DE1620728C3 - Methylsubstituierte 1,4-Bis(2phenyl-2-hydroxyäthyl)-piperazine - Google Patents
Methylsubstituierte 1,4-Bis(2phenyl-2-hydroxyäthyl)-piperazineInfo
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Description
CH CH3 N-
-CH
QH5
OH
worin R für Wasserstoffatome oder Methygruppen steht, sowie deren pharmakologisch unbedenklichen
Säureadditionssalze.
2. 1,4 - Bis(2 - phenyl - 2 - hydroxyäthyl) - 2,3, 5,6-tetramethylpiperazin.
3. Trans -1,4 - bis(2 - phenyl - 2 - hydr.oxyäthyl)-2,5-dimethylpiperazin.
4. Verfahren zur Herstellung von methylsubstituierten 1,4 - Bis(2 - phenyl - 2 - hydroxyäthyl)-piperazinen
nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein Piperazin der allgemeinen
Formel
CH, R-
CH- CH
HN
NH
CH-R
worin R die angegebene Bedeutung besitzt, in einem geeigneten Lösungsmittel bei erhöhter Temperatur mit
Styroloxid umsetzt.
Die Erfindung betrifft neuartige, pharmakologisch wirksame Piperazinderivate der allgemeinen Formel
CH3 R
QH5.
CH- CH QH5
CH-CH2-N N-CH2-CH
OH CH-CH OH
R , CH3
worin R für Wasserstoffatome oder Methylgruppen steht, sowie deren pharmakologische unbedenkliche
Säureadditionssalze, z. B. Hydrochloride.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung dieser Piperazinderivate, welches dadurch
gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise ein Piperazin der allgemeinen Formel
HN
CH3 | R |
CH- | CH |
CH- | CH |
60
NH
R CH3
in der R die angegebene Bedeutung besitzt, in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Äthanol, in der
Wärme mit Styroloxid umsetzt.
Die erfindungsgemäßen Piperazinderivate stellen darüber hinaus wertvolle Zwischenprodukte bei der
Herstellung von analgetisch, antipyretisch und antiphlogistisch wirksamen 1,4-Bis(2-phenyl - 2-acyloxyäthyl)piperazinen
dar.
Die erfindungsgemäßen, wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisenden Piperazinderivate
zeigen nicht die unangenehmen Nebenwirkungen und die merkliche Toxizität, die bekannten Verbindungen
ähnlicher pharmazeutischer Aktivität eigen sind.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Piperazinderivate erfolgt in analoger Weise zu der von H. J.
Roth und A. Brandau in »Archiv der Pharmazie« 292/64 (1959), Seiten 761 bis 777, insbesondere
Seite 769, beschriebenen Reaktion zwischen unsubstituiertem Piperazin und Styroloxid.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern.
Trans-1,4-Bis(2-phenyl-2-hydroxyäthyI)-
2,5-dimethylpiperazin
1 Mol trans-2,5-Dimethylpiperazin, 2 Mol Styroloxid und 0,25 1 n-Butanol werden 3 h lang auf Rückflußtemperatur
erhitzt. Das beim Abkühlen auskristallisierende Produkt wird abfiltriert und aus 1 1
Butanol sowie anschließend aus 10 1 Äthanol umkristallisiert, wobei hochschmelzendes trans-1,4-Bis-(2
- phenyl - 2 - hydroxyäthyl) - 2,5 - dimethylpiperazin (Fp. 204 bis 2060C) erhalten wird.
Beim Einengen der äthanolischen Mutterlauge auf V3 1 und Abkühlen kristallisiert niedrigschmelzendes
trans - 1,4 - Bis(2 - phenyl - 2 - hydroxyäthyl) - 2,5 - dimethylpipe-azin
(Fp. 150 bis 151°C) aus.
Ein weiteres diastereomeres trans-1,4-Bis(2-ph enyl-2-hydroxyäthyl)-2,5-dimethylpiperazin
(Fp. 171 bis 1720C) kann durch alkalische Verseifung des durch
einstündiges Kochen vorstehender Verbindung mit der gleichen Gewichtsmenge Acetanhydrid, Eindampfen
und Kristallisieren des Rückstandes aus Hexan erhaltenen trans-l,4-Bis(2-phenyl-2-acetoxy-acetyl)-2,5-dimethylpiperazins
(Fp. 124 bis 1260C) dargestellt werden.
eis-1,4-Bis(2-phenyI-2-hydroxyäthyl)-2,5-dimethylpiperazin
1 Mol cis-2,5-Dimethylpiperazin wird mit 2 Mol Styroloxid in 1I4,1 n-Butanol 3 h lang auf Rückflußtemperatur
erhitzt. Das beim Abkühlen auskristallisierende Produkt wird abfiltriert und viermal aus je
2 1 Alkohol umkristallisiert, wobei cis-l,4-Bis(2-phenyI-2-hydroxyäthyl)-2,5-dimethylpiperazin
(Fp. 157 bis 158° C) erhalten wird.
l,4-Bis(2-phenyl-2-hydroxyäthyl)-2,3,5,6-tetramethylpiperazin
1 Mol 2,3,5,6-Tetramethylpiperazin wird mit 2 Mol Styroloxid in 1I4,1 n-Butanol 7 h lang auf Kochtemperatur
erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 1I2 1 Petroläther verrührt, das kristallisierte
Produkt abfiltriert und dreimal aus je 2 1 umkristallisiert, wobei ein höherschmelzendes 1,4-Bis-(2
- phenyl - 2 - hydroxyäthyl) - 2,3,5,6 - tetramethylpiperazin (Fp. 150 bis 151°C) erhalten wird.
Die beiden Mutterlaugen der ersten und zweiten Kristallisation werden zur Trockne eingedampft und
der Rückstand zweimal aus je 200 ml Alkohol umkristallisiert, wobei niedrigschmelzendes l,4-Bis(2-phenyl
- 2 - hydroxyäthyl) - 2,3,5,6 - tetramethylpiperazin (Fp. 123 bis 125°C) erhalten wird.
Die hochwertigen therapeutischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Piperazinderivate sind aus
den nachstehend wiedergegebenen Testergebnissen ersichtlich.
Als bekannte Vergleichspräparate wurden
I. Dimethylaminophenyldimethylpyrazolon für die analgetische, antiphlogistische und antipyretische
Wirkung (Toxizität: DL50 1125 mg/kg ig bei
Mäusen) und
II. ein Dextropropoxyphen-Hydrochlorid enthaltendes,
codeinähnliches Handelspräparat für die analgetische Wirksamkeit (Toxizität: DL50
490 mg/kg ig bei Mäusen)
benutzt.
Als erfindungsgemäße Piperazinderivate wurden untersucht
A. niedrigschmelzendes trans - 1,4 - Bis(2 - phenyl-2-hydroxyäthyl)-2,5-dimethylpiperazin,
B. höherschmelzendes l,4-Bis(2-phenyl-2-hydroxyäthyl)-2,3,5,6-tetramethylpiperazin.
Die pharmakologischen Eigenschaften des Piperazinderivats
A sind die folgenden:
1. Toxizität: DL50 (laut eigener Untersuchung)
1400 mg/kg ig bei Mäusen
1400 mg/kg ig bei Mäusen
Die Substanz zeigte bei den pharmakologischen Untersuchungen analgetische und antiphlogistische
Wirkungen.
2. Analgetische Wirkung
a) Phenyl-p-chinontest
a) Phenyl-p-chinontest
Versuchstiere: männliche Ratten (Wistar) eines Gewichts von 80 bis 100 g.
30 min nach der Applikation der zu untersuchenden Substanz wurde 0,5 ml einer 0,02%igen Phenylp-chinonlösung
pro 100 g Körpergewicht ip verabreicht. Die Beobachtungszeit nach der Phenyl-p-chinonapplikation
betrug 20 min. Als positiver Effekt wurde die Unterdrückung der typischen Schmerzreaktion
gewertet. Die Ergebnisse gehen aus folgender Tabelle I hervor:
40 | Tabelle I | mg/kg | Appli kations- art |
Anzahl der Ver suchs tiere |
Versuchs tiere mit positiver Schmerz reaktion |
45 | Substanz | — | ig | 6 | 6 |
50 | Traganth- schleim |
200 | ig | 6 | 3 |
A | — | ig | 6 | 6 | |
Traganth- schleim |
|||||
Durch 200 mg/kg des Piperazinderivats A wird demnach bei der Hälfte der Versuchstiere die Schmerzreaktion
unterdrückt.
b) Heizplattenversuch
Versuchstiere: männliche Mäuse (NMRI-Stamm) eines Gewichts von 18 bis 22 g.
Die Versuchstiere wurden auf eine konstant auf 6O0C erhitzte Glasplatte gesetzt. Gemessen wurde die
Zeit vom Aufbringen auf die Platte bis zur Schmerzreaktion (Lecken der Vorderpfoten). Nach einer Ausgangsmessung
erfolgte die Applikation der Substanz
5 | Appli | 60,90 | Die | 16 20 | 90 | Reak- | 45 | 5 | 728 | Dosis | 6 | Anzahl der |
Versuchs tiere mit |
Schmerz | |
kations- | in der | und 120 min | nach | Versuchs- positiver | reaktion | ||||||||||
30 min vor dem | art | folgenden | Reak- | 87 | Tabelle IV | tiere | |||||||||
nächsten Schmerzreiz. '. | eemes- | 120 | 89 | (mg/kg) | Appli kations- |
||||||||||
tionszeit wurde nach 30, | Tabelle II | min min | IO | Substanz | art | 6 | |||||||||
sen. Die Ergebnisse sind wiedergegeben: |
Zahl | — | 6 | ||||||||||||
ig | der | Änderung | 41 | 2 | |||||||||||
Tabelle II | Ver such |
200 | 6 | 0 | |||||||||||
ig. | tiere | der | 87 | ■5 | 250 | •g | 6 | 6 | |||||||
ig | tionszeit in % | 62 | Traganth- | — | 6 | ||||||||||
Substanz Dosis | schleim | ig | |||||||||||||
10 | 30 60 | B | ig | durch das | |||||||||||
min min | 20 | B | wird die | ig | Schmerzreaktion | Piperazin- | |||||||||
(mg/ | 10 | Traganth- | Piperazinderivat B stärker als durch das | ||||||||||||
kg) | 10 | 30 17 | schleim | derivat A unterdrückt. | |||||||||||
Traganth- — | 40 58 | Demnach | |||||||||||||
schleim | 38 50 | ||||||||||||||
A 100 | |||||||||||||||
Prä- 50 | |||||||||||||||
parat II | |||||||||||||||
100 mg/kg des Piperazinderivats A sind demnach stärker wirksam als 50 mg/kg Vergleichspräparat II.
3. Antiphlogistische Wirkung
Versuchstiere: männliche Ratten eines Gewichts von 80 bis 100 g (Wistar).
Nach einer Volumenausgangsmessung wurde den Tieren in die Hinterpfote subplantar 0,1 ml Ovalbumin
injiziert. Messungen der durch die Eiweißinjektion hervorgerufenen Entzündung wurden nach
60 und 120 min durchgeführt. Als therapeutischer Effekt wurde die Unterdrückung bzw. Verminderung
des Pfotenödems gewertet. Die Ergebnisse sind folgender Tabelle III zu entnehmen.
3. Antiphlogistische Wirkung
Die Versuchsanordnung entspricht der Versuchsanordnung bei Piperazinderivat A. Die Ergebnisse
gehen aus folgenden Tabellen V bis VII hervor:
Tabelle III | Dosis | Appli kations- art |
%uale Schwellung nach |
120 min |
Rela tiver Wert |
Substanz | (mg/ kg) |
60 min |
68 | (%) | |
— | ig | 69 | 39 | 100 | |
Traganth- schleim |
100 | ig | 38 | 46 | 55 |
A | 150 | ig | 46 | 67 | |
Präparat I | |||||
Tabelle V | Dosis | Appli kations- art |
%uale Schwellung nach |
120 min |
Rela tiver Wert |
Substanz 35 |
(mg/ kg) |
60 min |
69 | (%) | |
— | ig | 61 | 43 | 100 | |
40 Traganth- schleim |
150 | ig | 43 | 45 | 72 |
B | 150 | ig | 44 | 75 | |
Präparat I | |||||
150 mg/kg des Piperazinderivats B sind demnach etwas stärker antiphlogistisch wirksam als die gleiche
Dosis Präparat I.
Mit diesen Substanzen wurden weitere Tests bezüglich der antiphlogistischen Wirkung durchgeführt.
Dabei wurde als entzündungserregendes Mittel Dextran verwendet. Die Ergebnisse gehen aus der folgenden
Tabelle VI hervor:
Wie aus Tabelle III hervorgeht, wird das ödem 55 durch 100 mg/kg des Piperazinderivats A stärker Tabelle VI
gehemmt als durch 150 mg/kg Präparat I.
Die pharmakologischen Eigenschaften des Piperazinderivats B sind die folgenden:
1. Toxizität: Die LD50 1800 mg/kg ig bei Mäusen.
2. Analgetische Wirkung
Phenyl-p-chinontest
Die Versuchsanordnung entspricht der Versuchsanordnung bei Piperazinderivat A. Die Ergebnisse
sind folgende:
Substanz | Dosis | Appli | %uale | 120 | Rela |
kations- | min | tiver | |||
art | Schwellung | 56 | Wert | ||
(mg/ | nach | (%) | |||
kg) | 60 | 35 | |||
Traganth- | ig | min | 41 | 100 | |
schleim | 52 | ||||
B | 150 | ig | 65 . | ||
Präparat I | 150 | ig | 35 | 76 | |
40 | |||||
7 8
Bei Anwendung von Formalin anstelle von Eiweiß bzw. Dextran ergaben sich folgende Resultate:
Substanz | Dosis | Appli kations- art |
%uale Schwellung nach |
120 min |
Rela tiver Wert |
(mg/ kg) |
60 min |
48 | (%) | ||
Traganth- schleim |
— | ig | 32 | 31 | 100 |
B | 150 | ig | 31 | 32 | 78 |
Präparat I | 150 | ig | 26 | 73 |
Demnach ist das Piperazinderivat B gegenüber dem Dextranödem bedeutend stärker, gegenüber dem
Formalinödem etwas schwächer wirksam als das Präparat I.
Claims (1)
1. Methylsubstituierte l,4-Bis(2-phenyl-2-hydroxyäthyl)piperazine der allgemeinen Formel I
CH3 R
QH,
OH
CH-CH2-N
CH-CH
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US43201665 | 1965-02-11 | ||
DEW0041788 | 1965-11-24 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE1620728C3 true DE1620728C3 (de) | 1977-07-14 |
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