen der formel II kommen insbesondere o-Formyl-phenylborsäure,
2-Formyl-thienyl-( 5) -borsäure, 3-Formyl-thienyl-(^O-borsätire,
1-Formyl-naplit3ialin-(2)-borsä-ureJ 2-Formylnaphthalin-(i)-
oder -(3)-borsäure sowie deren Substitutionsderivate
in Betracht.
Zur Herstellung von solchen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen die Gruppe R^ beispielsweise durch eine
Aminogruppe substituiert ist, kann man auch so -vorgehen,
daß man zunächst die entsprechende Verbindung herstellt, in der E. durch eineAeylaminogruppe substituiert ist und
dann den darin enthaltenen Äc-ylrest in an sich bekannter
Weise abspaltet. In entsprechender Weise kann man auch andere Substituenten der Gruppe R^ umwandeln«
Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung
der Erfindung. Bei ihrer Durchführung wurde auf die Erzielung optimaler Ausbeuten kein Wert gelegt. Sämtliche Semperaturangaben
sind unkorrigiert«
Eine Lösung von 3,44- g BesHGlsalfonsaureliyds^sii in SO ml
heißem ithylalkohol wiM :ii'b einer liösimg "Krx 5:0 g o-Fornyl-
in 13 al. lieiB^m, Äthyl alkylol TC^iriseht* Das
cii wird für einige Minirfeen nnt^i? ZLüekfliß gekocht·
Ide beim Erkal'bsn anfallenden Kristalle "ίerden
abfiltriert und aus Kl^zoiim, w&brxst aiii Eiert ^ Mm erhält
das bei 16? - 1650O sr-»sas!sonde I-Hydroxj^^bezisolsul
benzo-ajjji-diasabo^in in c-iner Ausbeuie töü %2 s » '?
der Theorie*
Beisriel
in
IS,6 g
0098
\mg von
BAD ORiQiNAL
200 ml heißem Äthyläkohol und erhält so das 1-Hydroxy-2-(p-tolylsulfonyl)-benzo-2,3»1-diazaborin
in einer Ausbeute von 28,5 g * 95 % der Theorie, welches meli Umkristallisieren
aus Äthylalkohol/Soluol bei *nc « " " UC schmilzt· In entsprechender
Weise erhält man folgenc- . „ 'L Teilung mit den
genannten Gruppen substituierte 1-Hydroxy-benzo-2,3,1-diazaborine
s
Schmelz- Ausbeute umkristalli- -punkt siert aus ,
2-(P-FlUOrP]IeIIyI sulfonyl)- 173-1750G 85%ä.Th.» Alkohol/Benzol
2-(p-Ohlorphenylsi3lfonyl)- 171-1730O 9^4.Th. Alkohol/Benzol
2-(2! ,4' ,6'-(I?rimethyl-
phenylsulfonyl)- 153-135°O 82%d.Tho Alkohol
2-(ihienyl-2l-sulfonyl)- 203-2060C 49%d.Th. Toluol
2-(p-Äthylphenylsulfonyl)- 97- 990O 56%d,Th. Alkohol
2-(m-3JitE>oplienylsulfonyl)- 201-204-0O bSift * 2h.. foluol
I'll» "Doluol
Kau löst; 1^jP g o-Fc^aylplieiiyl'Cvjrsaure in 70 ml heißem Äthyl al«
IcOJiOl1 gic-v eine JasiSo I-ösimg von 2^,7 g p-Äcesaminobenaolsulfoa-
^ säurehydrs-i^id m, ^GO \<l 50 ^igem^ Äthylalkohol au» ifcocht auf
und läßt ei/iiall^n« Die erhaltenen Kristalle werden aus Äthyl»
al3coiiol/i>iiaet]aylfo3?saamid umkri stallt siert * Man erhält 28 g
3?ii4 vom Schmelzpunkt ZfA « 23β°ΰ (unter
wi»iii—w ii nimiiMii ι ι ι ι ι 1^e-
2u ίϊϋΐ-,.? ";i:;.i5sji Smspevision ^on 3r!' :.; ^
hydrazid in 20 si Ithylalkohol six■; mas
heilje Lrtsu-^gi νου 5 g ^-E'
hydrazid in 20 si Ithylalkohol six■; mas
heilje Lrtsu-^gi νου 5 g ^-E'
i Lö, au
(p-metho3yphenylsulfonyl)-benzo-2,3,1-diazaborin auskristallisiert,
welches nach Umkristallisieren aus Äthyl alkohol/Toluol bei 140 - 1410G schmilzt. Ausbeute 4,2 g ■ 67 % der Theorie.
Eine Mischung aus 11,7 S o-Pormylphenylbor-säure, 18 g Benzothiazol-2-sulfonsäurehydrazid
und 150 ml Äthylalkohol wird unter Rückfluß gekocht. Dabei entsteht zunächst eine klare
Lösung. Beim weiteren Erhitzen beginnt die Abscheidung von 1 -Hydroxy-2-(benz othiazolyl-2' -»sulfonyl) -benz o-2,3»1 -diaz abor in,
welches nach Erkalten abgesaugt und aus Benzol/Äthylalkohol umkristallisiert wird. Ausbeutes 21 g « 78 % der Theorie;
Schmelzpunkt: 161-1620G.
Man verfährt wie in Beispiel 5» jedoch unter Verwendung von
10,2 g 2-Formyl-thienyl-3-borsäure, 12,1 g p-Toluolsulfonsäurehydrazid
und 100 ml Ätaylalk-iol» Bas in einer Ausbeute von
17 g « 86 % der Theorie erhaltene i ^:",.,-Γ:. ^::^»2-{p-tolylsulfonyl)-thieno-C2,3-e]-2,3,1-aiazaborin
schmilzt bei 175 - 1770O.
21,8 g p-Methylmercaptobenzolsulfonsäurehydrazid und 15 g
o-Formylphenylborsäure werden gemischt und dann in 150 ml
heißem Äthylalkohol gelost. H&ch kurzem Kochen der klaren
Lösung scheiden sich Kristalle ab, die nach Erkalten des Gemisches abgesaugt und aus Äthylalkohol/Benzol umkristallisiert werden. Man erhält in einer Ausbeute von 27 g - 81 % der
Theorie das bei 128 - 1300O schmelzende 1-Hydroxy-2-(p-methylaercaptophenylsulf onyl)-benzo-2,3,1-diazaborin.
- 8 -009825/2019
Man verfährt wie in Beispiel 7i verwendet jedoch 9,9 g 2-Formyl-thienyl-(3)—borsäure,
13,8 g p-Methylmercaptobenzolsulfonsäurehydrazid
und 70 ml Äthylalkohol. Nach Umkristallisieren aus Äthylalkohol/Benzol schmilzt das so erhaltene 1-Hydroxy-2-(p-methylmercaptophenylsulf
onyl)-thieno-C 2,3-e)-2,3,1-diazaborin
bei 163 - 165°C. Ausbeute: 14,4 g » 67 % der Theorie.
28 g des Produktes aus Beispiel 3 werden in 300 ml konz. Salzsäure
unter Rühren auf dem Wasserbad erhitzt. Nach einiger Zeit erhält man eine klare Lösung, die mit 300 ml Wasser
verdünnt und mit 30 %iger Natronlauge auf pH 3 - 4 gebracht
wird. Nach Kühlen des Gemisches wird filtriert und der Rückstand aus Bimethylformamid/Äthylalkohol umkristallisiert.
Man erhält das 1-Hydroxy-2-(p-aminophenyl-sulfonyl)-benzo-2,3,1-diazaborazin
in einer Ausbeute von 21 g - 75 % der Theorie. Schmelzpunkt: 179°Ο·
Eine heiße Lösung von 15 g o-Formylphenylborsäure in 50 ml
Äthylalkohol wird mit einer Lösung von 18,6 g o-Toluolsulfosäurehydrazid
in 200 ml heißem Äthylalkohol vermischt. Das Reaktionsgemisch wird für einige Minuten unter Rückfluß
gekocht. Beim Erkalten kristallisiert das 1-Hydroxy-2-(o-tolyl-sulfonyl)-benzo-2,3»1-diazaborin
aus, das nach Umkristallisieren aus Alkohol/Toluol bei 136 - 1380O schmilzt.
Ausbeute 65 % der Theorie.
In entsprechender Weise erhält man folgende in 2-Stellung mit der
genannten Gruppen substituierte 1-Hydroxy-benzo~2,3,1-diazaborine.
009825/2019
Schmelz- Ausbeute Umkristallipunkt
siert aus
2-(p-Ä>thylmereaptophenylsulfonyl)-
2-(2·,5'-Dimethylthienyl-3'-sulfonyl)-
71%d.Th. Alkohol/Benzol
142-143°C
2-(Pyridyl-3'-sulfonyl)- 185-1880C
2-(2',5'-Dimethylfuryl-3'-
sulfonyl)- 128-129 0
2- (1'-Methyl-5'-chlorimid- 220-2250G
azolyl-41-sulfonyl)- (Zers.)
74%d.Th. 35%d.Th.
55%d.Th. 76%d.Th.
Alkohol/Benzol
Alkohol/Dirnethylformamid
Alkohol/Benzol
Dimethylformamid /Wasser
2-(Pyridyl-4'-sulfonyl)- 181-1820C 48%d.Th.
71%d.Th. Toluol
(Zers.)
2-(3'-Methyl-isothiazolyl-4'-sulfonyl)-181-1830C
Alkohol/Dimethylformamid
Ein Gemisch aus 4,5 g 2-Formyl-5-methylphenyl"borsäure und 5,1 g
p-Toluolsulfosäurehydrazid wird mit 70 ml heißem Äthanol versetzt
und dann für 10 Minuten unter Rückfluß gekocht. Aus der zunächst erhaltenen klaren Lösung scheiden sich noch während
des Erhitzens Kristalle ab. Zur Vervollständigung der Kristallabscheidung wird abgekühlt. Nach Filtrieren und Umkristallisieren
aus Benzol/Äthanol erhält man das 1-Hydroxy-2-(p-tolylsulfonyl)-7-methyl-benzo-2,3,1-diazaborin
in einer Ausbeute von 6,8 g » 79 % der Theorie· Schmelzpunkt 163 - 1650C,
Zur Herstellung der oben als Ausgangsmaterial genannten 2-Formyl-5-methylphenylborsäure (Schmelzpunkt 1480C unter
Zersetzung) wurde aus 2-Brom-4-methyl-benzaldehyd das cyclische Acetal mit Ithylenglycol (Kp0 Λ 114 - 116°) hergestellt, die
ses bei -700C mit Butyllithium und anschließend mit Borsäure
t rime thyle st er umgesetzt und das so erhaltene Gemisch
bei Raumtemperatur mit verdünnter Salzsäure behandelt.
Paten
t
ansprüche
• ":'; ι. 3
Claims (7)
- Patentansprüche:N -worin Z für einen ankondensierten, gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe welche Alkylreste, Halogenatome, veraetherte Ctecy- oder Mercaptogruppen, Alkyl-, Aralkyl- oder Arylsulfo· nylgruppen oder Nitrogruppen umfaßt, substituierten o-Phenylen-, Naphthylen- oder Thienylenring steht, R. einen gegebenenfalls durch Alkylreste, freie oder veraetherte Oxy- oder Her cap to grupp en, Halogenatome, Amino-, Acylamino- oder Nitrogruppen substituierten ein- oder mehrkernigen aromatischen oder heterocyclischen Rest bedeutet und Rp für ein Wasserstoffatom, e einwertiges Kation oder für den RestN-SO2-steht.
- 2) Neue borhaltige heterocyclische Verbindungen der allgemeinen Formelcopyworin R^. die gleiche Bedeutung wie in Formel I hat und deren Salze mit einwertigen Kationen.
- 3) Neue "borhaltige heterocyclische Verbindungen der allgemeinen FormelOH- SO^ -worin IL die gleiche Bedeutung wie in Formel I hat und deren Salze mit einwertigen Kationen.
- 4-) 1-Hydroxy-2-(p-tolylsulfonyl)-benzo-2,3i1-diaza'borin.
- 5) 1-Hydroxy-2-(2' J4l-dimethylphenylsulfonyl)-benzo-2i3i1-diazaborin.
- 6) Verfahren zur Herstellung von neuen "borhaltigen Verbindungen der Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel- YIIworin Z die gleiche Bedeutung wie in Formel I hat und X und Y gleich oder verschieden sind und für Hydroxylgruppen, verätherte Hydroxylgruppen oder für Halogenatome stehen,003325/2019- 12 -1 67034Bmit einem Sulfosäurehydrazid der FormelH2N - NH - SO2 - R1 IIIworin Rx. die gleiche Bedeutung wie in Formel I hatgegebenenfalls "bei erhöhter Temperatur und vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungs- oder Suspensionsmittels umsetzt und anschließend gegebenenfalls den Rest X in die Gruppe OR2 überführt.
- 7) Verfahren gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man ψ das Sulfosäurehydrazid der Formel III in Gegenwart eines Lösungs- oder Suspensionsmittels bei erhöhter Temperatur mit einem Borsäurederivat der FormelVb(OH)2IVH
worin Z die gleiche Bedeutung wie in Formel I hatumsetzt009825/2019
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DEC0038925 | 1966-04-30 | ||
| DEC0038925 | 1966-04-30 | ||
| DE19681812103 DE1812103A1 (de) | 1966-04-30 | 1968-12-02 | Neue heterocyclische borhaltige Verbindungen |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1670346A1 true DE1670346A1 (de) | 1970-06-18 |
| DE1670346B2 DE1670346B2 (de) | 1975-07-17 |
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Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE1812103A1 (de) | 1970-09-17 |
| DE1670346B2 (de) | 1975-07-17 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
| E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 | ||
| EGA | New person/name/address of the applicant | ||
| EF | Willingness to grant licences | ||
| 8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |